Alessandro Iavarone, MD, PhD

Inquinamento ambientale nella

genesi delle malattie neurologiche: le

demenze

Salerno, 7 Dicembre 2013

AORN Ospedali dei ColliPlesso Ospedaliero CTO

UOC di Neurologia – Unità Stroke Direttore: Prof. Bruno Ronga

Malattia di Alzheimer (AD)

Principali fattori di rischio

- Età avanzata- Familiarità per demenza- Allele ApoE-4- Sesso femminile- Malattie cardiovascolari- Trauma cranico- Sindrome di Down- Bassa scolarità

Oltre a fattori genetici causali in alcune forme di FAD (es. PS1. PS2 etc.)

Malattia di Alzheimer (AD)

Evidenze convergenti che nella patogenesi dell’AD (come in altre malattie neurodegenerative) giochino un ruolo non marginale le reactive oxygen species o ROS.

ROS: insieme di molecole altamente reattive (tra i quali rientrano i “radicali liberi”) derivati dell’ossigeno molecolare

Da dove provengono i ROS?

Origine principale endogena: catena respiratoria mitocondriale (trasporto degli elettroni), ed in particolare

- - Complesso I (NADH deidrogenasi)- - Complesso III (ubichinone-citocromo c reduttasi)

Atre fonti: metabolismo persossisomiale degli acidi grassi; citocromo P-450; cellule fagocitiche

Fonti esogene: radiazioni ionizzanti; farmaci; agenti ambientali

I ROS: sempre dannosi?

Importanti per il mantenimento dell’omeostasi dell’ossigeno

Implicati nei meccanismi di difesa da patogeni esogeni, in particolare microbici

I ROS: chi protegge la cellula dallo loro azione?

Meccanismi strettamente enzimatici- Catalasi- Superossido dismutasi- Glutatione perossidasi

Non enzimatici- Meccanismi di riparazione del DNA- Glutatione- Vitamine (A, C, E)- Caroteni

Produzione di ROS

Meccanismi antiossidanti

Stress ossidativo

Stress ossidativo

Danno

§ Ai lipidi (incluse membrane) § Proteine (inclusi enzimi)§ Acidi nucleici§ Mitocondri

Stress ossidativo ed invecchiamento

Invecchiamento: insieme delle modifiche morfo-funzionali che si instaurano in un organismo con effetto tempo-dipendente, la cui conseguenza è un progressivo incremento del rischio di malattia o morte.

Nessun modello di invecchiamento presenta le caratteristiche di una teoria generale ed esaustiva

Stress ossidativo ed invecchiamento

Harman (1956): “teoria dei radicali liberi”

Danno cumulativo a carico delle macromolecole conseguente allo stress ossidativo

Entità dello stress in rapporto a fattori genetici ed ambientali (sia in senso favorente che protettivo)

Il mitocondrio, ovvero “l’insotenibile leggerezza dell’essere”

ROS

Stress ossidativo

Perché il mitocondrio è il primo killer di se stesso?

- Prossimità spaziale del target di attacco dei ROS al sito di produzione degli stessi

- Ridotta protezione del mtDNA (non rivestito da istoni)

- Scarse risorse riparative dell’mtDNA

Conseguenze per la cellulaEffetto cumulativo temporale dello stress ossidativo maggiore

per il mitocondrio che per altre strutture cellulari

Conseguenze per il tessutoMaggiore sensibilità all’invecchiamento dei tessuti a bassa (o

nulla) replicazione e/o maggiormente dipendenti dal processi di consumo di ossigeno (glicolisi aerobica)

Conseguenze per l’organoIl SNC (ed il cervello in particolare) organo elettivo dei processi

di invecchiamento

A livello cerebrale ciò si estrinseca mediante

- Perossidazione dei lipidi

- Ossidazione delle proteine (intracellulari e di membrana)

- Ossidazione del DNA (mitocondriale e nucleare)

- Conseguenze funzionali

- Deterioramento cognitivo

Beta-amiloide e stress ossidativo: causa o effetto?

Scenario 1-> Formazione di placche e degenerazione neurofibrillare -> Stress ossidativo-> Degenerazione neuronale

Scenario 2-> Stress ossidativo-> Formazione di placche e degenerazione neurofibrillare -> Degenerazione neuronale

Beta-amiloide e stress ossidativo: causa o effetto?

Ipotesi “circolare”

Indipendentemente dalla causa prima della deposizione di beta amiloide, le placche eserciterebbero, in una prima fase un effetto “protettivo” sui neuroni da parte dei ROS

Con il progredire della deposizione queste diventerebbero a loro volta fonte di stress ossidativo alimentando un circolo autodistruttivo

Moulton & Wei Yang, 2012

Altri meccanismi invocati

- Neuroinfiammazione

Ma cosa c’entra tutto questo

con l’inquinamento ambientale?

Disfunzione olfattiva e malattie neurodegenerative

- Presente (con correlati neuropatologici) in circa il 90% degli AD (Arnold et al., Ann Neurol 2010)

- Sottesa da un esteso spopolamento neuronale associato a degenerazione neurofibrillare che precede la formazione delle placche a livello del bulbo olfattorio, del n. olfattorio anteriore, della corteccia periamigdaloidea e dell’amigdala anteriore

- Predittiva di declino cognitivo e demenza

- Chiaramente associata a stress ossidativo

Disfunzione olfattiva e malattie neurodegenerative

Se- La disfunzione olfattiva è segno precoce di AD

- E’ associata fenomeni di stress ossidativo

Considerato che- Il naso è la principale via di ingresso degli inquinanti

ambientali

- E’ ipotizzabile un ruolo degli inquinanti atmosferici nella genesi dell’AD, possibilmente mediato dallo stress ossidativo?

Inquinamento atmosferico: introduzione di qualsiasi tipo di agente (fisico, chimico o biologico), proveniente da aree aperte o chiuse, in grado di modificare le caratteristiche dell’atmosfera, e che sia causa di rischio per la salute pubblica e/o dell’individuo

Le cause di inquinamento possono essere naturali o artificali, ma queste ultime sono di gran lunga le più frequenti e pericolose.

Agenti inquinanti di comprovato effetto nocivo secondo il National Ambient Air Quality Standards (NAAQs – USA)

- Ozono (O3)- Particolato (PM: fine o PM 2.5 e grosso o PM 10)- Monossido di Carbonio (CO)- Ossidi di Azoto (NOx)- Biossido di Zolfo (SO2)- Piombo (Pb)

Vie di accesso: inalatoria o per contaminazione di acque e suolo

Evidenze epidemiologiche incontrovertibili

O3 e PM: incremento di morbilità, mortalità e disabilità da malattie cardiovascolari e respiratorie

Associazione significativa tra elevate concentrazioni di NO2, CO, e PM e rischio di ospedalizzazione per cause cardiovascoloari

Rischio di insufficienza respiratoria associato a gran parte di tutti gli agenti

Inquinamento e stress ossidativo: relazione e meccanismi

Effetto diretto come pro-ossidanti (in particolare ozono, ossidi di azoto, biossido di zolfo) a carico dei lipidi e delle proteine

Effetto favorente lo stress ossidativo endogeno

Effetto mediato da induzione di risposta infiammatoria

Inquinamento e malattia di Alzheimer

modelli animali

- Danno della mucosa olfattiva- Alterazioni degenerative della corteccia frontale simil-

alzheimeriane

Inquinamento e malattia di Alzheimer

Riscontri umani: in soggetti esposti ad inquinanti

- Incremento di tau iperfosforilata con presenza di pre-tangles- Placche di beta-amiloide in misura superiore ai controlli non

esposti- Presenza di alterazioni neuro-infiammatorie- Maggiore sensibilità alle alterazioni inquinamento correlate

all’aplotipo apoE

Inquinamento e malattia di Alzheimer

Riscontri umani ed epidemiologici

- Evidenza che gli inquinanti possono accelerare la deposizione di amiloide beta-42 (Campbell, 2004)

- Correlazioni significative tra deficit cognitivo e prolungata esposizione al particolato (Ranft et al., 2009)

Effetti di inquinanti specifici: particolato

- La frazione più deleteria è costituita dal PM fine (2.5 micron) ed ultrafine (0.1 micron)

- Il PM ultrafine entra nell’organismo per inalazione e può raggiungere il cervello sia per trasporto trans-sinaptico che per attraversamento della BEE

- Fattori in grado di influenzare la nocività: quantità di particelle, composizione, tempo di esposizione, capacità di smaltimento da parte dell’organismo

Effetti di inquinanti specifici: particolato

Meccanismi della noxa

Induzione di infiammazione cronica respiratoria e sistemica

-> citochine

-> neuroinfiammazione

-> stress ossidativo

Induzione di produzione diretta di ROS

-> stress ossidativo diretto

-> danno di barriera

Effetti di inquinanti specifici: particolato

Meccanismi della noxa

I due meccanismi comunque convergerebbero verso una induzione/accelerazione di deposizione di beta-amiloide

Calderon-Carciduenas et al., 2004; Peters et al., 2006

Effetti di inquinanti specifici: ozono

L’Ozono è il principale componente dello smog urbano (in particolare nei mesi estivi)

Fonti principali: emissioni industriali, motori, combustione di sostanze organiche ed inorganiche

In gran parte generato dalla reazione tra ossidi di Azoto e VOC (composti organici volatili)

Effetti di inquinanti specifici: ozono

L’Ozono è di per se stesso un potente agente ossidante (si scompone rilasciando ossigeno “nativo”)

Gli effetti dell’Ozono sul cervello di ratto sono tempo e dose-dipendente e si manifestano con disturbi motori e di memoria (Rivas-Arnacibia et al., 2010)

Effetti di inquinanti specifici: ozono

All’effetto diretto va aggiunto quello mediato dalla neuroinfiammazione e dal danno vascolare e di barriera

Il danno si esercita in particolare, in modelli animali, su strutture analoghe a quelle primariamente coinvolte, nell’uomo, in corso di AD (ippocampo) (Rivas-Arancibia et al., 2010)

Conclusioni

I dati provenienti dalla epidemiologia, dalla tossicologia e dalla neurobiologia non pretendono di invocare l’inquinamento come causa efficiente della demenza

Tuttavia, nella prospettiva del paradigma stress-vulnerabilità, l’inquinamento ambientale deve essere considerato tra i possibili fattori in grado di poter contribuire al maggior rischio di esprimere la malattia

Conclusioni

In parole semplici (e con un briciolo di fatalismo)

Chi è destinato all’Alzheimer probabilmente si ammalerà comunque, ma a parità di rischio

così…

è meglio che così…

Grazie per l’attenzione