asal dari bahasa Greek , yang artinya gugurnya putik

tangnya. Pada tahun 1972 , Kerr J.F , Wyllie A.H

kan artikel British Journal Of Cancer dengan judul : Apo

nomen with wide ranging implication in tissue kine

entang proses kematian normal pada sel yang disebut den

ang terprogram atau apoptosis merupakan suatu kompon

bangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme

m erupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selam

an diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit oleh makro

an nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian sel tidak terko

rosis akan membesar dan kemudian hancur dan lisis pa

an respon terhadap inflamasi.

BAB IPendahuluan

A. LATAR BELAKANG

Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel , yang semuanya berasal

dari fertilisasi sel telur. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara

dramatis yang kemudian akan membentuk berbagai jenis jaringan dan organ.

Seiring dengan pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan

proses regulasi yang normal pada sejumlah sel dari jaringan. Pengendalian terhadap

eliminasi sel-sel yang mati ini disebut dengan kematian sel yang terprogram atau

apoptosis.

Apoptosis ber bunga ataupun

daun dari ba , Currie A.R

mempublikasi ptosis: a basic

bioligical phe tic. Artikel ini

menjelaskan t gan apoptosis.

Kematian sel y en yang normal

pada perkem ultiseluler. Sel

yang mati ini m a apoptosis

sel ini dikontrol d fag. Apoptosis

berbeda deng ntrol .Sel yang

mati pada nek da satu daerah

yang merupak

Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh

beberapa gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut

dengan caspase. Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang

akan aktif pada perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktif pada

destruksi sel tersebut.

si virus, keadaan yang mengakibatkan stress pada sel . K

asi radiasi maupun bahan kimia toxic juga dapat mencetu

ivasi tumor supresor gen p53. Keputusan untuk apoptosis

sendiri, dari jaringan disekitarnya ataupun dari sel yang t

stem. Pada keadaan ini fungsi apoptosis adalah untuk m

k, mencegah sel menjadi lemah oleh karena kurangn

enyebaran infeksi virus.

hankan homeostasis

nisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringa

daan yang relatif konstan. Proses keseimbangan ini te

is yang dibutuhkan oleh makhluk hidup untuk m

internalnya.

gan (homeostasis) ini dapat tercapai bila kecepatan

eimbang dengan kematian sel. Bila keseimbangan ini ter

B. TUJUANa. Untuk mengetahui pengertian apoptosis dan necrosis

b. Untuk mengetahui mekanisme kematian sel,

c. Untuk mengetahui penyebab terjadinya apoptosis dan necrosis

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Fungsi Apoptosis

Kematian sel melalui apoptosis merupakan fenomena yang normal, yaitu terjadi

eliminasi sel yang tidak diperlukan lagi. Proses apoptosis secara fisiologis diperlukan

untuk :

1. Terminasi sel

Apoptosis dapat terjadi pada sel yang mengalami kerusakan yang tidak bisa di

repair,infek erusakan DNA

akibat ionis skan apoptosis

melalui akt dapat berasal

dari sel itu ermasuk dalam

immune sy engangkat sel

yang rusa ya nutrisi dan

mencegah p

2. Memperta

Pada orga n harus berada

dalam kea rmasuk dalam

homeostas empertahankan

lingkungan

Keseimban mitosis pada

jaringan s ganggu, maka

akan dapat mengakibatkan :

mfosit

ngan limfosit B dan Limfosit T pada tubuh manusia me

ng kompleks , yang akan membuang sel-sel yang berp

otoksik T sel dapat secara langsung menginduksi apop

bukanya suatu celah pada target membran dan pelepasa

gawali proses apoptosis. Celah ini dapat terjadi melalui

anul yang berisi granzyme B, serine protease yang dapa

elalui pemecahan residu aspartat.

monal pada usia dewasa.

apat terjadi misalnya pada pelepasan sel endometrium

regresi pada payudara setelah masa menyusui dan

da menopause.

• Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel

→ terbentuk tumor

• Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah dari kecepatan kematian sel →

jumlah sel menjadi berkurang.

3. Perkembangan embryonal

Kematian sel yang terprogram merupakan bagian dari perkembangan jaringan.

Pada masa embryo , perkembangan suatu jaringan atau organ didahului oleh

pembelahan sel dan diferensiasi sel yang besar-besaran dan kemudian dikoreksi

melalui apoptosis.

Contoh: bila terjadi gangguan proses apoptosis , berupa diferensiasi inkomplit pada

pembelahan jari-jari akan mengakibatkan syndactyly.

4. Interaksi li

Perkemba rupakan suatu

proses ya otensi menjadi

rusak. Cyt tosis pada sel

melalui ter n zat-zat kimia

untuk men adanya sekresi

perforin, gr t mengaktivasi

caspase m

5. Involusi hor

Apoptosis d selama siklus

menstruasi, atresia folikel

ovarium pa

2.2 Perbedaan Apoptosis Dengan Nekrosis

Proses apoptosis berbeda dengan nekrosis. Nekrosis merupakan kematian sel yang

terjadi pada organisme hidup yang dapat disebabkan oleh injury maupun infeksi. Pada

nekrosis terjadi perubahan pada inti yang pada akhirnya dapat menyebabkan inti

menjadi lisis dan membrane plasma menjadi rupture.

Pada apoptosis terjadi kematian sel yang terprogram dan membran inti tidak ruptur ,

dan inti mengalami fragmentasi yang kemudian mengirimkan siinyal kepada sel yang

berada didekatnya untuk difagosit.

n i c altoo l s.com/images / gene/apoptosis_process.jpg http://images1.cli

2.3 Jenis-jenis Nekrosis atau Kematian Jaringan

Ada tujuh khas morfologi pola nekrosis:

Nekrosis coagulative biasanya terlihat pada hipoksia (oksigen rendah)

lingkungan, seperti infark sebuah. Garis besar sel tetap setelah kematian sel

dan dapat diamati oleh cahaya mikroskop. Hipoksia infark di otak namun

mengakibatkan nekrosis Liquefactive.

Liquefactive nekrosis (atau nekrosis colliquative) biasanya berhubungan

dengan kerusakan seluler dan nanah formasi (misalnya pneumonia). Ini

khas infeksi bakteri atau jamur, kadang-kadang, karena kemampuan mereka

untuk merangsang reaksi inflamasi. Iskemia (pembatasan pasokan darah) di

otak menghasilkan liquefactive, bukan nekrosis coagulative karena tidak

adanya dukungan substansial stroma .

Gummatous nekrosis terbatas pada nekrosis yang melibatkan spirochaetal

infeksi (misalnya sifilis ).

sis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang da

rinsik maupun intrinsik . Yang termasuk pada sinyal ekstri

Dengue nekrosis adalah karena penyumbatan pada drainase vena dari

suatu organ atau jaringan (misalnya, dalam torsi testis ).

Nekrosis Caseous adalah bentuk spesifik dari nekrosis koagulasi biasanya

disebabkan oleh mikobakteri (misalnya tuberkulosis), jamur , dan beberapa

zat asing. Hal ini dapat dianggap sebagai kombinasi dari nekrosis

coagulative dan liquefactive.

Lemak nekrosis hasil dari tindakan lipase di jaringan lemak (misalnya,

pankreatitis akut , payudara nekrosis jaringan).

Nekrosis fibrinoid disebabkan oleh kekebalan yang diperantarai vaskular

kerusakan. Hal ini ditandai dengan deposisi fibrin seperti protein bahan di

arteri dinding, yang muncul buram dan eosinofilik pada mikroskop cahaya.

2.4 Proses Apoptosis

Proses apopto pat berasal dari

pencetus ekst nsik antara lain

hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide dan cytokine. Semua sinyal tersebut harus

dapat menembus membran plasma ataupun transduksi untuk dapat menimbulkan

respon.

Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel sebagai

respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengakibatkan kematian sel. Pengikatan

reseptor nuklear oleh glukokortikoid, panas, radiasi, kekurangan nutrisi, infeksi virus

ni diinisiasi oleh pengikatan receptor kematian pada perm

sel. Reseptor kematian merupakan bagian dari reseptor

ng terdiri dari cytoplasmic domain , berfungsi untuk m

Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF resep

an dengan protein Fas (CD95). Pada saat Fas ber

membran menuju ligand (FasL). Tiga atau lebih molekul

plasmic death domain membentuk binding site untuk a

as –associated death domain). FADD ini melekat pada res

berikatan dengan bentuk inaktif dari caspase 8. Molekul

dian dibawa keatas dan kemudian pecah menjadi caspase

ni kemudian mencetuskan cascade aktifasi caspase

fkan procaspase lainnya dan mengaktifkan enzym untuk

ekusi.

dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis

intrinsik melalui kerusakan sel.

Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis harus

dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein. Pada regulasi ini

terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu : melalui

mitokondria dan penghantaran sinyal secara langsung melalui adapter protein.

1. Ektrinsik Pathway (di inisiasi oleh kematian receptor)

Pathway i ukaan sel pada

berbagai tumor nekrosis

faktor ya engirim sinyal

apoptotic. tor tipe 1 yang

dihubungk ikatan dengan

ligandnya, Fas bergabung

dan cyto dapter protein,

FADD (F eptor kematian

dan mulai procaspase 8

ini kemu 8 aktif.

Enzym i dan kemudian

mengakti mediator pada

fase eks

Pathway ini dapat dihambat oleh protein FLIP, tidak menyebabkan pecahnya

enzym procaspase 8 dan tidak menjadi aktif.

2. Intrinsik (Mitokondrial) Pathway

Pathway ini terjadi oleh karena adanya permeabilitas mitokondria dan pelepasan

molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan reseptor kematian.

Faktor pertumbuhan dan siinyal lainnya dapat merangsang pembentukan protein

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008

ria. Di dalam cytosol, cytochrom c berikatan dengan

activating factor-1) dan mengaktivasi caspase-9. Prot

eperti Apoptosis Inducing Factor (AIF)memasuki sitop

inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk

aspase.

menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanju l

akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase

ulai apoptosis , secara mikroskopis akan mengalami perub

ngerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseo

spase

sma tampak lebih padat

antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi sebagai regulasi apoptosis. Protein anti

apoptosis yang utama adalah : Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada keadaan normal

terdapat pada membran mitokondria dan sitoplasma.

Pada saat sel mengalami stress, Bcl-2 dan Bcl-x menghilang dari membran

mitokondria dan digantikan oleh pro-apoptosis protein, seperti Bak, Bax, Bim.

Sewaktu kadar Bcl-2, Bcl-x menurun, permeabilitas membran mitokondria

meningkat , beberapa protein dapat mengaktifkan cascade caspase. Salah satu

protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada

mitokond protein Apaf-1

(apoptosis ein mitokondria

lainnya, s lasma dengan

berbagai menghambat

aktivasi c

1. Eksekusi

Setelah sel tnya organela-

organela se proteolitik.

Sel yang m ahan :

a. Sel me us sitoskeleton

oleh ca

b. Sitopla

c. Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti

(pyknotik). Kromatin berkelompok dibagian perifer , dibawah membran inti

menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.

d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi

fragmen-fragmen (karyorheksis). Degradasi DNA ini mengakibatkan inti

terpecah menjadi beberapa nukleosomal unit

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008

atan sel yang mati

ati pada tahap akhir apoptosis mempuyai suatu fagositoti

nya ( cth : phosphatidylserine). Phosphatidylserine ini

ada pada permukaan cytosolic dari plasma membran, teta

ersebar pada permukaan ekstraseluler melalui protei

merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis o

reseptor yang sesuai, seperti makrofag. Selanjutny

melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkata

osit terjadi tanpa disertai dengan respon inflamasi.

e. Membran sel memperlihatkan tonjolan-tonjolan yang iregular / blebs pada

sitoplasma

f. Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic bodies.

g. Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya.

2. Pengangk

Sel yang m k molekul pada

permukaan pada keadaan

normal ber pi pada proses

apoptosis t n scramblase.

Molekul ini leh sel yang

mempunyai a sitoskeleton

memfagosit n sel yang mati

melalui fag

ppppppp

2.5 Penyebab Nekrosis dan Akibat Nekrosis

Penyebab nekrosis

- Iskhemi

Iskhemi dapat terjadi karena perbekalan (supply) oksigen dan makanan untuk

suatu alat tubuh terputus. Iskhemi terjadi pada infak, yaitu kematian jaringan akibat

penyumbatan pembuluh darah. Penyumbatan dapat terjadi akibat pembentukan

trombus. Penyumbatan mengakibatkan anoxia. Nekrosis terutama terjadi apabila

daerah yang terkena tidak mendapat pertolongan sirkulasi kolateral. Nekrosis lebih

mudah terjadi pada jaringan-jaringan yang bersifat rentan terhadap anoxia.

Jaringan yang sangat rentan terhadap anoxia ialah otak.

- Agens biologik

Toksin bakteri dapat mengakibatkan kerusakan dinding pembuluh darah dan trombosis. Toksin ini biasanya berasal dari bakteri-bakteri yang virulen, baik endo maupun eksotoksin. Bila toksin kurang keras, biasanya hanya mengakibatkan radang. Virus dan parasit dapat mengeluarkan berbagai enzim dan toksin, yang secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi jaringan, sehingga timbul nekrosis.

- Agens kimia

Dapat eksogen maupun endogen. Meskipun zat kimia merupakan juga merupakan juga zat yang biasa terdapat pada tubuh, seperti natrium dan glukose, tapi kalau konsentrasinya tinggi dapat menimbulkan nekrosis akibat gangguan keseimbangan kosmotik sel. Beberapa zat tertentu dalam konsentrasi yang rendah sudah dapat merupakan racun dan mematikan sel, sedang yang lain baru menimbulkan kerusakan jaringan bila konsentrasinya tinggi.

- Agens fisik

Trauma, suhu yang sangat ekstrem, baik panas maupun dingin, tenaga listrik, cahaya matahari, tenaga radiasi. Kerusakan sel dapat terjadi karena timbul kerusakan potoplasma akibat ionisasi atau tenaga fisik, sehingga timbul kekacauan tata kimia potoplasma dan inti.

- Kerentanan (hypersensitivity)

Kerentanan jaringan dapat timbul spontan atau secara didapat (acquired) dan

menimbulkan reaksi imunologik. Pada seseorang bersensitif terhadap obat-obatan

sulfa dapat timbul nekrosis pada epitel tubulus ginjal apabila ia makan obat-obatan

sulfa. Juga dapat timbul nekrosis pada pembuluh-pembuluh darah. Dalam

imunologi dikenal reaksi Schwartzman dan reaksi Arthus.

Akibat Nekrosis

Sekitar 10% kasus terjadi pada bayi dan anak-anak.

Pada bayi baru lahir, nekrosis kortikalis terjadi karena:

- persalinan yang disertai dengan abruptio placentae - sepsis bakterialis.

Pada anak-anak, nekrosis kortikalis terjadi karena:

- infeksi

- dehidrasi

- syok

- sindroma hemolitik-uremik.

Pada dewasa, 30% kasus disebabkan oleh sepsis bakterialis.

Sekitar 50% kasus terjadi pada wanita yang mengalami komplikasi kehamilan:

- abruptio placenta

- placenta previa

roses Apoptotis

nker

es apoptosis dapat terjadi kegagalan pada pathway

kan terjadinya kanker. Kegagalan ini lebih sering terjadi

- perdarahan rahim

- infeksi yang terjadi segera setelah melahirkan (sepsis puerpurium)

- penyumbatan arteri oleh cairan ketuban (emboli)

- kematian janin di dalam rahim

- pre-eklamsi (tekanan darah tinggi disertai adanya protein dalam air kemih atau

penimbunan cairan selama kehamilan.

2.6 Efek p

1. Terjadi ka

Pada pros , yang akan

menyebab pada intrinsik

patway dibanding pada ekstrinsik pathway , karena intrinsic pathway ini lebih sensitif

dan paling sering disebabkan oleh mutasi dari gen p53 . Gen p53 ini merupakan

tumor supresor gen yang terakumulasi bila DNA mengalami kerusakan. Fungsi dari

p53 ini yaitu mencegah replikasi sel pada sel yang rusak secara genetik melalui

penghentian siklus sel pada fase G1 atau interfase, sehingga sel mempunyai waktu

untuk repair. Selain itu gen ini juga berfungsi untuk mencetuskan apoptosis bila

kerusakan sel cukup luas dan terjadi kegagalan pada repair.

Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga

terjadi kegagaalan apoptosis dan sel yang rusak terus mengalami replikasi dan

akhirnya terjadi kanker.

nyebabkan penurunan regulasi, sehingga sel kehilanga

asi apoptosis yang dapat menimbulkan kanker.

mia B sel dan lymphoma, terdapat peningkatan kadar Bcl2

sinyal apoptosis . 3.4

Faktor lain yang berperan pada tumor genesis adalah keseimbangan antara

proapoptosis dan antiapoptosis dari kelompok Bcl2. Pada sel tumor, mutasi dari gen

Bcl2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi yang dapat menekan fungsi normal

dari protein proapoptosis, BAX dan BAK. Jika terjadi mutasi pada gen BAX dan BAK

dapat me n kemampuan

untuk regul

Pada leuki sehinga dapat

meghamba

tas HIV

as HIV terutama disebabkan oleh deplesi dari CD4+ T at

menurunkan sistem immun. Salah satu mekanism kan

deplesi ini adalah apoptosis, yaitu melalui pathway :

zym menyebabkan inaktif anti apoptosis Bcl-2 dan sec

ktifkan pro-apoptotic procaspase 8.

ari HIV dapat meningkatkan kadar protein seluler yang m

as- mediated apoptosis.

2. Progresifi

Progresifit - helper limfosit

yang dap e yang dapat

menyebab

a. HIV en ara bersamaan

menga

b. Produk d empunyai efek

pada F

c. Protein HIV menurunkan sejumlah CD4 pada membran sel

d. Pelepasan partikel virus dan protein yanng terdapat pada ekstraselular fluid

dapat mencetuskan apoptosis pada sel T helper yang berada didekatnya.

e. HIV menurunkan pembentukan molekul yang merupakan penanda sel untuk

apoptosis, sehingga memberikan waktu pada virus untuk terus bereplikasi

f. Sel CD4+ yang terinfeksi juga menerima sinyal kematian dari sel T cytotoksik

yang dapat menyebabkan apoptosis

Natural Killer dan sel T cytotoksik) sehingga mencetu

sis pada sel yang terinfeksi.

nyakan virus dihubungkan dengan terjadinya kanker oleh

el untuk apoptosis, antara lain :

pa Human Papilloma Virus (HPV) , dihubungkan den

teri, karena virus ini menghasilkan protein E6 yang dapa

babkan inaktifasi promoter p53 untuk apoptosis

n-Barr Virus (EBV), dapat menyebabkan mononukleosis

isebabkan oleh karena EBV menghasilkan protein yan an

menghasilkan protein lainnya yang dapat men

katkan produksi Bcl2. Semua protein yang dihasil

kibatkan sel menjadi lebih resisten untuk apoptosis da

ferasi terus menerus.

3. Infeksi Virus

Virus dapat mencetuskan peristiwa apoptosis melalui beberapa mekanisme :

a. pengikatan receptor

b. aktifasi protein kinase R

c. interaksi dengan p53

d. Ekpresi dari protein virus yang bergabung dengan MHC protein pada permukaan

sel yang terinfeksi, menyebabkan pengenalan oleh sel pada sistem immun

(misal : skan terjadinya

apopto

Pada keba karena virus ini

mencegah s

• Bebera gan carcinoma

cerviks u t berikatan dan

menye

• Eipstei dan lymphoma.

Hal ini d g mirip dengan

Bcl2 d yebabkan sel

mening kan ini dapat

menga n sel menjadi

berproli

2.7 Pengobatan Nekrosis

Pengobatan nekrosis biasanya melibatkan dua proses yang berbeda. Biasanya,

penyebab nekrosis harus diobati sebelum jaringan mati sendiri dapat ditangani.. Sebagai

contoh, seorang korban gigitan ular atau laba-laba akan menerima anti racun untuk

menghentikan penyebaran racun, sedangkan pasien yang terinfeksi akan menerima

antibiotik. Bahkan setelah penyebab awal nekrosis telah dihentikan, jaringan nekrotik

akan tetap dalam tubuh. Respon kekebalan tubuh terhadap apoptosis, pemecahan

otomatis turun dan daur ulang bahan sel, tidak dipicu oleh kematian sel nekrotik. Terapi

standar nekrosis (luka, luka baring , luka bakar, dll) adalah bedah pengangkatan jaringan

nekrotik. Tergantung pada beratnya nekrosis, ini bisa berkisar dari penghapusan patch

kecil dari kulit, untuk menyelesaikan amputasi anggota badan yang terkena atau organ.

Kimia penghapusan, melalui enzimatik agen debriding, adalah pilihan lain. Dalam kasus

pilih, khusus belatung terapi telah digunakan dengan hasil yang baik.

, available at : http://en.wikipedia . org/wiki/apoptosis

available at : http://www.scq.ubc.ca/apoptosis

available at :cox.miami.edu/~cmallery/150/special/apoptosis.htm

available at :rs.rcn.com/jkimball.ma.ultranet.BiologyPages/A/Apoptosis.

available at :w.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis

available at:wikipedia.org/wiki/Apoptosis

in cancer, available at w.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10688869

ng Apoptosis to Destroy Cancer Cells n2004.cancer.gov/discovery/apoptosis.htm

DAFTAR PUSTAKA

1. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran PathologyBasis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005:1041- 1042

2. DeVita V, Rosenberg S, Cancer Principal & Practice of Oncology , Book 1 , 7th Ed.Lippincott Williams and Wilkins , 2005 : 95 - 102

3. Chandrasoma P,Taylor CR. Cell Degeneration & Necrosis. In: Concise Pathology.3rd .McGraw-Hill.1995:4-5

4. Apoptosis

5. Apoptosis,

6. Apoptosis, http://fig.

7. Apoptosis,http://use html

8. Apoptosis, http://ww

9. Apoptosis, http://id.

10. Apoptosis http://ww

11. Harnessi http://pla

Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008