Aparatul branhial constituie o structură tranzitorie, situată de o parte şi de alta a intestinului cefalic, de la nivelul gurii primitive până la proeminenţa cardiacă. În săptămîna a 4-a de viaţă intrauterină, pe suprafaţa antero-laterală a capului apar o serie de şanţuri cu direcţie ventro-dorsală, paralele între ele, adânci spre extremitatea ventrală, din ce în ce mai superficiale spre capătul lor dorsal şi absente în plan medio-dorsal. În apariţia şi dezvoltarea acestor şanţuri branhiale externe (ectodermale) se observă o succesiune temporală şi spaţială cranio-caudală.Concomitent pe faţa internă a faringelui apar şase şanţuri numite pungi faringiene (endodermale), corespunzătoare şanţurilor branhiale externe. Ultimele două pungi faringiene interne sunt rudimentare. Pungile faringiene interne sunt separate de şanţurile branhiale externe prin membranele branhiale (ectoendodermale). Fiecare pungă branhială internă trimite o prelungire ventrală şi una dorsală. Între aceste pungi se delimitează cele cinci perechi de arcuri branhiale.Fiecare arc branhial este constituit dintr-un ax mezenchimatos, un schelet cartilaginos primitiv, un nerv şi un arc aortic care face legătura dintre aortele ventrale şi aortele dorsale .Dezvoltarea arcurilor branhiale este indusă de celulele crestei neurale care migrează către regiunile capului şi gâtului. Aceste celule înconjoară axul mezenchimatos al arcurilor (care devin proeminente) şi iau parte la formarea mezenchimului capului, a cartilajelor primitive, ligamentelor şi muşchilor dinaceastă zonă. Este singurul caz în care celule de origine ectodermală se transformă în ţesut mezenchimal. cresc mai rapid decât celelalte, pe care le acoperă, delimitând împreună sinusulcervical.În mod normal sinusul cervical involuează şi dispare. Persistenţa resturilor epiteliale ale sinusului şi arcurilor incluse în el se materializează sub formă de chisturi sau fistule situate de-a lungul marginii anterioare a muşchiului sternocleidomastoidian.Uneori însuşi sinusul cervical poate persista după naştere sub forma unui canal ce trece fie între arterele carotide externă şi internă, fie pe segmentul retrohioidian al faringelui pentru a se deschide în recesul tonsilar.Peretele ventral al faringelui prezintă o suprafaţă de formă triunghiulară ce constituie câmpul mezobranhial, situat cu baza către primul arc branhial şi vârful spre perechea a 6-a de pungi faringiene. La nivelul câmpului branhial se întâlnesc feţele interne ale arcurilor branhiale, respectiv pungile faringiene endodermale. În spaţiul cuprins între extremităţile anterioare ale arcurilor 1 drept şi stângse află proeminenţele linguale iar înapoia acestora se dezvoltă tuberculul lingual impar. Între extremităţile arcurilor 2 se află o altă proeminenţă denumit copula, separată de tuberculul impar prin foramen caecum. Caudal de copula, între extremităţile arcurilor branhiale 3 şi 4 este situatăeminenţa hipobranhială. Porţiunea caudală a acesteia constituie eminenţa epiglotică sau furcula, formaţiune ce reprezintă viitoarea epiglotă. Posterior de furculă se găseşte şanţul laringo-traheal, viitorul orificiu laringian. Dezvoltarea elementelor derivate din câmpul mezobranhial rămâne înurma celor dezvoltate din arcurile branhiale. Regiunea branhială, după ce a dat naştere derivatelor sale, devine faringe definitiv (săptămâna a 7-a). Înainte de dispariţie, din planşeul câmpuluimezobranhial ia naştere primordiul (mugurele) aparatului respirator.

II. 1. Derivatele şanţurilor branhialeŞanţurile branhiale în mod normal dispar, cu excepţia prelungirii dorsale a şanţului 1 branhial extern care se adânceşte şi formează meatul auditiv extern, epiteliul care căptuşeşte conductul auditiv extern şi foiţa externă a membrane timpanului.Extremităţile dorsale ale arcurilor branhiale 1 şi 2 înconjoară primul şanţ branhial extern, care va deveni meatul auditiv extern, şi dau naştere unui număr de şase proeminenţe denumite: tragus, antitragus, antehelix, concha, helix şi cymba conchae. Prin fuziunea acestora ia naştere pavilionul urechii.

II. 2. Derivatele pungilor faringiene (şanţuri branhiale interne)Derivatele pungile faringiene sunt numeroase, provin din mugurii epiteliali de origine endodermală care se înfundă în mezoderm, se izolează de locul de origine şi se diferenţiază în organe.-Prima pungă faringiană devine canal tubo-timpanic, din care în decursul săptămânii a 8-a se diferenţiază tuba auditiv şi cavum timpani. În porţiunea posterioară, care se dilată, peretele endodermal al cavumului vine în contact cu peretele epitelial ectodermal al meatului acustic extern prin intermediul unei pături subţiri mezodermice şi împreună alcătuiesc membrana timpanică.-A 2-a pungă faringiană dispare în cea mai mare parte prin înglobare în faringe; persistă prelungirea ei ventrală, fosa tonsilară. Din epiteliul endodermal al fosei apare primordiul tonsilei palatine, care îndecursul lunii a 4-a dă 8 – 10 muguri epiteliali solizi, care se înfundă în mezodermul peretelui faringian, în care se ramifică. În luna a 5-a de gestaţie în jurul acestor ramificaţii se adună limfocite provenite din vasele sanguine iar în decursul lunii a 6-a se organizează foliculii limfatici. Lumenul pungii a 2-a faringiene persistă sub forma recesului supratonsilar.-A 3-a pungă faringiană persistă la adult sub forma spaţiului peri-epiglotic.În decursul săptămînii a 6-a de gestaţie, epiteliul care înveleşte prelungirea ventral a acestei pungi proliferează în direcţie caudală dând naştere canalului timofaringian ce coboară şi trece lateral de pungile faringiene a 4-a şi a 5-a.În săptămîna a 7-a de gestaţie canalul se obliterează, devine solid şi se dilată spreporţiunea caudală, alcătuind mugurele timic. Cordonul solid care menţine legătura între mugure şi epiteliul endodermal faringian de origine se fragmentează şi dispare. Extremitatea caudală a timusuluieste ancorată de pericard, care în această perioadă este în poziţie înaltă, cervicală.Coborârea sa antrenează şi timusul, care pătrunde în torace şi în săptămîna a 8-a, se găseşte anterior de canalul anastomotic dintre venele supracardinale, viitorul trunchiul venos brahiocefalic stâng. La acest nivel mugurii timici drept şi stâng fuzionează. În săptămîna a 10-a, printr-un proces de înmugurire secundară apar acinii, care sunt înconjuraţi rapid de vase sanguine. Acinii la rândul lor proliferează şi dau naştere, în zona corticală, unei reţele sinciţiale în ochiurile căreia, spre finele lunii a 3-a apar celule de tip limfocitar denumite celule timice mici. Mugurii timici accesori pot lua naştere, mai rar, din epiteliul pungii a patra şi chiar din sinusul cervical. Epiteliul prelungirii dorsale a celei de a treia pungi branhiale interne proliferează la embrionul de 10 mm devenind primordiul glandei paratiroide inferioare. Imediat dup formare, primordiul se desprinde din locul său de origine şi se ataşează mugurelui timic cu care coboară pâna la marginea inferioară a mugurelui tiroidian median. La acest nivel părăseşte timusul pentru a căpăta raporturi definitive cu tiroida. Uneori poate coborî până în mediastinul superior unde dă naştere la tumori.-Punga a 4-a faringiană, situată pe locul recesului piriform al adultului, formează prin proliferarea epiteliului său mugurele glandei paratiroide superioare, în raport cu marginea superioară a glandei tiroide. -A 5-a pungă faringiană, rudimentară la om, are un canal comun cu punga a patra, canalul faringo-branhial. În săptămânile a 5-a – a 6-a de gestaţie, din epiteliul pungii a 5-a faringiene se dezvoltă corpul ultimobranhial. În săptămîna a şaptea acesta se desprinde de peretele faringian, este încorporat în glanda tiroidă şi va forma la adult celulele parafoliculare denumite şi celule C, secretoare decalcitonină, ale glandei tiroide.

II. 3. Derivatele arcurilor branhialeArcurile branhiale sunt în număr de şase perechi, dar numai primele patru sunt vizibile, ultimele două fiind doar schiţate.Primele patru arcuri branhiale contribuie la formarea părţilor moi şi dure ale regiunii mandibulare şi gâtului, în timp ce ultimele două sunt încorporate în torace.-Primul arc branhial, numit şi mandibular, formează prin extremităţile sale ventrale, de o parte şi de alta a liniei mediane, câte o masă laterală, separate printrun şanţ median. Masele laterale reprezintă mugurii mandibulei iar porţiunea posterioară va dezvolta mugurii maxilari. Scheletul primului arc branhial este alcătuit din cartilajul Meckel, care dispare, cu excepţia a două porţiuni: porţiunea sa cea mai ventrală ia parte la formarea mandibulei iar porţiunea sa cea mai dorsală formează două dintre oscioarele urechii medii şi anume maleus (ciocanul) şi incus (nicovala). Tot din arcul 1 branhial se dezvoltă muşchii masticatori care apar sub forma unei mase musculare unice primitive. Din această masă musculară se diferenţiază în decursul lunii a doua de viaţă intrauterine muşchiul pterigoidian medial.Din restul masei musculare primitive se vor forma muşchii pterigoidian lateral, maseter şi temporal. Dovada originii comune a acestor muşchi este inervaţia comună din nervul trigemen, nervul arcului I branhial. În momentul diferenţierii sale (luna a 3-a) tendonul muşchiului pterigoidian se inseră cu o parte pe maleus. Aceste fibre însă dispar iar la adult persistă doar fibre ale muşchiului pterigoidian care se prind pe meniscul articulaţiei temporomandibulare. Articulaţia temporomandibulară apare la embrionul de 46 milimetri. În afara muşchilor masticatori şi ai articulaţiei temporomandibulare, dinectodermul primului arc branhial se dezvoltă glandele salivare, prin invaginare în mezodermul arcului. Pe scara filogenetică apariţia glandelor salivare s-a produs în momentul în care animalele au părăsit mediul acvatic şi au trecut în mediul terestru, secreţia lor având la început rol în umectarea mucoasei bucale şi mai târziu, prin fermenţii săi, în pregătirea bolului alimentar şi digestie.

I. 1 Factori moleculari care intervin în morfogeneza cranio-facialăElementele scheletice ale arcurilor branhiale derivă din crestele neurale şi din mezodermul lateral. Dezvoltarea adecvată a arcurilor branhiale se bazează pe exprimarea genelor Hox. Inactivarea genei Hox-2 duce la înlocuirea arcului branhial II cu o duplicaţie a elementelor primului arc. Asfel, Hoxa-2 permite în mod normal numai osificare de cartilaj în arcul II, în timp ce în arcul I are loc atât osificare de cartilaj cât şi osificare de membrană, ceea ce duce la formarea oscioarelor din urechea medie, a solzului osului temporal şi a cadranului osos din jurul timpanului.Alţi factori implicaţi în diferenţierea arcurilor branhiale sunt Prx1 şi Prx 2 (două gene pereche strâns înrudite, din clasa homeobox), proteinele „homeodomain” din familia Dlx (Dlx1, Dlx 2, Dlx 3, Dlx 5 şi Dlx 6) şi membri ai familiei Nkx de gene homeobox. Analiza expresiei şi funcţiei genelor Dlxsugerează faptul că ele determină evoluţia regională specifică a ectomezenchimului arcurilor branhiale. Şoarecii cărora le lipseşte Dlx5 prezintă anomalii cranio-faciale cu întârzierea osificării la nivelul calvariei, ceea ce sugerează rolurile multiple ale acestei gene la nivelul arcurilor branhiale.Căile de semnalizare ce acţionează pentru a regla creşterea oaselor calvariei şi morfogeneza suturilor craniene au fost de asemenea elucidate. Ele implică diferiţi factori de transcripţie precum MSX1 şi MSX2 (două gene homeobox Msh-like), Shh, BMPs (BMP2 şi BMP4), TGF şi Twist dar şi receptoriitirozinkinazei FGFRs şi liganzii lor FGFs. Importanţa semnalelor FGF/FGFR în dezvoltarea craniului uman a fost descoperită prin demonstrarea închiderii premature a suturilor, cu producerea craniostenozelor (sindroamele Apert, Crouzon, Pfeiffer sunt cele mai frecvente) şi sunt des cauzate de mutaţii ale genelor FGFR. Cele mai multe mutaţii sunt întâlnite la FGFR2 implicate în aproape toate cazurile de sindrom Apert şi Crouzon. Mutaţii ale FGFR1 şi FGFR3 au fost identificate în unele cazuri de sindrom Pfeiffer şiMuenke. Multe dintre aceste mutaţii ar induce activarea ligant-independentă a receptorilor dar ar putea altera şi specificitatea ligantului. Astfel FGFR joacă un rol cheie în procesul de proliferare-diferenţiere al

celulelor stem osteogene la nivelul suturii coronare în perioada fetală. FGFR2 ar fi exprimat în celulele care proliferează, în timp ce stabilirea diferenţierii ar fi acompaniată de reglarea FGFR1.Craniostenozele pot fi produse şi de mutaţii în MSX2. Atât MSX1 cât şi MSX2 se exprimă în mezenchimul suturilor şi sunt induse de BMP4. Deficitul de Msx1 ca şi deficitul izoformei FGFR2 (IIIb) la şoarece determină defecte ale mandibulei, în timp ce ruptura genei Msx2 determină un defect central al osuluifrontal. Dozarea corectă a Msx2 pare să fie extrem de importantă pentru diferenţierea osteogenică normală a craniului la mamifere. Căile de semnalizare BMPs, Msx şi FGF/ FGFRs reglează interacţiunea ţesuturilor în timpul morfogenezei suturilor şi formarea oaselor calvariei. Implicarea FGFRs încraniostenoze şi anomalii ale membrelor (acondroplazia, displazie tanatoforica) susţine ideea că dezvoltarea craniofacială şi dezvoltarea membrelor utilizează căi comune de semnalizare care la om rămân a fi elucidate.

II. 4. Derivatele câmpului mezobranhial

Limba, datorită originii sale, prezintă două regiuni diferite ca structură şi funcţie, separate prin şanţul terminal. Porţiunea corespunzătoare celor 2/3 anterioare ale limbii, situată anterior de „V”-ul lingual, constituie corpul limbii - porţiunea orală, cu rol în masticaţie. Mucoasa linguală de pe suprafaţa corpului limbii este caracterizată de prezenţa papilelor gustative. Porţiunea posterioară, faringiană, numită şi rădăcina limbii, are rol în deglutiţie. La acest nivel se află glande şi ţesut limfoid (tonsila linguală)Porţiunea bucală se dezvoltă din trei muguri linguali. Mugurele lingual median (tubercul lingual Hiss) apare în decursul săptămînii a 4-a de gestaţie, într-un spaţiu situat ventral, între arcurile branhiale 1(mandibular) şi 2 (hioidian). În decursul săptămînii a 5-a, din arcul mandibular se dezvoltă de o parte şide alta a tuberculului impar două proeminenţe linguale (mugurii linguali pereche) care vor fuziona, locul de fuziune fiind marcat la exterior prin şanţul median iar în profunzime prin septul median al limbii.Până în săptămâna a 6-a vârful limbii este bifid. În săptămâna a 7-a de gestaţie mugurii linguali pereche se unesc cu tuberculul lingual impar pe care îl vor acoperi. În aceeaşi perioadă, rădăcina limbii este reprezentată prin copula, formată din fuziunea extremităţilor ventrale ale arcurilor hioidiene.La nivelul şanţului impar ce separă copula de tuberculul impar se află foramen caecum, locul de origine al diverticulului tiroidian. După formarea sa în decursul săptămînii a 6-a, limba creşte foartemult în toate direcţiile, încât pe suprafaţa ei inferioară se delimitează un şanţ adânc ce o separă de arcul mandibular. Limba devine astfel liberă şi mobile în regiunea ei bucală.Diferenţierea musculaturii limbii are loc în săptămîna a 7-a din materialul ultimelor trei-patru somite occipitale, origine dovedită prin inervaţia asigurată de nervul hipoglos.Primii muşchi care se diferenţiază din mezenchimul local sunt cei extrinseci; muşchiul geniohioidian, din a cărui masă primitivă apar muşchii genioglos şi hioglos. Muşchii intrinseci ai limbii apar spre sfârşitul celei de-a 2-a luni de gestaţie.Mucoasa primitivă a limbii are un epiteliu cubic, care în luna a 2-a devine stratificat iar în săptămîna a 9-a încep să apară papilele filiforme şi fungiforme. Câteva papile fungiforme situate anterior de şanţul terminal se înfundă în mucoasă, cresc şi devin papile circumvalate.În decursul săptămânii a 10-a se diferenţiază şi peretele lor înconjurător. Porţiunea profundă a papilei proliferează dând doi muguri laterali care se vor transforma în glandele descrise de Ebner.Papilele foliate apar în luna a 3-a de viaţa iar între ele, ca şi pe platoul papilelor circumvalate, apar muguri gustativi primari. Aceştia dispar înainte de naştere iar în locul lor apar mugurii gustativi secundari. La fătul cu vârsta gestaţională de opt luni simţul gustului este prezent.Inervaţia limbii este prezentă la embrionul de 13 mm; fibrele nervoase cudispoziţie neregulată persistă până la embrionul de 40 mm după care fibrele devinparalele între ele şi se pot distinge ramurile nervilor hipoglos şi glosofaringan. La

fătul de 280 mm apare nervul lingual (ram din nervul trigemen) şi anastomoza sacu nervul facial (nervul coarda timpanului). Primele fibre ce se mielinizează suntcele ale nervului hipoglos. Mielinizarea celorlalţi nervi are loc după naştere.Tonsila (amigdala) linguală apare în cursul lunii a 5-a de gestaţie, subforma unei aglomerri de ţesut limfoid la rdăcina limbii. Criptele îşi fac apariţia cupuţin timp înainte de naştere.Glanda tiroidă este glanda endocrină care se diferenţiază cel mai timpuriu,schiţa ei fiind vizibilă la embrionul de 2 mm la vârsta de 24 zile de viaţă i.u. Înspatele tuberculului impar, pe linia mediană, în aria denumită foramen caecum,endodermul dă naştere unui diverticul care se înfundă în sens caudal şi dorsal înmezenchimul subiacent. Pediculul acestui diverticul sacular reprezintă canalultireoglos.În decursul săptămînii a 6-a pediculul devine plin, apoi se fragmentează şidispare. Capătul său caudal, dilatat şi bilobat, devine şi el solid. În decursulsăptămînii a 7-a epiteliul care a proliferat formează o placă transversală, situatăventral de laringe. Această placă este invadată de către mezodermul din jur şiseparată în cordoane celulare.Tot în această perioadă corpul ultimobranhial fuzionează cu masaprincipală glandulară. În decursul săptămînii a 8-a (embrion de 23 mm), celuleleepiteliale grupate sub formă de sfere pline se organizează în foliculi prin apariţia decavităţi între ele. Acest proces începe la periferia glandei, foliculii fiind înconjuraţi de o bogată reţea vasculară. În decursul lunii a 3-a apare coloidul iar glanda tiroidădevine funcţională. Formarea foliculilor primari încetează în luna a 4-a darnumărul lor sporeşte printr-un proces de înmugurire. Capsula şi stroma glandeitiroide se diferenţiază din mezodermul local.Extremitatea caudală a canalului tireoglos este reprezentată la adult depiramida Lalouette.

III. MORFOGENEZA FEŢEIDezvoltarea normală a feţei începe odată cu migrarea celulelor crestelor neurale care se combină cu celulele mezenchimale alcătuind ectomezenchimul feţei, din care se dezvoltă mugurii faciali. Creşterea şi dezvoltarea acestora este în mare măsură determinată genetic şi depinde de un larg spectru de molecule de semnalizare, factori de transcriere şi factori de creştere. Alţi factori de creştere şi factori de semnalizare care intervin în dezvoltarea feţei sunt: JAGGED1, sonic hedgehog, proteinele de legătură - CREB, GLI3, FGFR1, CASK, şi factorul de creştere FGFR2. Factori importanţi de transcriere sunt DLX5/6 şi PAX3. În procesul de dezvoltare al feţei un factor esenţial îl constituie proteinele matricei extracelulare COL2A1, COL1A2, COL11A2, PIGA, [α]V integrin, glypican 3, fibrilina. Formarea feţei în timpul gestaţiei are loc în principal între săptămâna a 4-a (embrion de 5 mm) şi a 8-a (embrion de 14,5 mm), prin procese de inducţie, creştere şi diferenţiere inegală, în urma cărora apar mugurii faciali. La sfârşitul săptămânii a 4-a extremitatea cefalică prezintă pe faţa ventral o mare cavitate denumită stomodeum (gura primitivă), dispusă în sens transversal, delimitat superior de mugurele fronto-nazal iar inferior de mugurele mandibular. Ectodermul de înveliş al mugurelui fronto-nazal se diferenţiază formând în partea infero-laterală a mugurelui fronto-nazal, de o parte şi alta a liniei mediane, cele două placode olfactive din care ia naştere epiteliul senzorial olfactiv. În săptămâna a 5-a de gestaţie gura primitivă este delimitată lateral de doi muguri maxilari dezvoltaţi pe seama mugurelui mandibular. În această săptămână, pe măsură ce creierul îşi măreşte volumul, capul proemină, ochii se deplasează medial iar urechea externă abia schiţată între primele două arcuri branhiale ascensionează. La începutul săptămânii a 6-a mugurele fronto-nazal proliferează în jurul placodelor olfactive formând

mugurii nazali mediali şi laterali. Până la naştere, faţa se dezvoltă relativ lent, în principal prin modificarea proporţiilor şi poziţiei relative a componentelor sale. Dimensiunile mici ale feţei înainte de naştere sunt consecinţa unei mandibule şi maxile încă rudimentare, absenţei dentiţiei, dimensiunilor reduse ale cavităţilor nazale şi sinusului maxilar.

III. 1. Derivatele mugurilor facialiMugurii nazali mediali sunt separaţi în săptămâna a 5-a de gestaţie printrun şanţ puţin adânc care dispare în săptămâna a 6-a şi permite contopirea celor doi muguri nazali mediali cu apariţia unei unui masiv median din care se vor dezvolta: porţiunea dorsală şi apexul piramidei nazale; oasele nazale, septul nazal; porţiunea mijlocie a buzei superioare cu philtrum, tuberculul şi frâul ei; osul incisiv; palatulprimar. Între mugurii nazal lateral şi maxilar se delimitează şanţul nazo-lacrimal în a cărui extremitate laterală se găseşte cupa optică. În decursul săptămînii a 6-a mugurele nazal lateral fuzionează cu cel maxilar iar şantul nazo-lacrimal se închide. Astfel se stabileşte continuitatea feţei laterale a nasului cu partea laterală a buzei superioare. Concomitent mugurele nazal medial trimite o prelungire denumitproces globos, care fuzionează cu mugurele maxilar transformând şantul olfactiv în canal olfactiv. Mugurii nazali mediali şi septul lor separator vor forma partea membranoasă a septului nazal, porţiunea mediană a regiunii premaxilare a palatului (osul incisiv, premaxilar), cei patru incisivi, gingia, papila incisivă şi frâul buzei superioare. Vomerul se dezvoltă din pericondrul septului cartilaginos primitiv (format pe seama mugurilor nazali mediali) prin mai multe puncte de osificare care apar în decursul lunii a 2-a fetale. Tot de aici se dezvoltă lama perpendiculară a etmoidului care se osifică în luna a 4-a fetală. Osul premaxilar, rudimentar la om, derivă din mezenchimul ce separă mugurii nazali mediali. El este alcătuit dintr-un os premaxilar drept şi unul stâng având pe ei mugurii celor patru incisivi superiori. Aceste două oase se sudează de timpuriu cu maxila. Centrii lor de osificare apar în săptămîna a 7-a. Dacă mugurele nazal medial nu fuzionează cu mugurele maxilar, alveola incisivului lateral superior şi mugurele dentar care se dezvoltă la locul de unire vor rămâne situate fie pe premaxilă fie pe maxilă sau între acestea; în caz de palatoschizis (despicătură palatină) incisivul va fi hipoplazic sau chiar absent .Canalul nazo-palatin (canalul incisiv) se formează la locul de unire a mugurelui nazal medial cu cel maxilar. La om orificiile canalului rămân deschise, cel inferior fiind unic şi situat în cavitatea bucală, acoperit de papila incisivă. Conductul lacrimal şi sacul lacrimal apar la finele săptămînii a 6-a, odatăcu închiderea şanţului nazo-lacrimal, sub forma unui cordon epitelial solid, întins între unghiul intern al orbitei şi partea superioară a şanţului nazo-lacrimal. La începutul lunii a 3-a cordonul se alungeşte prin proliferare spre cavitatea nazală unde se deschide în meatul inferior. El capătă treptat lumen până spre finele vieţii fetale. Extremitatea sa orbitală dă naştere sacului lacrimal. Lipsa tunelizăriicanalului spre extremitatea sa nazală este cunoscută ca atrezie a canalului nazolacrimal. Persistenţa şanţului nazo-lacrimal determină despicătura oblică a feţei (coloboma facialis).Mugurii nazali laterali formează: aripile nasului, peretele lateral al piramidei nazale, bolta fosei nazale, cea mai mare parte a capsulei nazale cartilaginoase, lama ciuruită şi masele laterale ale etmoidului cu concha nazală superioară şi mijlocie, concha inferioară, braţul lateral al cartilajului alar şi osullacrimal. Mugurele frontal formează osul frontal şi porţiunea rostrală a septuluinazal osos. Mugurii maxilari apar în săptămîna a 5-a prin scindarea arcului 1 branhial, se îndreaptă medial trecând pe sub primordiul globului ocular pe care îl separă de cavitatea bucală, cresc şi alunecă medial şi caudal de mugurii nazali laterali, pe care-i împing în profunzime şi cu care fuzionează.Pe măsură ce mugurii maxilari cresc şi se apropie de linia mediană, dimensiunile gurii se micşorează. Locul de fuziune al mugurelui maxilar cu cel nazal medial este indicat de crestătura unghiulară a buzei superioare. Din mugurii maxilari se formează cea mai mare parte a etajului mijlociu al feţei: oasele maxilare, oasele palatine, oasele malare, pomeţii obrajilor, porţiunile laterale ale buzei superioare, cea mai mare parte a gingiei superioare.

Buza superioară se formează din materialul mugurilor maxilari şi nazalimediali.Mugurii mandibulari se unesc de timpuriu în plan median pe linia mediană pentru a forma etajul inferior al feţei, cu părţile sale dure şi moi: corpul limbii, buza inferioară, gingiile, muşchii masticatori, muşchiul milohioidian, pântecele anterior al digastricului, muşchiul tensor al valului palatin, muşchiul tensor al timpanului, mandibula. La formarea mandibulei participă şi mezenchimul primului arc branhial. Punctele de osificare apar în dreptul orificiului mentonier în săptămîna a 7- a, în apropierea lamelor laterale ale cartilajului Meckel. Regiunea mentonieră este plată până la apariţia mentonului în săptămâna a 7-a; forma definitivă a acestei regiuni este determinată de dezvoltarea ulterioară a mandibulei. După naştere mandibula va creşte în lungime prin depunere de os pe marginea posterioară a ramului ascendent iar în înălţime prin depunere de os pe marginile alveolară şi inferioară.Etapa de modelare a feţei este caracterizată de înălţarea şi alungirea dorsului nasului, dispariţia urmelor şanţurilor separatoare, migrarea ochilor în poziţie ventrală în timpul săptămânilor a 5-a – a 7-a de gestaţie, cu micşorarea proeminenţelor frontale şi apariţia mentonului în săptămâna a 7-a de gestaţie. La finele săptămînii a 8-a de gestaţie faţa capătă aspect uman prin dispariţia şanturilor separatoare dintre mugurii faciali.

III. 2. Dezvoltarea nasuluiNasul se dezvoltă din materialul mugurelui frontal care dă naştere oaselor nazale; mugurilor nazali interni care formează apexul şi dorsum nasi; mugurilor nazali externi care formează cartilajele nazale, concha superioară, mijlocie şi inferioară, aripile nasului şi părţile latero-nazale până la unghiul medial al pleoapei. Apariţia cavităţii nazale are loc în timpul săptămânii a 6-a de gestaţie, când placodele olfactive devin tot mai adânci datorită creşterii mugurilor nazali învecinaţi devenind fosete olfactive care pătrund în mezenchimul subiacent, transformându-se în şanţuri şi apoi canale olfactive. Fiecare canal olfactiv are un orificiu anterior numit narină primitivă şi unul posterior obstruat de către membrana oro-nazală (faza de sac olfactiv). Prin resorbţia membranei oro-nazale în săptămâna a 7-a de gestaţie, canalele olfactive se deschid direct în cavitatea orală primitivă prin choanele primitive. Acestea sunt situate de-o parte şi de alta a liniei mediane şi posterior de palatul primar. Odată cu formarea palatului secundar la sfârşitul săptămânii a 8-a de gestaţie şi cu dezvoltarea cavităţii nazale, choana definitivă se situează la joncţiunea dintre cavitatea nazală şi faringe. Piramida nazală iniţial lată şi turtită, cu narinele obturate, situate ventral îşi capătă aspectul definitiv odată cu alungirea dorsului nasului şi poziţionarea definitivă a choanelor. Sinusurile paranazale se dezvoltă ca nişte diverticuli ai pereţilor nazali ce se extind înspre maxilă, etmoid, osul frontal şi osul sfenoid alcătuind patru perechi de sinusuri paranazale: frontal, etmoid, maxilar şi sfenoid. Primele se formează sinusurile maxilare, care apar în luna a 4-a de gestaţie; cavităţile rezultate au dimensiuni mici la naştere dar se expansionează în interiorul maxilarului în perioada copilăriei. Sinusurile etmoidale apar în luna a 5-a de gestaţie dar nu se dezvoltă complet înainte de pubertate. Sinusurile sfenoidale se dezvoltă ca extensii ale sinusurilor etmoidale, după naştere, în primul an de viaţă şi continuă să se expansioneze în perioada copilăriei. Sinusurile frontale apar la vârsta de 5 – 6 ani şi îşi măresc dimensiunile în perioada adolescenţei. Fiecare sinus frontal este alcătuit din două spaţii independente, cu origini diferite, care nefiind fuzionate drenează separat. Sinusurile paranazale ating maximum de dezvoltare la pubertate. Fizionomia umană a feţei se conturează o dată cu dezvoltarea sinusurilor.

III. 3. Septarea guriiPrima fază a procesului de septare a gurii este caracterizat prin comunicarea largă a canalelor olfactive cu gura primitivă Această stare, definitive la peşti, reprezintă la om faza „piscină”.Gura primitivă are aspectul unei cavităti comune respiratorii şi bucale cu contur neregulat, limitată lateral de mugurii maxilari şi inferior de către mugurii mandibulari. Pe faţa internă a fiecăruia dintre cei doi muguri maxilari se observă câte un proces palatin asemănător cu o lamelă ce se dezvoltă caudal, de o parte şi de alta a limbii care ocupă cea mai mare parte a gurii primitive.În timpul fazei „piscină” rolul şanţului olfactiv este pur olfactiv. Următoarea fază este cea „amfibiană”, în cadrul căreia choanele primitive sunt foarte apropiate de narine şi buza superioară, iar peretele despărţitor dintre cele două canale olfactive formează un sept nazal median osos care devine parteamediană a plafonului gurii primitive deci un început de separare a gurii primitive de cavitatea nazală. Palatul primar, osos, constituit printr-o extensie posterioară a procesului intermaxilar formează planşeul cavităţii nazale, separând incomplet cavitatea orală de cavitatea respiratorie reprezentată prin cele două canale olfactive care comunică între ele. Odată cu creşterea şi adâncirea arcului mandibular în săptămâna a 8-a limba se deplasează caudal şi permite ascensiunea proceselor palatine. Acestea ascensionează, ajung în poziţie orizontală, fuzionează pe linia mediană şi formează palatul secundar. Procesele palatine fuzionează anterior cu palatul primar, la acest nivel persistând foramen incisive ca o demarcaţie între palatul primar şi cel secundar. În perioada fuziunii proceselor palatine, septul nazal coboară pentru a se uni cu palatul nou format. Palatul moale nu este complet dezvoltat, astfel încâtpersistă comunicarea dintre cavitatea respiratorie şi cea orală. În faza “amfibiană” canalul olfactiv captă rol respirator. În faza „mamifer” a septării gurii, săptămânile a 8-a – a 10-a de gestaţie, se edifică palatul moale şi nazofaringele iar cele două cavităţi nazale sunt despărţite atât între ele cât şi de cavitatea orală.Palatul moale se formează printr-un proces de fuziune al celor două procese palatine, care progresează de la extremitatea lor ventrală către cea dorsală. Mezenchimul din porţiunea dorsală a palatului secundar se condensează pentru a da naştere vălului palatin, luetei, musculaturii palatului moale şi nazofaringelui. Odată cu formarea palatului moale ectomezenchimul de la nivelul mugurelui frontal şi mugurilor nazali mediali proliferează alcătuind septul nazal median. Acest sept creşte caudal, fuzionează cu faţa superioară a palatului dur şi a palatului moale separând cavitatea orală de cavitatea nazală şi cavităţile nazale între ele. Linia de sutură - de forma literei Y - este situată în plan median. La începutul lunii a 3-a faţa este mică în comparaţie cu neurocraniul, datorită absenţei sinusurilor paranazale şi dimensiunii reduse a mandibulei.

II. 1. Dezvoltarea laringeluiLaringele are o origine dublă:- regiunea supraglotică se dezvoltă din peretele ventral al faringelui,- regiunea infraglotică se dezvoltă din extremitatea cranială a traheei.În săptămâna a 4-a şi la începutul săptămânii a 5-a de gestaţie laringele prezintă două plici laterale, mobile, viitoarele corzi vocale care străjuiesc glota. Orificiul laringo-faringian prin care diverticulul laringo-traheal comunică cu faringele reprezintă viitoarea glotă. Pentru protejarea acestor formaţiuni apar noi elemente: epiglota, plicile ariteno-epiglotice, faringo-epiglotice, gloso-epiglotice, ligamentele ventriculare În cursul săptămânii a 5-a i.u. locul de comunicare dintre trahee şi faringe are forma unei despicături cranio-caudale, limitată cranial de eminenţa hipobranhială (formată de extremitatea ventrală a arcului IV şi III), lateral de două proeminenţe aritenoide, care acoperă plicile vocale.În decursul săptămânilor 6-7 i.u. survin modificări care diferenţiază elementele laringelui; mezenchimul arcurilor brahiale dă naştere cartilajele tiroid, cricoid şi aritenoid. În decursul săptămânilor a 6-a şi a 7-a

i.u. cele două cartilaje aritenoide care încep să se dezvolte comprimă furcula care se alungeşte în sens longitudinal şi se adânceşte în sens cranio-caudal devenind epiglotă. Proeminenţele aritenoide cresc cranial, spre limbă şi împing furcula care se alungeşte transversal, devine concavă dorsal şi se separă de limbă devenind epiglotă. Dezvoltarea celor două proeminenţe aritenoide modifică aspectul orificiului laringo-faringian care ia forma literei T. Se păstrează legătura cu limba prin plicile gloso-epiglotice, cu faringele prin plicile faringo-epiglotice, cu proeminenţele aritenoide prin plicile aritenoepiglotice.Până în luna a 5-a epiglota este situată îndărătul vălului palatin, în nazofaringe, poziţie normală la adult la unele animale. Pereţii laterali ai laringelui superior, până la nivelul unde apar plicile ventriculare, se sudează formând un sept epitelial sagital în care persistă: -anterior, canalul vestibular, care uneşte traheea cu orificiul laringian; -posterior, canalul faringo-traheal, care uneşte traheea cu faringele.În săptămâna a 10-a, septul dispare, se restabileşte legătura faringe-laringe, orificiul glotic ia formă ovală. Deschiderea primitivă a laringelui situată între ligamentele vocale este înlocuită printr-o comunicare secundară delimitată:-ventral de epiglotă,-lateral de plicile ariteno-epiglotice,-dorsal de cartilajele aritenoide apărute în grosimea proeminenţelor aritenoide.Concomitent cu formarea cartilajelor epiteliul laringelui proliferează rapid determinând ocluzia temporară a lumenului. În săptămâna a 10-a i.u. ca urmare a procesului de apoptoză (moarte celulară dirijată) are loc vacuolizarea şi recanalizarea lumenului, prin care se restabileşte comunicarea între faringe şi laringe. Orificiul de comunicare de forma literei T, situat iniţial între plicile vocale este înlocuit printr-un orificiu de formă ovalară, delimitat ventral de epiglotă, lateral de plicile ariteno-epiglotice, dorsal de cartilajele aritenoide. Odată cu recanalizarea laringelui se formează ventriculii laringelui, sub forma a două recesuri laterale care se deschid în glotă, fiind delimitaţi cranial de o pereche de falduri care constituie plicile ventriculare iar caudal de plicile vocale. Mucoasa laringelui este de origine endodermală. Cartilajele şi musculatura laringelui au originea în mezenchimul arcurilor branhiale 4 şi 6. Toate cartilajele laringelui se dezvoltă în săptămâna a 7-a i.u.; cartilajul tiroid se formează din materialul arcului branhial 4, epiglota din arcul 4 şi parţial din arcul branhial 3, cartilajele cricoid şi aritenoide din arcurile branhiale 4 şi 6. Porţiunea elastică a aritenoidelor apare în decursul lunii a 4-a i.u. şi se dezvoltă până la vârsta de 50 de ani când începe să regreseze. Musculatura laringelui se dezvoltă din sfincterul esofagian primitiv format din mezenchimul arcurilor branhiale. Ca o consecinţă a dezvoltării musculaturii laringelui din materialul arcurilor branhiale 4 şi 6, a căror inervaţie este asigurată de nervul vag prin ramurile sale, laringeul superior şi laringeul recurent (vezi derivatele arcurilor branhiale, capitolul dezvoltarea extremităţii cefalice) toţi muşchii laringelui sunt inervaţi de nervul vag: nervul laringeu superior pentru muşchii laringelui derivaţi din arcul branhial 4 iar nervul laringeu recurent pentru muşchii laringelui derivaţi din arcul branhial 6. Musculatura laringiană ia naştere din mezenchimul arcurilor branhiale 4 şi 6, prin intermediul sfincterului esofagian primitiv. Odată cu separarea diverticulului respirator de intestinul cefalic, o parte din fibrele sfincterului esofagian primitiv înconjoară orificiul de comunicare nou format pentru a da naştere muşchilor: tiroaritenoidieni, aritenoidieni cricotiroidieni şi dilatatori ai glotei. Muşchii laringelui sunt inervaţi de către nervii arcurilor branhiale din care iau naştere. Muşchii dezvoltaţi din materialul arcului 4 branhial sunt inervaţi de nervul laringeu superior iar muşchii care se formează pe seama arcului 6 de către laringeul recurent.

II. 2. Dezvoltarea traheei şi bronhiilorDiverticulul laringo-traheal se separă de faringe şi esofag prin apariţia a două şanţuri exterioare, situate de o parte şi de alta a sa, care se adâncesc şi proemină în interiorul lumenului sub forma a două plici traheo-esofagiene care se apropie una de cealaltă şi fuzionează alcătuind septul traheo-esofagian care separă diverticulul laringo-traheal de esofag. La exteriorul septului traheo-esofagian apar două şanţuri dispuse lateral, care se adâncesc, se apropie unul de altul, fuzionează şi separă mugurele laringo-traheal de esofag (Andronescu). Astfel diverticulul laringo-traheal se situează ventral faţă de esofag.La sfârşitul săptămânii a 5-a de gestaţie există diferenţe histologice evidente între esofag şi trahee. Esofagul prezintă o tunică submucoasă şi una musculară, în timp ce traheea prezintă o tunică de ţesut conjunctiv ce conţine condroblaşti. Separarea traheei şi a esofagului continuă până la vârsta gestaţionalăde 42 – 44 de zile. În timpul separării diverticulului laringo-traheal de intestinul primitive cefalic are loc alungirea diverticulului şi bifurcarea sa în cei doi muguri pulmonari. La sfârşitul săptămânii a 3-a de gestaţie şi începutul celei de a 4-a se schiţează plămânul drept, trilobat, şi cel stâng, bilobat.Traheea şi bronhiile se schiţează o dată cu ramificarea diverticulului traheo-bronşic. La embrionul în vârstă de 35 de zile segmentul diverticulului laringo-traheal cuprins între locul de bifurcare şi cel de origine se alungeşte devenind trahee iar bronhiile principale încep să se dezvolte şi să se ramifice. Ramura dreaptă ia o direcţie apropiată de verticală, devenind bronhie principal dreaptă, iar ramura stângă devine bronhie principală stângă. Bronhiile principale continuă să se dezvolte şi să se ramifice în grosimea mezocardului dorsal; cea dreaptă dă două ramuri laterale iar cea stângă numai una. Bronhiile lobare se formează între zilele 37 – 42 de gestaţie iar segmentele bronho-pulmonare sunt prezente în zilele 41 – 42 de gestaţie, când plămânii intră în stadiul pseudoglandular de dezvoltare. Bronhiile secundare se divid repetat, dihotomic, formează 10 bronhii terţiare sau segmentare în plămânul drept şi 8 în cel stâng, creând segmentele bronho-pulmonare din plămânul adult. La vârsta gestaţională de 60 zile plămânii intră în perioada de dezvoltare fetală dar ramificarea bronhiilor continuă. Până în momentul naşterii există 18 generaţii de ramuri iar după naştere, până la vârsta de 7 ani, apar alte 6 noigeneraţii de ramuri bronşice. În timpul acestor ramificări succesive care duc la formarea arborelui bronşic, plămânii capătă o poziţie din ce în ce mai caudală, astfel că la naştere bifurcaţia traheei este situată la nivelul vertebrei T4. Inelele semicartilaginoase şi musculatura apar mult mai devreme, îndecursul săptămânii a 7-a de gestaţie. Inelele traheale şi ale arborelui bronşic se dezvoltă din mezodermul arcului 6 branhial. Mezenchimul peribronşic formează stroma pulmonară care se reduce treptat din luna a 3-a până în luna a 6-a de gestaţie când persistă numai ca o lama subţire care separă sacii aloveolari. Glandele traheale şi bronşice se diferenţiază în luna a 5- a i.u. La 7 - 8 ani după naştere arborele bronşic atinge forma finală.

II. 3. Delimitarea cavităţilor pleurale şi dezvoltarea diafragmeiDiafragma se formează prin fuziunea următoarelor structuri anatomice:-septul transvers,-membranele pleuro-peritoneale,-mezoesofagul dorsal,-material migrat din ultimele miotoame toracale.Situat iniţial în regiunea cervicală, în dreptul somitelor C3, C4, C5, septul transvers formează centrul tendinos al diafragmei, inervaţia fiind asigurată de nervii spinali C3, C4, C5 care alcătuiesc nervul frenic.Peretele dorsal al corpului creşte rapid determinând coborârea diafragmei la nivelul somitei toracale 3 în săptămâna a 6-a de viaţă intrauterină, ajungând în dreptul somitei 1 lombare la finele lunii a 2-a.Membrana pleuro-peritoneală dreaptă fuzionează cu septul transvers mai timpuriu decât cea stângă.

Odată cu creşterea în direcţie caudală şi laterală, mugurii pulmonary pătrund în cavitatea celomică. Acest spaţiu îngust denumit canal pericardoperitoneal se găseşte pe ambele părţi ale intestinului primitiv cefalic .Prin creşterea ramurilor bronşice în săptămâna a 5-a de gestaţie, ţesutul mezenchimal al mugurilor pulmonari este împins lateral şi inferior, în lumenul canalelor pericardo-peritoneale (pleurale), situate de o parte şi de cealaltă a intestinului anterior. Ca urmare a creşterii mugurilor pulmonari în interiorul canalelor pericardo-peritoneale, acestea suferă un proces de expansiune în peretele dorsal al corpului, în direcţie caudală cât şi lateralo-ventral. Porţiunea canalelor pericardo-peritoneale în care se dezvoltă mugurii pulmonari se transformă în cavităţi pleurale primitive, care comunică astfel:-cu cavitatea pericardică prin canalele pleuro-pericardice,-cu cavitatea peritoneală prin canalele pleuro-peritoneale.Ca urmare a expansiunii canalelor pericardo-peritoneale (în directive laterală şi ventrală) şi a traseului venelor cardinale comune (în drumul lor către cord) iau naştere două plici pleuro-pericardice (dreaptă şi stângă) care închid comunicarea pleuro-pericardică. După formarea lor, plicile pleuro-pericardice continuă să se dezvolte devenind membranele pleuro-pericardice, în grosimea cărora sunt situate venele cardinale comune şi nervii frenici. Prin fuziunea membranelor pleuro-pericardice între ele şi cu masa mezodermală mediană, se separă cavitatea pericardică de cavităţile pleurale şi cavitatea pleurală dreaptă de cea stângă. Pe măsura dezvoltării mugurilor pulmonari canalele pleuro-peritoneale se extind prin coborârea septului transvers şi devin cavităţi pleurale. Canalele pericardo-peritoneale au un perete parietal căptuşit cu mezoteliul (epiteliul celomic) provenit din somatopleură şi un perete visceral căptuşit cu mezoteliul provenit din splanhnopleură. Mezoteliul care căptuşeşte cavitatea pleurală se diferenţiază pentru a forma foiţa viscerală a seroasei pleurale în zona de contact cu suprafaţa plămânilor iar mezoteliul parietal formează foiţa parietală a pleurei. Mularea pleurei viscerale pe generaţia a doua de ramuri bronşice determină apariţia fisurilor şi lobulaţiei pulmonare. În luna a doua de gestaţie, odată cu dezvoltarea rapidă a cordului, membranele pleuro-pericardice iau parte la formarea pericardului fibros. Închiderea comunicării pleuro-peritoneale şi implicit separarea cavităţii pleurale de cavitatea peritoneală are loc în săptămânile a 7-a – a 11-a de gestaţie, pe seama membranelor pleuro-peritoneale (dreaptă şi stângă), situate la polul caudal al canalelor pleuro-peritoneale. Membranele pleuro-peritoneale, presate în sens caudal de mugurii pulmonari aflaţi în expansiune şi în sens cranial de către ficat, fuzionează cu septul transvers participând la formarea diafragmei.

II. 4. Dezvoltarea plămȃnuluiForma plămânilor se modifică permanent în timpul dezvoltării lor. În săptămâna a 5-a de gestaţie primordiile plămânilor cresc lateral şi caudal în lumenul canalelor pleuro-peritoneale unde formează proeminenţele pulmonare şi hilul se află la vârful plămânilor. Între ramificaţiile fiecărei bronhii principale apar fisurile care separă lobii pulmonari. La sfârşitul săptămânii a 6-a de gestaţie plămânii apar ca nişte saci glandulari la capătul terminal al bronhiilor principale iar în săptămâna a 7-a degestaţie odată cu apariţia ramurilor bronşice terţiare se definitivează segmentele pulmonare.În luna a 2-a şi a 3-a de gestaţie lobul superior se dezvoltă cranial, se formează vârful pulmonului iar hilul este situat la jumătatea distanţei dintre vârf şi bază. Pedicolul pulmonar , bronhiile şi vasele mari, structuri anatomice practice inextensibile, sunt situate la nivelul hilului în timp ce structurile anatomiceextensibile, reprezentate de infundibule, alveole şi capilarele înconjurătoare semenţin în porţiunea periferică, dilatabilă, a plămânilor. Această poziţie permite continua alungire a bronhiilor, multiplicarea alveolelor şi implicit a lobulilor, prin procese proliferative care continuă şi după naştere, până la vârsta de 6 – 7 sau chiar 11 – 12 ani.În dezvoltarea plămânilor se deosebesc mai multe stadii care se desfăşoară atât în timpul gestaţiei cât şi după naştere. Pe baza caracterelor histologice şi morfologice specifice, se deosebesc stadiile:-embrionar (săptămânile 4 – 7 i.u.),-pseudoglandular (săptămânaile 7 – 17 i.u.),-canalicular (săptămânile 17 – 26 i.u.),-saccular (săptămânile 24 ‒38 i.u.),-alveolar (din săptămâna a 36-a de gestaţie, până la 11 – 12 ani după naştere).

II. 1. Dezvoltarea timpurie a primordiului cardiac şi a tubului cardiacLa vârsta de 18 zile i.u. mezenchimul splanhnic intraembrionar situate iniţial la extremitatea anterioară a discului embrionar proliferează alcătuind blastemul cardiogen (placa cardiogenă) constituită din mase de celule precursoar pluripotente care se diferenţiază devenind hemangioblaste. Acestea se diferenţiazăîn angioblaste, care devin celule endoteliale ce se agregă alcătuind două cordoane cardiogene inţial pline, unul drept şi unul stâng. În ziua a 19-a i.u. cele două cordoane se cavitează ca urmare a procesului de moarte celulară dirijată (apoptoză), proces normal în această perioadă de dezvoltare. Se obţin astfel două tuburi endoteliale cardiace simetrice, situate de o parte şi de alta a liniei mediane. La vârsta de 21 de zile i.u. (embrion 1,5 - 2,5 mm, 3 somite) tubul cardiac drept pătrunde în tubul cardiac stâng prin telescopare, având ca rezultat obţinerea unui tub cardiac unic. Telescoparea se face în sens cranio-caudal. Tubul cardiac apare astfel format din trei tunici:-tunica internă endotelială,-tunica mijlocie ( celule mezenchimale ce formează „jeleul cardiac”, din care va lua naştere ţesutul subendocardic),-tunica externă mioepitelială (sediul fibrelor musculare cardiace şi al foiţei pericardului visceral).În ziua 21 i.u. tubul cardiac este alcătuit dintr-un tub endotelial şi un tub miocardic între care se interpune gelatina cardiacă. Din mezodermul splanhnic intraembrionar înconjurător se diferenţiază opopulaţie de celule mezoteliale care formează epicardul seros (pericardul visceral). În masa mezenchimatoasă situată în jurul tubului cardiac apar două dependinţe ale cavităţii celomice, cavităţi de clivare, care se apropie delimitând între ele un perete medio-sagital denumit mezenter ventral. Prin dezvoltarea tubului cardiac în interiorul acestuia, se delimitează:-un mezocard dorsal care ataşează tubul cardiac de intestinul primitiv;-un mezocard ventral care ataşează tubul cardiac de peretele ventral al corpului embrionar.Deplasarea tubului cardiac - consecutiv formării ansei cardiace- mezocardul dorsal se destramă, între bulbul arterial şi atriul primitiv.

Mezocardul ventral se resoarbe determinând apariţia cavităţii pericardice unice iar tubul cardiac rămâne legat de pericard doar la extremităţi, în rest fiind liber în cavitatea pericardică.Tubul cardiac este iniţial rectiliniu, prezintă două extemităţi:-extremitate cranială (polul arterial) din care iau naştere două aorte primitive „ventrale” sau „ascendente”;-extremitate caudală (polul venos) spre care se îndreaptă, din puncte simetrice, venele. Înainte de a atinge polul venos, ele se deschid în sinusul venos (drept şi respectiv, stâng).

II. 4. Septarea inimiiII. 4. 1. Septarea atriului primitivLa finele săptămânii a 4-a i.u. din partea postero-superioară a tavanului atriului primitiv se dezvoltă o creastă semilunară numită septul prim cu direcţie de creştere antero-inferioară, spre septul intermediar,împreună cu care delimitează ostium primum. Astfel, pe faţa interioară a atriului comun, corespunzător şantului interatrial, apare creasta în formă de semilună, numită septul prim. Septul prim pleacă din partea postero-superioară pentru a se uni cu septul intermediar. Cand septul prim avansează către septul intermediar, dimensiunile ostiumului primum se reduc. Când septul prim ajunge în contact cu septul intermediar, ostium primum este complet închis. Concomitent cu închiderea ostiumului primum începe un proces de apoptoză . În aceeaşi perioadă îşi face apariţia un alt sept sagital, situat la dreaptaseptului prim, numit septul second – care il va acoperi pe primu . Între marginile libere ale septului prim şi septului secund se delimitează orificiul interatrial Botallo denumit fereastra ovală prin care care cele două atrii continuă să comunice. După naştere orificului interatrial Botallo se închide, devenind fosa ovală. Definitivarea formării atriului drept se realizează prin includerea sinusului venos în peretele său posterior. Absorţia porţiunii din dreapta a sinusului venos favorizează deschiderea în peretele posterior al atriului drept a trei orificii: cel al venei cave superioare, al venei cave inferioare şi al sinusului coronar.Valvula dreaptă a sinusului venos evoluează astfel:-jumătatea superioară a valvulei drepte a sinusului formează un relief numit creasta terminală situată în atriul drept, între orificiile de deschidere ale venei cave inferioare şi venei cave superioare; Valvula stângă a sinusului venos se dezvoltă mai puţin, delimitează împreună cu septul prim un spaţiu denumit interseptovalvular. Definitivarea formării atriului stâng se realizează prin integrarea în peretele său posterior a trunchiului venos pulmonar.

II. 4. 2. Septarea ventriculului primitivSeptul interventricular se formează în patru etape: -formarea sinus septum (septul sinusal, septul neted) şi septul trabecular în zilele 22-26 i.u. -definitivarea porţiunii formate a septului interventricular în zilele 26 ‒ 28 i.u. -formarea porţiunii atrio-ventriculare a septului membranos în ziua 28 i.u. -închiderea orificiului interventricular în ziua 41 i.u.

III. 1. 1. Circulaţia vitelinăCirculaţia vitelină cunoscută şi sub numele de circulaţie omfalomezenterică există între săptămâna a 4-a şi luna a 3-a i.u. Arterele viteline dreaptă şi stângă sunt ramuri ale aortei dorsale, ajung la vezicula vitelină, se ramifică în aria vasculară formând o reţea capilară arterială care se continuă cu cea venoasă.Capilarele drenează sângele în două vene viteline, una dreaptă şi una stângă, care trec de-a lungul canalului vitelin, străbat septul transvers şi ficatul, pentru a se vărsa în coarnele drept şi respectiv stâng ale sinusului venos. În luna a 2-a i.u. circulaţia vitelină este bine dezvoltată. La finele lunii a 2-a i.u. vezicula vitelină involuează si dispare la începutul lunii a 3-a i.u. Concomitent cu involuţia sacului vitelin circulaţia vitelină îşi pierde importanţa funcţională, vasele viteline se reduc; în timp ce vasele circulaţiei

ombilicale devin voluminoase şi funcţionale. În luna a 3-a i.u. vena vitelină stângă dispare complet în regiunea sinusului venos. Viscerele din partea stângă a abdomenului au drenajul venos către venavitelină dreaptă prin intermediul unor anastomoze vitelo-viteline stânga-dreapta, care s-au format în interiorul ficatului . După ce segmentul proximal al venei viteline stângi dispare în totalitate şi vena vitelină stângă pierde continuitatea cu sinusul venos, sângele din întregul sistem vitelin este drenat la inimă prin vena vitelină dreaptă, dilatată. Porţiunea superioară a venei viteline drepte, situată între ficat şi inimă, drenează sângele hepatic în vena cavă inferioară devenind porţiunea terminală avenei cave inferioare numită şi segment hepatic al venei cave inferioare.Circulaţia vitelină are următorul circuit: cord, aortă, artera vitelină dreaptă, aria vasculară vitelină, vena vitelină stângă, reţeua hepatică, sinusul venos. Circulaţia intraembrionară în această perioadă are următorul circuit: cord, aortă, reţea capilară, venele pre- şi postcardinale, venele cardinale comune, sinusul venos.

III. 1. 2. Circulaţia utero-placentarăArterele ombilicale iau naştere din aortă, ca artere intersegmentare ventrale. La finele săptămânii a 4-a i.u. arterele ombilicale reprezintă ultimele artere segmentare ventrale pereche, nefuzionate;De la origine, artera ombilicală urcă pe faţa dorsală a peretelui ventral abdominal, intră în cordonul ombilical şi apoi se ramifică în regiunea corionului care va forma placenta fetală.De la nivelul placentei sângele este preluat prin două vene placentare, ce se unesc formând o singură venă ombilicală. Aceasta străbate cordonul ombilical, ajunge la nivelul ombilicului unde se ramifică în două ramuri, dreaptă şi stângă. Ele se varsă în coarnele sinusului venos, împreună cu venele viteline şi venele cardinale comune. Circulaţia utero-placentară devine funcţională în luna a 2-a i.u. şi persistătoată viaţa intrauterină; după naştere este preluată cu mici modificări de către circulaţia definitivă.Odată cu intensificarea circulaţiei placentare, între vena ombilicală stângă şi anastomozele din interiorul ficatului ia naştere un canal unic, ce drenează sângele placentar direct în vena cavă inferioară. La naştere, când circulaţia placentară se întrerupe, segmentul arterial cuprins între ombilic şi vezica urinară degenerează formând ligamentul ombilical medial. Restul arterei ombilicale rămâne permeabil şi vascularizează viscerele pelvine. Circulaţia utero-placentară (ombilicală) are următorul circuit: cord, aortă, artere ombilicale, capilare placentare, vene placentare, vena ombilicală, sinusul venos.În ceea ce priveşte circulaţia intraembrionară, în timpul coexistenţei circulaţiei ombilicale are următoarele „staţii”: cord, aortă, reţea capilară, venele precardinale (cardinale anterioare) şi postcardinale (cardinale posterioare), venele cardinale comune, sinusul venos.

III. 2. 1. Morfogeneza sistemului arterialSistemul arterial al unui embrion în luna a doua este caracterizat de apariţia şi evoluţia a două aorte ventrale care în regiunea arcurilor branhiale se încurbează spre cele două aorte dorsale, cu care se unesc prin 6 perechi de arcuri aortice. Cele şase perechi de arcuri se îndreaptă spre regiunea dorsală a embrionului unde se continuă cu cele două trunchiuri aortice: aorta dorsală dreaptă şi stângă, care merg caudal, câte una de fiecare parte a notocordului, iar în săptămâna a 4-a ele fuzionează de la nivelul vertebrei T4 până la nivelul vertebrei L4, pentru a forma o singură aortă mediană, dorsală, definitivă. Aorta definitivă este constituită din aorta ascendentă, arcul aortic şi aorta descendentă (toracică sau abdominală), toate fiind părţi ale unui singur vas în stare matură, dar derivat din multiple surse embrionare. Trunchiul brahiocefalic se formează din porţiunea cranială dreapta a sacului aortic, în timp ce ramura stângă formează acea parte a arcului aortic definitiv care este situată între originea trunchiului brahiocefalic şi artera carotidă comună stângă. Partea restantă din sacul aortic contribuie la formarea arcului ascendent al aortei.

III. 2. 1. 1. Arcurile aorticeEmbrionul uman prezintă iniţial 6 perechi de arcuri arteriale aortice. Perechea a 5-a este inconstantă şi rudimentară. Cele 6 perechi de arcuri arteriale aortice apar şi se dezvolta începând cu săptămâna a 4-a i.u. şi dispar în săptămâna a 7-a i.u.Arcul aortic I participă la formarea arterei maxilare interne.Arcul aortic II dă naştere arterei scăriţei şi arterei hioidiene. Artera scaritei dă naştere unei ramuri -artera meningee mijlocie, şi al viitoarei artere maxilare. La embrionul de 10 mm, arcurile I şi II dispar.Arcul aortic III formează prin extremitatea sa proximală artera carotidă comuna Artera carotidă externă ia naştere dintr-un mugure independent al arcului III. Ea va coborâ odată cu cordul. Segmentul arculuiIII situat sub originea carotidei externe devine artera carotidă comună. După formarea carotidelor interne segmentele aortei dorsale, cuprinse între arcurile aortice III şi IV dispar. Arcul aortic IV stâng formează crosa aortei, iar arcul aortic IV drept devine arteră subclavie dreaptă. Segmentul aortic din dreapta cuprinzând arcurile III şi IV, corespunde emergenţei arterei carotide comune din partea dreaptă şi arterei subclavii drepte, se alungeşte şi devine artera brahiocefalică . Arcul aortic V este inconstant şi rudimentar. Arcul aortic VI drept în segmentul proximal devine segment proximal alarterei pulmonare drepte definitive iar segmentul distal dispare. Segmentul proximal al arcului VI stâng devine segment proximal al arterei pulmonare stângi definitive. La data apariţiei sale arcul VI se găseşte lângă laringe.

2. Aorta dorsală şi ramurile eiAorta dorsală în traiectul său dă numeroase ramuri intersegmentare, care sunt de trei categorii: ventrale, dorsale, laterale.Arterele intersegmentare ventrale-destinate tubului digestiv şi glandelor anexe vor forma 4 mari trunchiuri: trunchiul celiac, artera mezenterică superioară, artera mezenterică inferioară, arterele ombilicale.Trunchiul celiac se schiţează în special din artera intersegmentară 10, în săptămâna a 5-a, la nivelul segmentului 7 cervical. La finele săptămânii a 7-a i.u. a coborât şi se găseşte în dreptul segmentului 10 toracal în poziţie definitivă.Artera mezenterică superioară provine din arterele intersegmentare 12 – 14 care în săptămânile 6 - 7 i.u. coboară 11 segmente până la sediul definitiv.Artera mezenterică inferioară are originea în special în artera segmentului 20 şi coboară 3 segmente.Ultima pereche de artere ventrale, nefuzionate constituie arterele ombilicale. Din portiunea proximală a arterelor ombilicale se formează artera iliacă comună şi artera iliacă internă.III. 2. 1. 2. b. Arterele intersegmentare dorsaleArterele intersegmentare dorsale vascularizează iniţial tubul neural.Trunchiul de origine al fiecărei artere intersegmentare dorsale se împarte în două categorii de ramuri: dorsale şi ventrale.-Ramurile dorsale ale arterelor intersegmentare dorsale vascularizeazătubul neural, muşchii jgheaburilor vertebrale şi tegumentul. Ele iau parte laformarea arterelor vertebrale-Ramurile ventrale ale arterelor intersegmentare dorsale existente înregiunea toracică şi lombară formează artera subclavie, arterele intercostale şi lombare. 2. c. Arterele intersegmentare lateraleArterele intersegmentare laterale sunt inconstante ca număr .Odată cu dispariţia mezonefrosului se atrofiază parţial, persistând numai cele caudale care contribuie la formarea arterelor: freniceinferioare, suprarenale, renale, testiculare şi ovariene.

III. 3. Morfogeneza circulaţiei intraembrionare venoaseÎn perioada embrionară toate venele, cu excepţia venei cave inferioare, sunt perechi şi simetrice: 2 vene viteline, 2 ramuri ombilicale, 2 vene precardinale (cardinale anterioare), 2 vene postcardinale (cardinale posterioare) şi 2 vene cardinale comune.În săptămâna a 5-a i.u. se disting 3 grupuri de vene dintre care venele viteline şi venele ombilicale aparţin circulaţiei extraembrionare iar venele cardinale aparţin circulaţiei intraembrionare.Sistemul circulator venos intraembrionar constă în trei reţele de vase pereche, dispuse longitudinal, paralele, între care se există cinci anastomose transversale. Cele trei reţele de vase pereche, dispuse longitudinal sunt:-venele cardinale,-venele subcardinale,-venele supracardinale.Venele cardinale anterioare şi posterioare, perechi, se situează pe părţile laterale ale embrionului,Venele subcardinale apar pe marginea medială a mezonefrosului;Venele supracardinale apar pe laturile lanţurilor ganglionilor simpatici.Între aceste trei reţele de vase pereche, dispuse longitudinal, iau naştere cinci anastomoze transversale:-anastomoza transversală I se realizează între venele cardinale anterioare;-anastomoza transversală II face legătura între extremităţile craniale ale venelor supracardinale;-anastomozele transversale III şi IV constituie căi de comunicare între venele subcardinale, la nivelul corpului Wolff;-anastomoza transversală V uneşte extremităţile caudale ale celor două vene cardinale posterioareVenele jugulare interne iau nastere din segmentele venelor cardinal anterioare situate cranial de prima anastomoză transversală, pe când venele jugulare externe provin dintr-o proliferare secundară a venei jugulare interne. Venele subclaviculare iau naştere din plexurile venoase ale membrelor superioare.

III. 3. 1. Morfogeneza sistemului venos cav superiorCanalul Cuvier drept formează vena cava superioară, împreună cu segmentul terminal al venei cardinale anterioare. Vena azygos provine din extremitatea proximală a venei postcardinale drepte şi porţiunea proximală a venei supracardinale drepte. Crosa venei azygos ia naştere din extremitatea cranială a venei cardinale posterioare drepte. Vena hemiazygos provine din unirea porţiunii mijlocii a venei supracardinale stângi cu anastomoza transversală II, situată la nivelul T6 ‒ T7, după care se uneşte cu vena supracardinală dreaptă. Venele intercostale şi lombare provin din venele intersegmentare, care iniţial se vărsau în venele postcardinale. Prin atrofierea acestora, ele se varsă prinanastomozele postsupracardinale în venele azygos şi hemiazygos.

III. 3. 2. Morfogeneza sistemului venos cav inferiorDezvoltarea sistemului venos cav inferior se face pe seama venelorcardinale posterioare, subcardinale şi supracardinale.Dezvoltarea venelor supracardinale permite dispariţia venelorpostcardinale din care persistă numai extremitatea caudală a venei iliace comune şiproximal, numai în dreapta un mic segment care ia parte la formarea venei azygos.La nivelul sistemelor sub- şi supracardinale au loc procese de atrofieparţială. La nivelul sistemelor sub- şi supracardinale au loc procese de atrofieparţială. Vena supracardinală dreaptă dispare în porţiunea ei renală. Porţiuneaprerenală formează vena azygos. Vena supracardinală stângă se atrofiază în porţiunea postrenală şi renală; Vena subcardinală dreaptă dispare cu excepţia unui segment cuprins între

ultima anastomoză cu vena supracardinală dreaptă. Aceste modificări care au loc până în săptămâna a 8-a duc la apariţia venei cave inferioare.Vena cava inferioară este alcătuită din 4 segmente :-hepatic, rezultat din anastomoza venei subcardinale din partea dreaptă cu vena hepatică comună;-suprarenal, format din porţiunea terminală a venei subcardinale din partea dreaptă;-renal, edificat pe seama venei subcardinale din partea dreaptă care primeşte separat, ca afluenţi, venele: suprarenală, renală şi gonadală dreaptă.-infrarenal, ia naştere din anastomoza dintre vena supracardinală dreaptă şi vena subcardinală dreaptă.Vena renală stângă se formează din anastomoza transversală IV. Aceeaşi origine are şi vena testiculară/ovariană stângă dar deoarece anastomoza transversală a IV-a devine venă renală, vărsarea lor diferă faţă de vena testiculară dreaptă. Venele membrului inferior iau naştere din partea fibulară a sinusului marginal;

III. 4. Modificările circulaţiei intraembrionare la naştereÎnainte de naştere, sângele oxigenat (saturaţie în O2 de aproximativ 80 %)de la nivelul placentei se întoarce la fetus pe calea venei ombilicale. În apropiereaficatului, cea mai mare parte a sângelui scurtcircuitează ficatul trecând prin canalulvenos („canalul Arantius”) direct în vena cavă inferioară. Din vena cavă inferioară, sângele oxigenat pătrunde în inimă în atriuldrept. Aici el este direcţionat spre fereastraovală în atriul stâng . Din atriul stâng, sângele oxigenat trece în ventriculul stâng şi mai departeîn aorta ascendentă. Sângele rămas în atriul drept este înventriculul drept, de unde este preluat de trunchiul pulmonar siajunge în aorta descendentă. De aici sângele ajunge la placenta . În timpul curgerii sau al parcursului de la nivelul placentei către organelefetale, sângele din vena ombilicală îşi scade gradientul de O2 prin amestec cu sângedesaturat. Teoretic acest lucru apare în următoarele arii:I) la nivelul ficatului, prin amestecul cu o cantitate mică de sânge provenitdin sistemul portal;II) în vena cavă inferioară, care transportă sânge neoxigenat de lamembrele inferioare, pelvis şi rinichi ;III) în atriul drept, prin amestecul cu sângele drenat de vena cavăsuperioară de la cap şi membrele superioare ;IV) în atriul stâng, prin sângele venit de la plămâni ;V) la deschiderea canalului arterial Botallo în aortă, imediat după crosaaortei.

III. 6. 4. Morfogeneza splineiSplina este un organ limfoid secundar care ca şi celelalte organe limfoidesecundare este programat genetic în timpul ontogenezei. Organogeneza splineiîncepe cu stabilirea specificaţiilor, pozitionarea şi asamblarea tipurilor de celulespecifice splinei, într-un primordiu splenic. Morfogeneza şi creşterea dimensiunilorsplinei, ca a oricărui organ, are loc printr-o proliferare celulară activă. Arhitecturacomplexă şi funcţiile splinei rezultă din diferitele tipuri celulare ce intră înalcătuirea ei: celulele mezenchimale ce vor forma „parenchimul de bază”, celuleleendoteliale care îl invadează şi celulele hematopoietice care îl colonizează.

III. 6. 4. 1. Factori moleculari care intervin în morfogeneza splineiControlul genetic al etapelor dezvoltării splinei ( morfogeneza, creşterea îndimensiuni, influxul de celule hematopoietice şi celule endoteliale) se realizeazăprin intermediul unei reţele genetice. Relaţiile dintre factorii acestei reţele nu încăsunt bine cunoscute.Iniţierea dezvoltării splinei presupune acţiunea sinergică a proteinelor Pod-1 (Capsulina) şi Bapx-1 (Bagpipe homeobox homolog 1) ce actionează prinintermediul factorului de transcripţie Pbx-1 (Pre-B-cell leukemia transcriptionfactor 1). Aceste substanţe acţionează mai departe asupra moleculelor Nkx-2.5 (Homeobox protein Nkx-2.5 ) şi a oncogenei Hox-11 (Homeobox 11 ) intervenindastfel în dezvoltarea timpurie a splinei. Primii markeri exprimaţi în precursorii celulelor splenice sunt Pbx1 şi Hox11. Ei sunt implicaţi în formarea splinei . Bapx1 şi Pod1 controleazădezvoltarea splinei pe căi diferite, Pbx1 intervenind în ambele căi, este consideratun co-regulator central al ontogenezei splinei. Bapx1, Nkx2-5, Hox11, Pod1 şi Pbx1 sunt exprimaţi atât în condensareamezenchimală căt şi mai tarziu, în etapele mai avansate de dezvoltare ale splinei. Absenta Hox11 stopează dezvoltarea splinei într-un stadiu timpuriu.

Sistemul limfatic este format dintr-o reţea vastă de capilare, vasecolectoare şi canale care traversează majoritatea organelor.Vasele limfatice colectează fluidul extravazat din ţesuturi, bogat înproteine şi îl transportă spre circulaţia sanguină. De la nivelul capilarelor limfatice,fluidul este transferat în vasele limfatice colectoare şi apoi în sistemul venos, prinintermediul ductului toracic.Vasele limfatice sunt parte componentă a sistemului imun prin transportulcontinuu al limfocitelor către organele limfoide (splina, amigdale, timus, plăcilePeyer şi nodulii limfatici) şi către măduva osoasă.În prezent există patru teorii privind dezvoltarea sistemului limfatic : Teoria Sabin , Teoria Huntington şi McClure , Teoria Van DenJagt si Kutsuma , teoria Vann de Plutte . Vasele limfatice se dezvoltă în paralel cu dezvoltarea vaselor sanguine. Prima fază a dezvoltarii sistemului limfaticAre loc la vârsta de 6 – 7 săptămâni i.u. (embrion 8 mm lungime). La scurt timp după începerea dezvoltării arteriale şi venoase, la finelesăptămânii a 5-a i.u. în mezenchimul din regiunea jugulară apar spaţii căptuşite cu endoteliu care în săptămâna a 6-a formează mugurii endoteliali (primordii limfatice) care migrează de la nivelul venelor şi se unesc pentru a forma plexuri. Aceste plexuri se dezvoltă devenind sacii jugulari şi sacii axilari (pereche). Perechea de saci limfatici jugulari reprezintă cel mai mare centru limfatic. Ei apar lateral de vena jugulară internă, lângă joncţiunea cu vena subclaviculară. b. Faza a 2-a a dezvoltarii sistemului limfaticSe desfăşoară în săptămânile 7,5 – 8 i.u. (embrion 12 – 15 mm lungime). În această perioadă cresc rapid ambele perechi de saci, atât cei axilari cât şi cei jugulari. Imediat după apariţie capătă legătură cu vena jugulară internă printr-un orificiu străjuit de plici valvulare. Ei rămân singurii saci ce păstrează aceastălegatură şi la adult. c. Faza a 3-a a dezvoltării sistemului limfatic

Între 8 – 8,5 săptămâni i.u. (15 – 20 mm lungime) există o creştere continuă a sacului limfatic jugulo-axilar, care se extinde cu preponderenţă la nivelul extremităţii cefalice şi dorso-lateral.Alte extinderi se observă în jurul esofagului, nervilor spinali cervicali şi vascularizaţiei axilare.Între sacii limfatici jugulo-axilari şi vena jugulară internă există 2 conexiuni. d. Faza a 4 -a a dezvoltării sistemului limfaticÎntre 8,5 – 9 săptămâni i.u. (20 – 25 mm lungime) primordiile limfatice cresc în dimensiuni, fuzionează şi încep să trimită muguri către mai multe regiuni periferice.În această fază nu se mai dezvoltă noi primordii limfatice. Comunicarea largă cu confluenţa venei jugulare interne şi externe se dezvoltă şi este străjuită de valve adevărate.Între canalul toracic primar drept şi canalul toracic primar stâng există anastomoza transversală. Canalul toracic definitiv se formează din partea caudală a canalului thoracic primar drept, anastomoza transversală şi segmentul cranial al canalului limfatic primar stâng.e. Faza a 5-a a dezvoltării sistemului limfaticÎn faza a 5-a, la vârsta de 9 – 10 săptămâni i.u. (25 – 30 mm lungime) toate primordiile limfatice au fuzionat şi s-a format un singur sistem continuu. În acest moment se produce o creştere extensivă a vaselor limfatice, din trunchiurile principale către toate direcţiile. Vasele limfatice pot pătrunde în toateţesuturile urmȃnd traiectul vaselor sanguine.