V Curs d’Immunodeficiències Primàries (SCP-SCI)

“Com funciona el sistema immunitari (?)”

Manel Juan i OteroServei d'ImmunologiaCentre de Diagnòstic Biomèdic -CDB-Hospital Clínic20 de Abril de 2015; 16:40 – 17:30

1

• Què caracteritza el SI?• Què tenen en comú la RI i la Tolerància?• Què diferencia la Tolerància de la

Immunodeficiència? i aquesta de la Immunosupressió?

• De què serveix el SI?• Com funciona el SI? -> Què són les IDPs?• Què són les “Fenocòpies” de les IDPs?

Sistema Immunitari

2

Sistema ImmunitariEl SI és un sistema orgànic / biològic:“conjunt d'òrgans i estructures similars que treballen enconjunt per complir alguna funció fisiològica en un ésser viu”.

Funció del SI = Reconèixer i si és estrany atacar-ho!!!

Característiques de la RI:

Especificitat

Clonalitat

Memòria

3

SI: sistema organitzat en la DISPERSIÓ

S.I. Þ Moltes cèl·lules distintes pel organisme.

T

Exemples “típics” i “tòpics” per explicar el SI

Exèrcit: Infanteria, FFAA, … Orquesta Simfònica

Internet

Funcions del SIReconèixer i fer “No-Resposta”:• Elements propis• Elements no-perillosos

Reconèixer i donar “RESPOSTA”:Contra el que estrany i el que és perillós:• INFECCIONS• Tumors• Inflamació -> Reparació.

7

4.- Interrelació dels components cap a la construcció de la R.I. eficient.

Tots aquests components estan regulats i controlats per a donar una resposta global dins de l’organisme sencer Þ Immunovigilància fisiològica

Individu SàÞ Resposta Immunitària / Inflamatòria

Individu MalaltInfeccions

Tumors

Immunodeficiències

Autoimmunitat

Al·lèrgia

Resposta Immunitària (R.I.) a les infeccions

Hoste MicroorganismeAutosupervivència

(definida durant l’evolució)

Mecanismes d’escapada Mecanismes de persistència

R. I. NaturalR.I. Adaptativa

Adaptabilitat, especificitat i

heterogeneitat

R.I. natural i adaptativa

R.I. natural à 1ª i base de la R.I adaptativa (p.e.: presentació antigènica).R.I. adaptativa à ­ Eficàcia (p.e.: fagòcits x100-1000 post-opsonització amb Igs) + Memòria.

Inflamació i “protecció intracel·lular”

Cèl·lules Fagocíticas

El S.I. “una construcció de molts pisos interrelacionats”

Moléculas solubles

Limf T CD8+

Citotoxicitatantiviral

LimfòcitsT CD4+

LimfB

Anticossos(IgG, IgM, IgA, IgE, …)

BacterisBacteris

Bacteris

BacterisBacteris

VV

V

Paràsits

Paràsits

Paràsits

10

Etapes d’una Infecció Aguda

R.I. 1ª i 2ª

> 10 dies

> 5 dies

Prim

oinf

ecci

óR

einf

ecci

ó

Memòria Immunològica

Millora quantitativa …. i qualitativa (millora de l’afinitat, nivell de resposta, …)

R.I. segons localització dels microorg.R.I. diferent segons la localització dels microorganismes:

1. Microorganismes Extracel·lulars (Bacteris, majoria dels protozoos, fongs, cucs…):• Superfície d’epitelis (cutani, oral, digestiu, …)• Líquids intracorporals.

2. Microorganismes Intracel·lulars (Virus i alguns bacteris i protozoos):• Intracitoplàsmics• Vida intravesicular

ComplementFagòcitsR.I Adaptativa -> Humoral (TH2)

Inflamació (TH17)

Limfòcits T citotòxics (CD8+)Activitat ADCC + NKMacròfags ActivatsR.I Adaptativa -> Cel·lular (TH1)

R.I. segons localització dels microorg.

15

RI en front a bacteris extracel·lulars

Mecanismes protectors de la R.I:

1. Barreres naturals (epitelis, bactericides, flora, ...)

2. Imm. Natural (Complement + Fagòcits)

3. Imm. Adaptativa Þ

Anticossos

R.I. a les Infeccions Víriques

A) IFN tipus I (IFN- a i IFN-b) B) Cèl·lules NKs

Innata Adaptativa

• Anticossos

C) Limfòcits T citotòxicsD) Anticossos

Només l’estimulació dels limfòcits TH1 potactivar els macròfags per a l’eliminació dels bacteris intracel·lulars.

• Els Acs són poc eficaços• Reacció tisular granulomatosa

R.I. a les Infeccions per bacteris intracel·lulars

Els bacteris intracel·lulars (Mycobobacterium spp.) -> Viuen dins dels fagòcits per mecanismes d’inhibició de la funció bactericida

Reacció granulomatosa

R.I. a les Infeccions per fongs

• Fongs -> Antígens potents (polímers d’hexosa i hexosamina -> quitina de la paret).

• Micosis oportunistes:– Candidiasi -> Controlat per limfòcits T (!!!) i Acs– Aspergilosi -> pulmonar no invasiva à no Immunodeficiència,

Aspergiloma (Immunodeficiència)• Micosis profundes:

– Histoplasmosi– Criptococosi– Coccidiomicosi– Blastomicosi

• Micosis subcutànies: Mitja freqüència -> Normalment controlades.

Resposta Immunitària• Barreres• Fagòcits i Complement (MBL)• Resposta T protectora (CD4+)

Th172

R.I a les diferents Malalties Infeccioses(Taula Resum)

22

L’orquesta …. en xarxa

Importància de les infeccions a la salut humana

2

Interacció hoste - patògen: malaltia infecciosa

Virulència gèrmen

Imm

unita

t de

l’hos

te

+ -+

-

Infeccions per gèrmens “virulents”- meningococ- estreptococ- estafilococ

Infeccions per gèrmens oportunistes-Fongs (Aspergillus)-Paràsits (Pneumocistis)-Sapròfits

Equilibri o no malaltia:No “infectius”Microbiota

-Immunodeficiències Secundàries (VIH, leucèmia/linfoma, asplenia funcional, fàrmacs, malnutrició)-Immunodeficiències Primàries

Què són les Immunodeficiències Primàries (IDP)?

• Defecte en la funció d’un element del SI: la principalmanifestació és una major susceptibilitat a lesinfeccions.– També: malalties autoimmunitàries, al·lèrgiques i neoplàsies.

• Són defectes genètics i por això són malaltieseminentment pediàtriques (90%), però no significa quenomés els lactants poden tenir una IDP. Pot tractar-sed’un adolescent o fins i tot un adult.

• IDP són malalties rares– Incidència: > 1 cada 2.000 nascuts vius

• Predomini masculí (a la infància 5/1).

Inflamació i “protecció intracel·lular”

IDP: Malfunció d’algun component

Molécules solubles del SI (Complement)

Cèl·lules Fagocítiques (Neutròfis, Macròfags, …)

LimfòcitsT CD4+

LimfB

Anticossos(IgG, IgM, IgA, IgE, …)

Limf T CD8+

Citotoxicitatantiviral

BacterisBacteris

Bacteris

BacterisBacteris

VV

V

Paràsits

Paràsits

Paràsits

27

Inflamació i “protecció intracel·lular”

IDP: Déficits d’algun component

Molécules solubles Cèl·lules Fagocítiques

LimfB

Anticossos(IgG, IgM, IgA, IgE, …)

Limf T CD8+

Citotoxicitatantiviral

BacterisBacterisBacteris

BacterisBacteris

Bacteris

BacterisBacteris

Bacteris

BacterisBacteris

Bacteris

BacterisBacteris

Paràsits

ParàsitsParàsits

Paràsits

ParàsitsParàsitsParàsits

ParàsitsParàsits

VV

V

VV

V

VV

VVV

VV

V

V VV

V

28

Distribució de les IDP• En nens predominen entre els pacients amb IDP• En adults les ID solen ser secundàries• Distribució IDP:

2014

Anticossos (Limf B)56,66%

(n =10.966)

Combinades (Limf T)7,47 %

(n =1.445)

Fagòcits8,73 %

(n =1.689)

Complement4,89 % (n =946)

Sindròmiques13,91%

(n =2.693)

Disregulacions3,89 % (n =753)

Autoinflammació2,06 % (n =398)

Innata1 %

(n = 193)No classificable

1,41 %(n = 272)

Noves IDP

1-2 infeccions greus nen amb “mala sort”?

Noves formes de IDP, amb un fenotip clínic /

susceptibilitat infecciosa més reduït.

Genètica de les malalties infeccioses

IDP clàssiques Noves IDP

Edat presentació infantesa infantesa

Fenotip clínic Molts episodis infecciososMolts gèrmens diferentsRetràs pondoestatural

Poques infeccions (fins i tot 1)Pocs gèrmens (fins i tot 1)Nen aparentment sà

Pronòstic Empitjorament amb edat Milloria després de l’adolescència

Genètica Monogènica (AD, AR, XL) Monogènica (AD, AR, XL)

Exemples AgammaglobulinèmiaSCIDNeutropènia CongènitaCGD

Defecte complementDefecte receptors Toll-like Defecte IFNα i IFNγ

Exemples de noves IDP

VHS-1 Encephalitis TLR3-dependant TLR3, UNC93B Reviewed indeficiency TRAF3 Zhang,2011

Inflamació i “protecció intracel·lular”

IDP: Malfunció d’algun component

Moléculas solubles del SI (Complement)

Cèl·lules Fagocíticas (Neutròfis, Macròfags, …)

LimfòcitsT CD4+

LimfB

Anticossos(IgG, IgM, IgA, IgE, …)

Limf T CD8+

Citotoxicitatantiviral

BacterisBacteris

Bacteris

BacterisBacteris

VV

V

Paràsits

Paràsits

Paràsits

34

Inflamació i “protecció intracel·lular”

IDP: Malfunció d’algun component

Moléculas solubles Cèl·lules Fagocíticas

LimfB

Anticossos(IgG, IgM, IgA, IgE, …)

Limf T CD8+

Citotoxicitatantiviral

BacterisBacteris

Bacteris

BacterisBacteris

VV

V

Paràsits

Paràsits

Paràsits

35

“Reconèixer que (les IDPs) són “una possibilitat” és el

primer pas per aconseguir arribar a un diagnòstic

possible i a un tractament eficaç”.

¡Gràcies !!!!

36