DEJSTVO HEMIOTERAPEUTIKA NA VIRUSE

Doc dr Ivana Hrnjaković Cvjetković

INSTITUT ZA ZAŠTITU ZDRAVLJA NOVI SAD

POŽELJNE OSOBINE ANTIVIRUSNOG LEKA

SELEKTIVNO DELOVANJE NA VIRUS NE SME BITI TERATOGEN, TOKSIČAN,

ONKOGEN POJAVA REZISTENCIJE NIJE POŽELJNA SELEKTIVNO INHIBIRANJE ODREĐENE

FAZE U RAZMNOŽAVANJU VIRUSA

ANTIRETROVIRUSNI LEKOVINIRT imaju nukleozidnu strukturu

(nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze)

NNIRT visoko specifični za RT i manje toksični od NIRT ali se rezistencija javlja brzo in vivo i in vitro. Divergentna grupa koja nema nukleozidnu strukturu (nenukleozidni inhibitori RT)

ANTIRETROVIRUSNI LEKOVIPI (inhibitori proteaze)HIV proteaza je esencijelna za

infektivnost HIV virusaPI deluju na veliku populaciju

perzistentno inficiranih ćelija (makrofagi). Daju se u kombinaciji sa drugim lekovima

SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA

Kombinovana antiretrovirusna terapija – “highly active antiretroviral therapy” HAART

Standardna HAART primena dva leka iz grupe NIRT sa jednim PI

Novija istraživanja:efikasna je i kombinacija dva NIRT sa jednim NNIRT

ili kombinacija tri NIRT (tako se štede PI i NNIRT za kasnije lečenje)

SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA

Osnovni nedostaci Toksičnost lekova Neminovni razvoj rezistencije virusa na

sve klase lekovaDugotrajna primena PI i NIRT

metabolički poremećaji (hiperlipidemija i lipodistrofija a u nekih dijabetes melitus)

SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA

HAART preživljavanje od AIDS-a posle tri godine je 80%

monoterapija AZT-om preživljavanje posle tri godine je 20%

ZIDOVUDIN (AZIDOTIMIDIN,AZT)Analog timidinaMehanizam delovanja Inhibira reverznu transkriptazu koja

ima veći afinitet prema AZT –u nego prema prirodnom supstratu

Inkorporira se u nastajući lanac provirusne DNK i time onemogućava gradnju lanca komplementarne DNK

ZIDOVUDIN (AZIDOTIMIDIN,AZT) REZISTENCIJA Kod davanja dužeg od 6 meseci Vezana je za mutacije na pol regionu genoma

HIV-a koji kodira reverznu transkriptazu DAVANJE:oralno i u infuziji TOKSIČNOST: ANEMIJA, GRANULOCITOPENIJA I

PANCITOPENIJA

DIDEOKSICITIDIN (ddC)Analog citidinaMehanizam delovanja :inhibitor

reverzne transkriptazeTOKSIČNOST:periferna neuropatijaREZISTENCIJA:mutacija na pol regionu

genoma HIV-a koji je odgovoran za siintezu reverzne transkriptaze

DIDEOKSICITIDIN (ddC) Indikacije: progresija bolesti uprkos AZT

terapiji

AZT toksičnostDAVANJE :per os

DIDEOKSIINOZIN (ddI) Inhibitor reverzne transkriptazeTOKSIČNOST:periferna neuropatija i

pankreatitisREZISTENCIJA:javlja se

ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI

NIRT NNIRT

PI

ZIDOVUDIN (AZT)

DELAVIRDIN SAKVINAVIR

DIDEOKSIINOZIN (ddI)

NEVIRAPIN NELFINAVIR

DIDEOKSICITOZIN (ddC)

AMANTADINDERIVAT ADAMANTANADeluje na viruse INFLUENCE A

blokiranjem virusnog ogoljavanja (dejstvom na M2 protein)

PRIMENA ADAMANTANA PROFILAKTIČKA PRIMENA Kod visokog rizika od komplikacija

influence, alergije na vakcinu Uspešnost profilakse od 50 – 90% TERAPIJSKA PRIMENA treba ga primeniti u prvih 48 časova bolesti. 50% smanjuje trajanje povišene

temperature, opštih tegoba i poboljšava respiratornu funkciju

AMANTADIN NUSPOJAVE Toksično deluje na CNS posebno u

bubrežnih bolesnika gde može doći do predoziranja jer se 90% leka izlučuje nepromenjeno mokraćom

RIMANTADINDerivat amantadinaManje je toksičan Inhibitorni efekat na virus influence A

je jači nego pri davanju adamantana

NOVIJI LEKOVI ZA TRETMAN INFLUENCEOSELTAMIVIRDejstvo:INFLUENCA A i BMehanizam delovanja:INHIBITOR

NEURAMINIDAZE VIRUSA INFLUENCE

Davanje:oralno I deci starijoj od 1 godine

NOVIJI LEKOVI ZA TRETMAN INFLUENCEZANAMIVIRDejstvo:INFLUENCA A i INFLUENCA BMehanizam delovanja:inhibira virusnu

neuraminidazuDavanje: oralno I deci starijoj od 7 godina

ANALOZI NUKLEINSKIH BAZA HALOGENIZOVANI PIRIMIDINI I

HALOGENIZOVANI DEOKSIURIDINI mogu da zamene purinske (A i G) ili

pirimidinske baze (C,T i U) u lancu virusne DNK pa izostaje sinteza strukturnih proteina virusa

5 jodo 2 deoksiuridin (IUDR) Citarabin, Citozin-arabinozid,ARA –C Vidarabin,Adenozin-arabinozid, ARA -A

5 JODO 2 DEOKSIURIDIN (IUDR) Analog TIMINA i umesto njega se ugrađuje u

DNK Inhibira timidin kinazu herpes virusa In vitro deluje i na VZV i CMV NEŽELJENI EFEKTI inhibicija sinteze i ćelijske DNK pojava rezistentnih mutanata toksičan pa se koristio samo lokalno Zamenjen je manje toksičnim lekovima

VIDARABIN,ADENOZIN-ARABINOZID,ARA-A Inhibira DNK polimerazu Prekida lanac DNK ugradnjom ARA –A

monofosfata 70-tih godina u lečenju HSV i VZV, davan

intravenski NUSPOJAVE :teratogen,mutagen,kanceroge

n REZISTENCIJA mutacije na virusnoj DNK

polimerazi

ACIKLOVIRGVANOZINSKI ANALOGMehanizam delovanjaAciklovir

virusne timidin kinaze

Aciklovir monofosfat

kinaze ćelije

Aciklovir trifosfat (aktivni oblik leka)

ACIKLOVIR ACIKLOVIR TRIFOSFAT se vezuje za DNK

POLIMERAZU

KOMPLEKS LEK-ENZIM

Ugrađuje se u DNK prekidanje sinteze DNK virusa

Ireverzibilna inaktivacija DNK polimeraze

ACIKLOVIRANTIVIRUSNI SPEKTARHSV1,HSV2 inhibira pri niskim

koncentracijamaVZV inhibira pri većim

koncentracijamaNa CMV slabije deluje Na EBV ne deluje

ACIKLOVIR Daje se lokalno, parenteralno i oralno NUSPOJAVE u 5% bolesnika prolazni

poremećaj funkcije bubrega REZISTENCIJA Rezistentni sojevi herpes virusa imaju

izmenjenu timidin kinazu ili Defektnu DNK polimerazu Mutanti su manje virulentni ali mogu

izazvati teške infekcije u imunodeficitarnih

VALACIKLOVIRValil estar acikloviraDaje se samo per osU digestivnom traktu valaciklovir pod

dejstvom enzima valaciklovir hidrolaze prelazi u aciklovir

Deluje na HSV,VZV i CMV

PENCIKLOVIR - FAMCIKLOVIR Bazična struktura aciklovira Antiherpetični agensi (HSV,VZV) PENCIKLOVIR Mehanizam delovanja kao aciklovir Prednost nad aciklovirom:više

koncetracije u inficiranoj ćeliji i duže perzistiranje u inficiranoj ćeliji

FAMCIKLOVIR oralna forma penciklovira, postoji isključivo u vidu tableta

GANCIKLOVIR Analog gvanozina,sličan acikloviru Deluje na herpes viruse.LEK IZBORA ZA

CMV infekciju. Mehanizam delovanja (CMV infekcija) Ganciklovir ćelijske kinaze Ganciklovir trifosfat (inhibira DNK

polimerazu i prekida DNK lanac ugrađujući se u njega)

GANCIKLOVIRDaje se samo intravenskiTOKSIČNOST:neutropenija

RIBAVIRIN Širok spektar dejstva na RNK i DNK RSV,virus morbila,parainfluenca viruse Viruse influence A i B Bunjaviruse HBV HIV Virus Lasa groznice

RIBAVIRINMehanizam delovanjaHemijski je sličan gvanozinu Inhibira sintezu gvanozina koji je

važan za sintezu RNK i DNK virusa Inhibira sintezu RNK polimeraze i

mRNKFosforilacija ribavirina se vrši u

eritrocitima

RIBAVIRINDaje se:intravenski, oralno i kao aerosolTOKSIČNI EFEKTIAnemijaNa životinjama mutagen,onkogen i

gonadotropanREZISTENCIJANe postoje mutanti rezistentni na lek

FOSFONOFORMAT FOSKARNETPirofosfatni analogDejuje na enzime polimeraze herpes

virusa i HBV kao i na reverznu transkriptazu retrovirusa

Deluje na mestu vezivanja pirofosfata za ove enzime tako što blokira pirofosfatne veze

FOSFONOFORMAT FOSKARNETDaje se intravenskiLek izbora kod infekcija HERPES

VIRUSIMA REZISTENTNIM NA ACIKLOVIR i njegove srodnike

DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSETOPLOTADeluje nepovoljno na proteine i

nukleinske kuseline virusa60st.C/30 min. inaktiviše većinu virusa 60st.C/10sati inaktivišu se HAV i HBVMgCl i MgSO4 smanjuju osetljivost

virusa na toplotu

DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSETOPLOTAPostepenim zagrevanjem gubi:Moć razmnožavanja InfektivnostAntigenost imunogenost

DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSEHLADNOĆANiska temperatura konzerviše virusePad temperature za svakih 10st C

dvostruko produžava preživljavanje virusa

4st C transport -70st C duže čuvanje

Dejstvo fizičkih agenasa na viruseSUŠENJENeki osetljivi (polio,koksaki) a neki

otporni (ARBO i pox)LIOFILIZACIJA

Sušenje na niskim temperaturama i u vakumu (godinama sačuvaju aktivnost)

Dejstvo fizičkih agenasa na viruseJONIZUJUĆE ZRAČENJE Primena

Za proizvodnju vakcina(inaktiviše virus a antigenost i imunogenost su očuvani )

Za sterilizaciju namirnica i prostorija kontaminiranih virusima

Dejstvo fizičkih agenasa na viruseJONIZUJUĆE ZRAČENJE Ireverzibilno prekida lanac

nukleinskih kiselina virusaU jednolančanih virusa inaktivacija je

potpunaU dvolančanih virusa inaktivacija je

delimična

Dejstvo fizičkih agenasa na viruseULTRALJUBIČASTO ZRAČENJEVirusi su osetljiviji od bakterijaSusedne baze u nukleotidima se

vezuju u dimere

Oštećenje nukleinskih kiselina virusaReverzibilno (fotoreaktivacija)

Dejstvo fizičkih agenasa na viruseUV zračenje se primenjujeU sterilizaciji prostorija i Proizvodnji vakcinaDEJSTVO ULTRAZVUKA Ireverzibilna oštećenjaZa pripremu vakcina i antigena

DEJSTVO HEMIJSKIH SREDSTAVA NA VIRUSEFENOLDenaturiše proteine (ne i nukleiske k.)FORMALDEHID Inaktiviše i proteine i nukleinske kiseline0,2- 0,5% za pripremu vakcinaAZOTASTA KISELINA mutacije u

bazama nukleinskih kiselina (pogrešno vezivanje baza)

DEJSTVO HEMIJSKIH SREDSTAVA NA VIRUSEOKSIDACIONA SREDSTVAVirusi su osetljiviji od bakterijaH2O2,kalijum permanganat,preparati

hlora za dezinfekciju u virusološkim laboratorijama

ORGANSKI RASTVARAČIDETERDŽENTIETILENOKSID