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ANXIOLYTIQUES ET ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUESHYPNOTIQUES
Dr. Hanène GHOZZILaboratoire de Pharmacologie
Faculté de Médecine de Sfax
INTRODUCTION• Le recours aux médicaments pour l’anxiété
ou pour favoriser le sommeil est assez répandu.
• BZD: principale classe utilisée.
• leur efficacité et sécurité lors d’un traitement prolongé est surestimé
• Problèmes: de toxicité, d’abus, de tolérance et de dépendance, avec toutes les BZD.
LES BENZODIAZEPINESmécanisme d’action• Fixation GABA:
– GABA: Acide aminé inhibiteur majeur SNC– Augmentation conductance Cl- – Hyperpolarisation cellule post-synaptique– Diminution potentiels d’action
• Fixation BDZs (site allostérique):– Augmente la fréquence d’ouverture canal Cl- en
présence du GABA – Augmente Affinité et puissancedu GABA– Mais pas son efficacité maximale
GABAA
LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques
• 5 Effets BDZs:– Anxiolytique– Hypnotique (sédation)– Anti-convulsivant– Amnésie (antérograde)– Myorelaxant
LES BENZODIAZEPINESHypnotiques Anxiolytiques Anticonvulsivants Myorelaxants
Triazolam (HALCION*) (3h)
Chlordiazepoxide (LIBRIUM*)
Clonazepam(RIVOTRIL*)
Nitrazepam (MOGADON*)
Clorazépate de K+ (TRANXENE*) (> 24h)
Tetrazepam(MYOLASTAN)
Flunitrazepam (ROHYPNOL)
Clobazam URBANYL*
Loprazolam(HAVLANE*)(8h)
Bromazépam LEXOMIL
Prazépam (> 24h) LYSANXIA*
Oxazépam (SERESTA*)
Lorazepam TEMESTA*
Diazepam (VALIUM*) Diazepam Diazepam
LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques
Effet Sédatif ou hypnotique • Loprazolam Havlane* : ½ vie intermédiaire (8h).• résorption assez rapide => permet une induction
rapide du sommeil.• BZD:
– raccourcissent le temps de latence du sommeil.– diminuent stades III et IV du sommeil – augmentent la durée totale du sommeil (augmentent le
stade II). – et respectent relativement le sommeil paradoxal (SP)
• Diminution de l’effet hypnotique au cours du temps => phénomène de tolérance.
LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiques
Effet Anxiolytique • tranquillisants les plus actifs (thymoleptiques) • effet est immédiat. • présent en dehors de tout effet sédatif.
Effet Anticonvulsivant • Cet effet est présent aux posologies moyennes
et fortes par voie (IM), (IV) ou rectale. • Le diazépam est fréquemment utilisé dans la
crise convulsive.
LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacodynamiquesEffet Myorelaxant • BZD: réduisent l’activité poly-synaptique.• Cet effet n’est présent qu’à forte posologie à
laquelle l’effet sédatif apparaît et contribue à majorer l’effet myorelaxant
• 10 mg IV de Diazépam®.• Tetrazépam: Myolastam®.
Effet amnésiant • Utile en anesthésiologie
LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques
• Les caractéristiques PK sont très variées et expliquent
les différences d’activité et d’utilisation en clinique.
• La résorption orale est excellente et rapide (bonne
liposolubilité). Le pic plasmatique est de 1à 3 h.
• Par voie rectale : la résorption est rapide mais irrégulière
• Par voie IM : la résorption est irrégulière et plus lente
• Par voie IV : voie d’urgence (anésthésiologie, état de
mal épileptique)
LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques• La biodisponibilité est de 80 à 95 %. Le métabolisme :
• Certaines BZD : promédicaments:
– Clorazepate (Tranxène ®) et prazepam (Lysanxia®):
– complètement métabolisées avant d’atteindre la circulation
générale.
• Certaines BZD : métabolites actifs de ½ beaucoup plus
longue.
– Diazépam (Valium) et Clorazepate (Tranxène®):
métabolisés en N-desmethyldiazepam de ½ vie = 70h.
• Certaines BZD: n’ont pas de métabolites
– Lorazepam (Témesta ®) et l’oxazepam (Séresta®)
LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques• La diffusion: traversent (BHE), le placenta et le lait
maternel. • ½ vie ultracourte (1h30-3h) :
– Triazolam (Halcion*)• ½ vie courte (6 à 8h):
– Loprazolam (Havlane*)• ½ vie intermédiaire 10 – 24h :
– Lorazepam(Temesta*) – Bromazepam (Lexomil*)• ½ vie longue : > 24h :
– Prazepam (Lysanxia*) – Clorazepate ( Tranxène )– (Valuim*). (½ vie a peu de signification)
LES BENZODIAZEPINES Propriétés pharmacocinétiques
• On utilise comme hypnotique une BZD de ½ vie courte
pour éviter le problème d’accumulation et l’effet résiduel
• et comme anxiolytique une BZD à ½ vie longue car
dans ce dernier cas le médicament doit être actif durant
le nycthémère.
• L’élimination est essentiellement rénale sous forme de
métabolites inactifs.
LES BENZODIAZEPINES Effets indésirables• Peu toxiques. doses provoquant des intoxications sont
très supérieures aux doses thérapeutiques.
• Aux doses thérapeutiques elles peuvent entraîner: – Somnolence
– Amnésie antérograde
– Troubles du comportement ; excitation
– Hypotonie musculaire
– Phénomène de dépendance : après traitement prolongé qui
rend le sevrage difficile.
• Le syndrome de sevrage se manifeste par les signes suivants :
– anxiété, insomnie, céphalée, nausées, vomissements...
LES BENZODIAZEPINES Effets indésirables
• Pour éviter syndrome de sevrage
– ne pas prescrire une BZD plus de 3 à 4 mois sans
pratiquer de fenêtre thérapeutique.
– pratiquer une diminution progressive de la posologie
sur plusieurs jours.
• Autres :
– éruption cutanée
– dépression respiratoire (injection IV rapide)
– échappement thérapeutique (Tolérance)
LES BENZODIAZEPINES Intoxication
• Lors d’un surdosage:
– les BZD entraînent une dépression
respiratoire.
• Leur antagoniste : ANEXATE*(flumazénil)
LES BENZODIAZEPINES Contre indications et Précaution d’emploi
• Les BZD sont contre indiquées
– Myasthénie
– Insuffisance respiratoire
– Allergie aux BZD
• Des précautions sont nécessaire
– Femme allaitante
– Conducteurs de véhicules et Utilisateurs de
machine
– Insuffisance hépatique ou rénale
AUTRES HYPNOTIQUESNouveaux hypnotiques Zopiclone : IMOVANE* (1987)
– chimiquement différente des BZD
– Mais se fixe sur le même récepteur des BZD.
– Engendre un sommeil para-physiologique avec moins de sédation résiduelle.
– EI : sensation ébrieuse (perte de l’équilibre), amnésie, syndrome de sevrage
– Demi vie plasmatique est de 5 à 6 h
Zolipidem : STILNOX*– entraîne un sommeil paraphysiologique.
AUTRES HYPNOTIQUESDivers hypnotiques
Barbituriques :– Délaissés: problème d’interactions
médicamenteuses
Antihistaminiques de 1ere génération :
– THERALENE*(alimémazine)
PHENERGAN*(prométhazine)
ATARAX*(hydroxyzine)
– Ils sont utilisés surtout chez l’enfant.
AUTRES HYPNOTIQUESDivers hypnotiques
Neuroleptiques sédatifs (NLP) : – NOZINON* (lévomépromazine)
LARGACTIL*(chlorpromazine) à faible dose
Antidépresseurs sédatifs : – ATHYMIL* (miansérine)– LUDIOMIL*(maprotiline)
L’hypnotique idéal serait une substance qui• Augmente la quantité de sommeil et améliore sa qualité
(sommeil paraphysiologique).
• Améliore le bien être et les performances diurnes.
• Possède une durée d’action correspondant aux besoins
en sommeil.
• Entraîne le moins d’EI possibles.
• N’entraîne ni pharmacodépendance ni syndrome de
sevrage.
• Durée traitement: doit être limitée (7 – 40j)
AUTRES ANXIOLYTIQUES
Carbamates : Méprobamate : EQUANIL*Alpidem : ANANXYL*
– se fixe sur récepteur GABA. retiré du marché (toxicité hépatique).
Buspirone : BUSPAR* – agit sur R 5 HT1 A et entraîne une diminution du tonus
sérotoninergique. – n’est pas anti-convulsivant, ni myorelaxant. – engendre une sédation moins importante sans
phénomène de dépendance. – Le délai d’action est tardif supérieur à une semaine. – EI: tachycardie, palpitation, agitation, troubles gastro-
intestinaux et des paresthésies.
CONCLUSION
• Les BZD sont parmi les anxiolytiques les
plus utilisés du fait d’une meilleure efficacité
et d’une bonne tolérance.
• Néanmoins, il faut limiter la durée de leur
prescription afin d’éviter le risque de
tolérance et de dépendance.