ANTİKOR ARACILI REJEKSİYON (AAR) TEDAVİSİ

Prof. Dr. H. Asuman Yavuz

Medical Park Organ Nakli Merkezi

22/10/2015, Antalya

ANA BAŞLIKLAR

• AAR patogenez ve prezentasyonu

• Tanı kriterleri

• Değişik tedavi protokollerinin tartışılması

Rejeksiyon tipleri

• Hiperakut:-Daha öncededen varolan antikorlar-Dakikalar -günler• Akut:-T hücre ve/veya antikor aracılı-Günler-yıllar• Kronik:-T hücre ve/veya antikor aracılı-Aylar-yıllar

Günümüzde  ak ut  rejeksiyon sıklığı

%

ZEUS Lancet 2011 15 vs 15

MMF Optimisation Transplant 2011 Klinik AR= 24.6 vs 12 Subklinik AR = 9 vs 10

Benefit Am J Transplant 2011 22 vs 17 vs 7

Benefit – Ext Am J Transplant 2011 18 vs 18 vs 14

Alemtuzumab New Engl J Med 2011 3 vs 20  (d üşük  ri sk) 10 vs 13    (

yüksek risk)

Astellas Blinded CSWS Transplant 2013 12.8 vs 22

EC-MPS Clin Nephrol 2013 4.8 vs 18.5

Myproms AU Nephrology 2013 30 vs 35

Aracı mekanizmalar

• Hücresel:• -T hücre aracılı.CD4&CD8 • Hücresel infiltrasyon ve

inflamasyon

-Tedavi: • Steroidler• Timoglobulin

• Antikor aracılı:• B-hücre aracılı-plazma hücreleri• Kompleman aktivasyonu• C4d birikimi

-Tedavi:• Steroidler• Timoglobulin• Plazmaferez (PF)• IVIG• Rituksimab• Bortezomib• Eculizumab

1. Hücresel teori :

Rejeksiyon

2. Humoral teori

P. Halloran: AR with ‘ o’ DSAs H. : Relationship of to graft .

2000: %70-80 5 y

AAR mekanizma

• Antijen:-İmmün yanıt oluşturupantikor üretimine nedenolur

• Antikor:-Plazma hücreleritarafından üretilir

-Spesifik antijene bağlanır

-Kompleman sisteminiaktive eder

Immune Response

• Antigen:

– Stimulates an immune response and

induces antibody production

• Antibody:

– Produced by plasma cells

– Binds to a specific antigen

– Activates the complement system

İmmün Cevap

• Major histokompatbl kompleks (MHC)-Human lökosit antijenler (HLA). Sınıf I (HLA-A, HLA-B, HLA-C)-Bütün hücreler-Antijenleri CD8 hücrelere sunar

.Sınıf II (HLA-DQ, HLA-DP, HLA-DR)-İmmün hücrelerde bulunurAntijeni CD4 hücrelere sunar

• Major histocompatibility complex (MHC)

– Human leukocyte antigen (HLA)

• Class I (HLA-A, HLA-B, HLA-C)

– All cells

– Present antigens to CD8 cells

• Class II (HLA-DQ, HLA-DR, HLA-DP)

– Immune cells

– Present antigens to CD4 cells

Immune Response

Surg Clin North Am. 2006 Oct;86(5):1103-25, v.

B hücre aktivasyonuB Cell Activation

https:/.../web/MS21/Autoimmune%20Response.htm

Antikor aracılı rejeksiyon

Antibody Mediated Rejection

Nankivell et al. N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1451-62.

Antibody Mediated Rejection

Nankivell et al. N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1451-62.

B  ANTİKOR  İL

İ ŞKİLİ  REJEKSİYON  

MEKANİZMASI

Diagnosis and Menagement of Antibody Mediated Rejection.AJT:2014;255-271

Transplantasyonda bulunan antikorlar

• Daha önceden oluşmuş donor spesifik antikorlar(DSA):

-Sensitizasyon

.Hamilelik

.Kan transfüzyonları

.Daha önceki nakiller

• De novo DSA

-Yeni antijenle karşılaşma ve B hücre stimülasyonu

Hyun J. Transplant Proceedings 2012

Tx öyküsü ol anların 62 % Gebelik öyküsü ol anların 43 % Kan tr öyküsü ol anların 18 %

Sensitize

Grafta yönelik immunolojik tehdit Düşük  risk Yüksek  risk

Canlı Kadavra

İlk Re-transplant

Akraba Akraba d

e

ği l

Karısından kocasına Kocasından  karısına

Ideal donor Marjinal donor

Kıa soğuk iskemi Uzun soğuk iskemi, I/R hasarı

Anneden çocuğa Çocuktan  anneye

PRA +, DSA +, XM +, ABO uyumsuz Gebelik Kan  t

ransfüzyonu

Antikor tanımlamasıAntibody Identification

-HLA-Antibody Titers

NIH-

Crossmatch AHG-CDC

Solid-phase assays Cell-C’ based assays

ELISA Cell-based

Flow

Cytometry

Sensitivity

Microbeads

Luminex®

Sp

ecific

ity

Pretransplant antikorlar

• Bekleme listesinde sensitizasyon: – ABD’de 40%, Avrupa’da 15 %

• Sensitizasyonun belirlenmesinde farklı teknikler: – CDC XM (Patel and Terasaki)

• Spesifitesi yüksek

• Pozitif ise == Kontrendikasyon

– Daha sensitif yöntemler: • ELISA

• Luminex

• Flow sitometri

Yüksek  sensitivite Anlamlı  olmayan  antikorların saptanması??

Karahan GE. Transplant Proceedings 2009

Bekleme listesindeki 674 hasta

PRA  pozitif  hastaların  tümünde  öyküde  en  az  1  olay  var

n en gl j med

349;24

www.n ejm.o r g december

11, 2003

ch r o n i c al l o g r af t n eph r o pat h y

2331

by a pattern of persistent arteriolar hyalinosis ac-

companied by high-grade vascular narrowing, pro-

gressive ischemic glomerulosclerosis, additional tu-

bulointerstitial damage, and late renal functional

decline (Table 1 and Fig. 1 and 2). By 10 years after

transplantation, 37.3 percent of glomeruli were

sclerosed and partial glomerulosclerosis and peri-

glomerular fibrosis were increasingly prevalent. Se-

vere chronic allograft nephropathy was present in

58.4 percent of patients by 10 years. Biopsy speci-

mens with chronic allograft nephropathy were pri-

marily (93.2 percent) Banff type a (reflecting non-

specific tubulointerstitial damage, 93.2 percent),

and a minority (5.4 percent) were Banff type b (re-

flecting specific vascular and glomerular alterations

suggestive of the presence of chronic rejection) or

had unclassifiable changes (1.4 percent). Acute in-

flammatory activity was usually minimal or absent

(below the Banff cutoff value of 10 percent of corti-

cal area) (Fig. 3A) after one year, and vascular fi-

brointimal thickening and chronic glomerulopathy

scores indicated the presence of only relatively mi-

nor abnormalities (Table 1 and Fig. 1A). True chron-

ic rejection was found in only seven patients (5.8 per-

cent) and significantly increased chronic allograft

nephropathy scores (P<0.05). The presence of hy-

pertension or the degree of HLA mismatching did

not appear to have any independent effect on the risk

of chronic allograft nephropathy. Calcineurin-inhib-

itor nephrotoxicity became increasingly prevalent

(Fig. 3B and Table 2), becoming virtually universal

by 10 years after transplantation and progressing

despite mild-to-moderate reductions in calcineurin

doses. Calcineurin-inhibitor nephrotoxicity was the

chief cause of late histologic injury and ongoing de-

cline in renal function.

This longitudinal analysis provides new insights

into the pathophysiology and natural history of

chronic allograft nephropathy. This type of ne-

phropathy appears to consist of two distinctive

phases of injury occurring at different times after

transplantation within different histologic compart-

ments. Early tubulointerstitial damage correlates

with immunologic factors, including severe acute

rejection and persistent subclinical rejection with

the addition of ischemia–reperfusion injury. Later

damage is characterized by progressive arteriolar

hyalinosis, ischemic glomerulosclerosis, and fur-

ther interstitial fibrosis associated with long-term

calcineurin-inhibitor nephrotoxicity. Chronic allo-

graft nephropathy thus represents the histologic se-

quelae of a series of pathologic insults that result in

incremental and cumulative damage to nephrons

within the transplanted kidney.

Our data, derived from diabetic recipients of

a kidney–pancreas transplant, demonstrate that

chronic allograft nephropathy is a sequential multi-

factorial process caused by a series of time-depen-

dent insults. These transplantations were charac-

terized by a young donor age, minimal periods of

renal ischemia and incidence of delayed graft func-

tion, high rates of acute rejection, and excellent

treatment compliance among recipients, as com-

pared with a broader population of kidney-trans-

plant recipients, thus limiting our ability to extrapo-

late data to transplantations affected by issues such

as recurrent glomerulonephritis, marginal donor

kidneys, and noncompliance. However, the pristine

condition of the kidneys transplanted allowed us to

observe the evolution of chronic allograft nephrop-

athy without the confounding influences of preex-

isting damage in the donor organ.

Immunologic factors including acute rejection

have previously been associated with graft loss.

10

Acute vascular rejection results in immediate and ex-

tensive histologic damage,

4

initiation of chronic al-

lograft nephropathy,

4

and reduced graft survival.

11

In contrast, acute cellular rejection caused minimal

direct damage, unless it was severe (and usually cor-

ticosteroid resistant) or heralded persistent subclin-

ical rejection. Subclinical rejection was common ear-

ly after transplantation and was followed by chronic

d i sc u ssi o n

Figure 2. Prevalence of Glomerular Damage and Failure

after Transplantation.

The point-prevalence percentages of glomeruli with

complete and partial sclerosis and periglomerular scle-

rosis progressively increased with time.

Totally sclerosedglomeruli

Periglomerularfibrosis

Partial glomerulosclerosis

Bio

psy

Speci

mens

(%)

50

40

30

20

10

00 2 4 6 8 10

Years after Transplantation

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org on October 22, 2015. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

KALSİNÖRİN  NEFROTOKSİSİTESİNE  ATFEDİLEN  Hİ ST OLOJİK  

DEĞİŞİKLİKLER  KALSİNÖRİN  İNHİBİTÖRLERİNE  ÖZGÜL  DEĞİL

• 173 hasta

• 234 biyopsi

• Posttransplant 6

gün – 31 yıl

• Anti-HLA Ab’ları,

histopatolojileri ve

greft sağkalımları

değerlendirilmiş

5  Yıldan  So

nr a  AB  İlişkili  

Rejeksiyon

Understanding the Causes of Kidney Transplant Failure: The Dominant Role of Antibody-Mediated

Rejection and Nonadherence

Pretx var olan DSA’ın posttx AAR ve graft sağkalımına etkisi

• CDC veya FC XM ile saptanmayan, ancak daha sensitif tetkiklerle saptanan DSA’ın etkisi nedir ? – Sistematik metaanaliz

Donor-Specific Antibodies Adversely Affect Kidney Allograft Outcomes Mohan S: J Am Soc Nephrol 2012

Cohort 1 PreTx CDC XM neg, FCXM neg (7  çalışma,  1119  hasta)

Pretx DSA + grup (13 %, 145 hasta)

Pretx DSA – grup (87 %, 974 hasta)

Posttx AMR  gelişen 35 (25%) 110(11%)

P < 0.001

Posttx AMR  gelişmeyen 110 (75%) 864 (89%)

Cohort 2: 8  retrospektif  çalışma,  1967  patients CDC XM neg FC  XM  BİLİNMİYOR

Tüm  grup  =  Pretx DSA pozitif : 306/1967 hasta (15%)

Verileri yeterli olan 849 hasta ==

DSA + grup = 154 hasta

DSA – grup = 695 hasta

Posttx AAR gelişen

62 (40%) 23 (3.3%) P<0.001

Posttx AAR gelişmeyen

92 (60%) 672 96.7%)

DSA + group DSA - group

Graft Kaybı FU: 6-96 ay

56/306 (18.3%) 174/1661 (10.5%) P<0.001

• Pretx CDC XM ve FC XM negatif, ancak DSA pozitif ise posttx AAR ve graft kaybı  ri ski  ar tmı ştır.

• Sınırlamalar

– Çalışmalar  retrospektif

– Alıcı,  verici  özellikleri,  immunosupresyon heterojen

– Tedavi standard değil

– DSA  yöntemleri  farklı,  eş i k  değer  ??

– Patolojik veri yok

PRETRANSPLANT  GELİŞMİŞ  HLA  SINIF  I  VE  II  PANEL  REAKTİF  ANTİKORLARIN  1

BÖBREK  ALLOGREFTİ  ÜZERİNE  KLİNİK  VE  PATOLOJİK  DÜZEYDE  ET KİLERİ 2

Panel  Reaktif  Antikorların  Al log refte  Et ki leri 3

Böbrek  Nakli,  Panel  Reaktif  Antikor,  Akım  Sitometri 4

Amaç: Böbrek  nakli  öncesi  gelişmiş  ve  tepe-PRA  düzeyleri  kullanılarak  değerlendirilen  anti-5

HLA  Sınıf-I   ve   II   antikorlarının,   klinik   sonlanımlar   ve   histopatolojik   düzeyde   allogreft 6

üzerine  ol an  e tkileri  ar aştırıldı. 7

Gereç  ve  Yöntem: Merkezimizde  böbrek  nakli  olan  111  hastanın  verileri  geriye  dönük  8

olarak  değerlendirildi.  Tepe-PRA  düzeyinin  >%15  olması,  HLA  Sınıf-I  ve/veya  Sınıf-II 9

antikorlar   için  pozitif  kabul  edildi.  Lenfosit   çapraz  karşılaştırma   (LÇK)  ve  PRA  düzeyi  10

ölçümlerinde akım  sitometri  yöntemi  kullanıldı.  Preoperatif  bütün  hastalarda  LÇK  negatifti.  11

Histopatolojik  olarak  allogreft  biyopsileri  Banff  2011  kriterlerine  göre  HLA  antikorların  12

etkileri  a

ç

ısından  d

e

ğerlendirildi. 13

Bulgular: PRA  Sınıf-I  %21.5,  PRA  Sınıf-II  ise  %22.5  hastada  pozitifti.  PRA  Sınıf-II pozitif 14

hastalar, negatif olanlarla kıyaslandığında  anlamlı  olarak  greft  kaybı  (p=0.028),  ölüm-dışı  15

greft  kaybı  (p=0.008),  akut  rejeksiyon  (p=0.016)  ve  kronik  rejeksiyon  gelişimi  (p=0.029)  16

daha   fazla   bulundu.  Histopatolojik   olarak,   PRA   Sınıf-II pozitif olan hastalarda, negatif 17

olanlara göre   peritubular  kapillerit   skorunun   daha   yüksek   (0.44±0.78’e   karşı   1.55±1.12,  18

p=0.008)  ve  glomerülit+peritubular  kapillerit  skorunun  ≥2  olan  hastaların  daha  fazla  olduğu  19

bulundu  (%64’e  karşı  %36,  p=0.026).  PRA  Sınıf-I ve PRA Sınıf  I+II  pozitif  olanlarda  ise  20

klinik  v

e

ya  hi st opatolojik  dü z eyde  negatif  ol a nlara  göre  anlamlı  bi r  f arklılık  yoktu. 21

Sonuç: Böbrek  nakli  öncesi PRA  yöntemi  ile  saptanmış  HLA  Sınıf-II antikoru olan hastalar, 22

LÇK  n

e

gatif  o

l

sa  bi l e  allogreft  rejeksiyonu  ve  azalmış  greft  sa ğ  kalımı  riski  ta şı rla r. 23

Antikorlar

Endotel üzerinde  antijenler

Kompleman sistem aktivasyonu

C3a, C5a =anaflatoksinler vazodilatasyon permeabilite artışı kemoattraksiyon C5b-9  MAK  =  h

ü

cre  zararlanması nekroz

Yan  ürün:  C4d

Peritubular kapillaritis Glomerulitis Vaskulitis Intertitial infiltrasyon ödem

Karakteristik histolojik 1) Glomerülit/kapillerit 2) Peritübüler kapiller (PTK) içinde nötrofiller 3) Fibrin trombüsü 4) hemoraji 5) vaskülit

PTK’ e DSA

A rejeksiyon Akut B- -

E V R E

Akut  AA R  tanı  kr i terleri

1. Akut doku zararlanmasının morfolojik  kanıtı Akut tubuler hasar PTK’de nötrofil ve/veya mononükleer hücreler Glomerulit, kapiller tromboz fibrinoid nekroz/arterlerde intramural veya transmural inflamasyon

2. Antikor etkisinin immunopatolojik kanıtı C4d

3. Dolaşımda  antiHLA antikorlarının  gösterilmesi

• 3  k

r

i terden  ikisini  karşılıyor  ise  «kuşkulu  AAR» • Aynı  zamanda  akut  hücresel  rejeksiyon olabilir

• Banff Criteria:

– Presence of DSA

– Positive C4d staining on biopsy

– Histopathological evidence of antibody-

mediated injury

AMR Diagnosis

Am J Transplant. 2012 Mar;12(3):563-70.

Histolojinin eksiklikleri

• Glomerulit: T-hücre rej, rekürren, de novo GN

• PTK: ATN veya T-hücre rej

• Banff v1 and v2: T-hücre rej

• Lezyonların yorumlanmasında farklılıklar

C4d’nin ek siklikleri

• ABO-uyumsuz tx:25-80 % PTK C4d pozitif

• ABO-uyumlu tx PBX: 2 % C4d pozitif

– Bazı ol gular AAR’a ilerler

• Boyanma paternleri: granular and non-linear pattern anlamlı değil

• Yorumlamada anlamlı farklılıklar – The BIFQUIT trial results indicated that C4d staining on paraffin sections varies

considerably between laboratories. Refinement of the current Banff C4d scoring schema and harmonization of tissue processing and staining protocols is necessary to achieve acceptable reproducibility (Am J Transplant 2013)

DSA’ın eksiklikleri

• Sensitivite arttıkça  tanısal  değer  azalıyor

• DSA  p

o

zitif  hastaları  tümünde  AAR  gelişmiyor

• Hangi  titre  an l amlı

• Farklı  yöntem  =

 farklı  so nuç

Klinikle bi

rlikte her üç kri

terin birlikte yorumlanması gerekli

AAR sonuçları

• Akut rejeksiyon epizodlarının %20-30’unda AAR özellikleri vardır

• Transplant hastalarının %8-10’unda AAR gelişir

• AAR olan hastaların %27-40’ında graft kaybıolur

• 20-30% of acute rejection episodes show

features of AMR

• 8-10% of transplanted patients develop

AMR

• 27-40% of patients with AMR lose their

graft

AMR Outcomes

Transplant Rev 2009 Jan;23(1):34-46.

AAR’un fenotipleri

• Hiperakut rejeksiyon: – Önceden  oluşmuş  antikorlar  ==  hemen  graft kaybı

– Sensitif XM  teknikleri  ile  görülmemektedir

• Fenotip 1(erken/akut) – Presensitize, XM + fakat desensitizasyon

– Posttx 5-10  gün

• Fenotip 2  (g eç/kronik) – De novo DSA  gelişimi,  ilaç  uy u msuzluğu

– > 12 ay

Humoral Teori

New insights in antibody-mediated rejection Curr Opin Nephrol Hypertens 2014, 23:597–604

Hiperakut Rejeksiyon

B-ANTİKOR  İL

İ ŞKİLİ  REJEKSİYON

Akut  tübüller  hasar(  nötrofil  ve  

veya  mononükleer  hücre  

peritübüler  kapillerde)

Dokuda  Antikor  v

a

rlığı  (C D4  +)

DSA  serolojik  kanıtı

KRONİK  ANTİKOR  İL

İ ŞKİLİ  

REJEKSİYON

• Kronik  D

o

ku  Hasarı  Kanıtı,

Transplant  Glomerülopati

Peritübüler  bazal  Membran  Mültilayer

Arterial  İntimal  fibroz

• Endotel&AB reaksiyonu

• CD4d  Boyaması  peritübüler  kapiller

• Mikrovasküler  inflamasyon

• Endotel  hasarına  bağlı  gen  ekspresyonu

• DSA  serolojik  kanıtı

TRANSPLANT  GLOMERÜLOPATİ

Prevelans: %4-10

5.Yılda  Prevelans:  %20

Proteinüri&kreatinin  yüksekliği

CD4&DSA  Birlikteliği

%40-70  Hasta  sonunda  greft  kaybı

HCV,TMA Birliktelik

Overlapping pathways to transplant glomerulopathy:chronic humoral rejection, hepatitis C infection, and thrombotic

microangiopathy

AAR-TEDAVİ

• T hücre yanıtının baskılanması

• Dolaşan antikorların uzaklaştırılması

• Antikor üretiminin inhibisyonu

• B hücrelerinin baskılanması/azaltılması

T hücre yanıtının baskılanması

• rATG-Çoklu anti-T hücre antikor özellikleri, ko-stimulatuvar yollar, hücreadezyon molekülleri, B ve plazma hücre yüzey molekülleri-AAR de adjuvan tedavi olarak kullanılmakta-Ağır steroid dirençli hücresel rejeksiyonda kullanılmakta-FDA tarafından onaylı

• Steroidler-IL-1, IL-2 ve IL-6 üretimini engeller, T hücre proliferasyonunu önler, sitokin gen transkripsiyonunu önler, antijen prezantasyonunu önler

• MPA-T ve B hücrelerinin proliferasyonunu önler

• CNI-T ve B hücre aktivasyonunu ve proliferasyonunu önler

Dolaşan antikorların uzaklaştırılması

• Plazmaferez-DSA uzaklaştırılmasında hızlı ve etkili-Diğer tedavilerle birlikte kombinasyonda kullanılıyor-Yan etkileri; proteinlerin seçici olmayan şekildeuzaklaştırılması, kanama diyatezi, volüm azalması, replasman sıvısı/albumin yerine koyma ihtiyacı, kanürünlerinden geçen infeksiyon riski, HD akses ihtiyacıduyulması, allerjik reaksiyonlar-Doz; Günlük/gün aşırı 3-5 doz PF, takiben idame PF-Tedavi sonlandırma kararı: DSA azalması, graft fonksiyonunun düzelmesi ya da graft kaybı

Antikor üretiminin inhibisyonu

• Immunglobulin-Yüksek saflıkta insan plazmasından elde edilmiş olan IgG steril su, glukoz ve sodyum ile birlikte dilüe edilir-FDA tarafından onaylanmamıştır

-Etki: *T hücreleri, makrofaj, sitokin salınımı, B hücre fonksiyonu vekompleman sistemi üzerinde immün modulatuvar etkisi vardır.*HLA antikorlarının hedef hücrelere bağlanmasını önler*T ve B hücrelerini baskılar

-Yan etkileri: Allerjik reaskiyonlar, volüm yükü, koagülasyona eğilim, artralji, başağrısı, menenjit, sukroz bazlı olanlar akut böbrek yetmezliğiyapabilir

-Doz: 1-4 hafta, 100 mg/kg-2 gr/kg

27  Aylık  takipte:  %  18  hasta  greft    ka y bı

Toplam  5  g

r

a m/kg  IV  Ig  (6  Ay  içinde)

MFI: %18 AZALMA (P=0.03)

Akut ve Kronik Greft Disfonksiyonunda

Donor  Spesifik  Antikorların  Yüksek  Doz  

İmmunoglobulinle  Tedavisi

High Dose Intravenous Immunoglobulin Therapy forDonor-Specific Antibodies in Kidney Transplant

Recipients With Acute and Chronic Graft DysfunctionTransplantation 2014;97: 1253Y1259

B hücrelerinin baskılanması/azaltılması

• Rituksimab-Genetik mühendisliği ile elde edilen monoklonal antikor-FDA NH-lenfoma ve romatoid artrit tedavisinde onaylamış, AAR tedavisi henüz değil

Etki:-Pre B ve matür B lenfositlerinde bulunan CD20 antijenine bağlanır-CD19 ve CD 20 yok eder (kimyasal splenektomi)-Plazma hücrelerine etkisi yoktur

Yan etkiler: Allerjik reaksiyonlar, sitopeni ve BK infeksiyon riskindeartma

Doz: 375 mg/m2 iv

Süre: kesin değil

Haftalık  1  gram/kg  IV  Ig  to pl am  4  doz

Ritüksimab  375  mg/m2

Pediyatrik  Böbrek  Nakilli  Hastalarda  KHR    

Ritüksimab  ve  Im munoglobülin  

Kombinasyonuyla  Başarılı  Tedavisi

GFH: 21 ML/DK

GFH: 19 ML/DK

P=0.06

Pediyatrik  Böbrek  Nakilli  Hastalarda  KHR    

Ritüksimab  ve  Im munoglobülin  

Kombinasyonuyla  Başarılı  Tedavisi

2

H

a sta tedaviye cevap yok…..Ağır transplant glomerulapati mevcut

Successful Treatment of Chronic Antibody-Mediated Rejection With IVIG and Rituximab in Pediatric Renal

Transplant RecipientsTransplantation 2008;86: 1214–1221

0.4 gram/kg IV Ig 2 doz (1. ve 3. Hastaya) +Pulse stereoid (500-1000 mg)

Ritüksimab  375  mg/m2

Kronik  Aktif  Antikor  İlişkili  Rejeksiyonda  

Ritüksimab  ve  İm munoglobulin  Tedavisi

1Hastada  Ritüksimab  ilişkili  Akciğer  toksisitesi !!!

Rituximab and Intravenous ImmunoglobulinTreatment of Chronic Antibody-Mediated Kidney

Allograft RejectionTransplantation 2009;87: 1837–1841

Kronik  Aktif  Antikor  İlişkili  Rejeksiyonda  

Ritüksimab  ve  İm munglobulin  Tedavisi

6  Aylık  Takip

Kontrol

grubu Yok

Uzun  Dö ne m  

Greft  kaybı  

Sonucu ?

• 31 Kronik AB rejeksiyonlu Hasta

• 14  h

a

staya  Ritüksimab  (Ig  ve  PE

)

 

Tanı  Ortalama  Yılı  :6.4  yıl,  

Ort Kreatinin: 2.4±0.5 mg/dl

17 hasta Kontrol kontrol grubu

6 Hastada cevap tedaviye cevap yok

• Sonuç:  

Kontrol  Medyan  greft  yaşam  

süresi:439  gün

Hasta  M

e

d yan  greft  yaşam  

süresi:685  gün

Kronik  Antikor  Aracılı  Re j eksiyonda  

Ritüksimab  Tedavisinin  Kısmi  Et k isi

Kronik  Antikor  İlişkili  Re j eksiyonda  

İmmunglobülin  ve  Ri tüks imab  Tedavisi:  

Pilot  Çalışma

0.4 gram/kg IV Ig /hafta 4 doz +Pulse stereoid (500-1000 mg)

2  D

o

z  Ritüksimab  375  mg/m2  15  gün  arayla

Tedavi  Grup  Greft  Yaşam  Oranı:  %47

Kontrol  G

r

up  Greft  Yaşam  Oranı  :  %40

Kronik  Antikor  İlişkili  Re j eksiyonda  

İmmunglobülin  ve  Ri tüks imab  Tedavisi:  

Pilot  Çalışma

Clin Transplant 2015 DOI: 10.1111/ctr.12535

Plazma hücre apoptozisi!

• Bortezomib

-reversibl proteozom inhibitörü

-FDA multipl myelom tedavisinde onay

-Doz:1.3-1.5 mg/m2, iv, 1,4,8,11.günler

-Yan etkileri: Periferik nöropati, sitopeni, infeksiyon gelişme riski ve GIS bulguları

Steroid+PP+IVIG+Bortezomib+/-ATG

Antikor  Aracılı  Re

j e ksiyonda  Bortezomib  

Tedavisinin  Histolojik  Değerlendirilmesi

A Banff Component Scoring-Based HistologicAssessment of Bortezomib-Based

Antibody-Mediated Rejection TherapyTransplantation 2015;00: 00–00

N=23 Hasta

18 Hasta: Ig+PE+Ritx

11  H

a

sta  tedaviye  dirençli

Bortezomib  (1 . 3  mg

/

m2  dört  doz)

Sonuç:  11  (% 48)  Hastada  Takip  

biyopsilerinde  düzelme  yok

Histolojik  Cevapsızlıkla  İlişkili  Parameter

İleri  Yaş

Ağır  Vaskülopati

DSA  Yüksekliği

Yeni serum Kreatin ile ilk Kreatinin

seviyesi fark Yok

Geç  Dönem  Antikor  İlişkili  Rejeksiyonda  

Konvansiyonel  ve  Yeni  Tedavi  Sonuçları

Late Antibody-Mediated Rejection in Renal Allografts:Outcome After Conventional and Novel TherapiesTransplantation 2014;97:

Antikor  Aracılı  Re

j e ksiyonda  Bortezomib  

Tedavisinin  Histolojik  Değerlendirilmesi

9  Hasta:  Sırasıyla  Tedaviye  cevaba  göre  

Rejim  1:  Ig+Ritüximab

Rejim  2:  Ig+Ritüksimab+Bortezomib

Rejim  3:Ig+Ritüksimab+Bortezomib+PE

6  Hastada  tedaviye  cevap  (serum  kreatininde  sabitleşme),  3  Hastada  fonksiyonda  bozulma

2 Hastada Pnomosistis Karini!!!

Kronik  Antikor  Aracılı  Re

jeksiyonda  

Kombinasyon  Tedavisinin  So nuçl ar ı

Outcomes of combination therapy for chronic antibody-mediated rejection in renal transplantationNephrology 18 (2013) 820–826

Kompleman inhibisyonu

• Eculizimab

-Atipik HUS ve PNH tedavisi için FDA onaylı

-900 mg/hafta, 4 hafta devam

-Yan etkileri: taşikardi, B/K, ishal, HT vemeningokok infeksiyonları (2 hafta öncemeningokok aşısı yapılmalı)

Eculizumab

Parker et al. Nat Rev Drug Discov 2007 Jul;6(7):515-6.

Transplant Proc. 2015 Jul-Aug;47(6):1754-9. doi: 10.1016/j.transproceed.2015.06.029.

Eculizumab for Treatment of Refractory Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Patients: A Single-Center Experience.

Yelken B1, Arpalı E2, Görcin S2, Kocak B2, Karatas C2, Demiralp E2, Turkmen A2.

UW deneyimi

Şüpheli? 50 mg iv Dex+ doz azaltımı

IA, IB 100 mg Dex+doz azaltımı

C4d<%50+/-Banff I

Erken <3 ayDex 50+doz azaltımı+3-5 PF+100 mg/kg IVIG her PF sonrası

Geç>3 ayDex 100+doz azaltımı+IVIG100 mg/kg haftalık, 4 hafta

C4d>%50+/-Banff I

Erken<3 ayDex 100 mg+doz azltımı+3-5 PF+100 mg/kg IVIG

Geç>3 ayDex 100 mg+dozazaltımı+IVIG 100/kg haftalık, 4 hafta

C4d<%50+Nanff II ya da III

Dex 100mg+doz azaltımı+3-5 PF+IVIG+ATG ya da bortezomib

KDIGO

• 6.4: AAR tedavisinde aşağıdakilerden bir ya da daha fazlası steroid kombinasyonu farketmeksizin uygulanabilir.

*PE

*IVIG

*AntiCD20 antikoru

*Antilenfosit/timosit antikorlar

• Standard yaklaşım:

– PP IVIG ( and pulse steroid)

• Farklı  kombinasyonlarla

– RTX, BOR, ECU

• Hücresel  rejeksiyon varsa:

– ATG

Yan etkiler !!

• The Treatment of Acute Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Recipients-A Systematic Review (Transplantation 2012)

• Summary of FDA Antibody-Mediated Rejection Workshop (Am J Transplant 2011)

No of pts Protocol Outcome

12+12 IVIG 2g/kg x 4 dose PP RTX 375 mg/m2 X 2 dose MP 500 X 3dose

IVIG 100 mg/kg X 4 IVIG 2 g/kg X 4 PP X 4 session RTX

Graft survival %50 vs %91

19 PP 4-7 session IVIG 0.4 g/kg x 1 dose

GS: 100%

8 PP X 9 RTX 375 mg/m2 X 4 dose

GS: 75%

27 RTX  3

7

5  mg/m’  X  1  dose MP ATG +/-PP

GS: 85%

7 IVIG 2 g/kg (1-3 doses) CTX (2 pts)

GS: 100%

FDA Workshop: Am J Transplant 2011

Gelecek vaat eden çalışmalar

• Monoklonal antiIL-6 reseptör antikoru

• C1 esteraz inhibitörü

Tedavi monitarizasyonu

• Graft fonksiyonu

• Kontrol biopsi: 4 hafta ve 1 yıl sonra

• DSA titre takibi; 2, 4 hafta ve sonra aylık

• İmmunsupresyon

• İnfeksiyon; CMV, BK

Korunma

• Yüksek immunolojik riskli hastalar

-Sensitize hastalar (PRA düzeyi, siyah ırk, kadınhastalar ve retransplantlar)

-+ cross match

-Çeşitli hastalıklar (SLE, FSGS)

• İmmünsupresyon minimizasyonunda dikkat!

• DSA takibi, kontrol biopsiler

Subklinik AAR

• XM +, DSA +, Desensitizasyon yapılan  hastalarda,  Posttx erken/akut  AAR  geçirenlerde:

– %30’  a

 varan  sı klıkta  Subklinik AAR

– Yüksek  o

r

anda  hü c resel  rejeksiyon

– Kronikleşme  eğilimi  yüksek

– Tedavi kilnik AAR  gibi  yapılabilir

Gloor JM. AJT 2003, Kraus ES: AJT 2009

Kronik AAR

Hamburger (1972) = geç dönem graft kaybı hemen h

e

r zaman “kronik rejeksiyona” bağlıdır ve an tikorlar so r uml udur

• İmmunsupresyonun azaltılması/kesilmesi, hasta uyumsuzluğu

• Erken d

ö

nem de akut A

A

R öyküsü veya er k en dönemde tekrarlayan sellüler rejeksiyon epizodları

• Genellikle De novo DSA

• Genellikle Class II

• Subakut/kronik graft disfonksiyonu, hipertansiyon, proteinüri

• PTK C4d

• DSA

• Kronik  do k u  ha sar ı nın  morfolojik  kanıtları:

– GBM  çift  kontur

– PTK bazal membran tabakalaşması

– IFTA

– Fibröz intimal kalınlaşma

• Kronik AAR Tedavi

– İyi  bi linmemektedir

– Aktif  lezyonlar  d

a

ha  baskın  ise  antirejeksiyon tedavi denenebilir

– Tedaviye  yanıt  yüz  güldürücü  değildir

– Kısmi  bir  yanıt  elde  e

d

ilip,  idame  immunsupresyon yeterli tutulursa stabil-suboptimal bir graft işlevi  sağlanabilir

TEŞEKKÜR  ED E Rİ M