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Applications cliniques des connaissances génétiques
dans les SMP Phi-négatifs
DES Hématologie – 2015Pr Jean Loup DEMORY
Néoplasmes myéloprolifératifs
• Leucémie myéloïde chronique LMC
• Polyglobulie de Vaquez (PV)
• Thrombocytémie essentielle (TE)
• Myélofibrose primitive (MP)
• Syndrome hyperéosinophilique essentiel (SHE)
• Mastocytose systémique
Domaines d’application
• Diagnostic
• Expression phénotypique
• Evaluation du pronostic
• Décisions thérapeutiques
• Traitements ciblés
1. Diagnostic
Présence d’une mutationdans 90-95% des SMP
Marqueurs génétiques MPN
• Critères majeurs1. Hb >18,5g/dL (H) ou Ht > 52, > 16,5 g ou Hte> 48 (F)2. Mutation JAK2-V617F ou mutation exon 12
• Critères mineursa. BOM : hyperplasie myéloïde globaleb. EPO sérique diminuéec. Pousse autonome des progéniteurs érythroblastiques
Diagnostic positifles 2 critères majeurs + 1 mineur
ou le 1er majeur + 2 critères mineurs
Diagnostic de la PV (OMS 2008)
4 critères obligatoires
1. Thrombocytose confirmée > 450x109/L
2. BOM prolifération MK de grande taille, hyperlobés,
absence de myélofibrose
3. Absence d’autre SMP ou SMD
4. Mutation JAK2-V617F ou autre marqueur clonal ; à
défaut, exclusion d’une thrombocytose réactionnelle
Diagnostic de la TE (OMS 2008)
1. Thrombocytose confirmée > 450x109/L
2. Mutation JAK2-V617F, CALR ou MPL
3. Absence d’autre hémopathie myéloïde (SMP, SMD)
4. Exclusion de thrombocytose réactionnelle (Fe )
5. BOM : MK de grande taille, hyperlobés, absence de
myélofibrose (ou réticulinique ≤ 1 sur échelle 3)
Diagnostic positif
1 + 2+ 3
ou 1 + 3, 4, 5
Diagnostic TE (proposition BCSH 2014)
Critères majeurs 3/3
1. Histologie médullaire
2. ni autre SMP ni SMD
3. Marqueur de clonalité
(caryotype, bio.mol.)sinon, exclusion autre étiologie
Critères mineurs ≥ 2/4
1. Érythro-myélémie
2. LDH > normale
3. Anémie
4. Splénomégalie palpable
MP Critères OMS 2008
2. Phénotype
JAK-V617F détermine la PV
10 Gy
Cellules souches +
Rétrovirus + Jak2 V617F
Pardanani A & al Leukemia 2008,;22:1399-1307
Charge allélique JAK2 et phénotype
Akada H & al. Blood 2010;115: 3589-97
V617F hétérozygote
V617F homozygote
Charge allélique JAK2 et phénotype
14
Patients mutés CALR vs patients mutés JAK2 Plus souvent de sexe masculin Plus jeunes Leucocytose et hémoglobine plus basses Numération plaquettaire plus élevée Risque thrombotique moindre Pas d’évolution vers la PV vs 29% à 15 ansNangalia J, N. Engl. J. Med. 2013;369: 2391–2405, Rumi E., Blood 2014;123 (10): 1544-51, Rotunno G., Blood 2014;123 (10): 1552-55
TE : mutations et phénotype
15
Patients mutés CALR vs pts mutés JAK2 ou MPL Splénomégalie moins importante Leucocytose plus basse Numération plaquettaire plus élevée Tendance moindre à l’anémie Survie plus longue (mutation type I del52bp)
Nangalia J, N. Engl. J. Med. 2013;369: 2391–2405, Rumi E., Blood 2014;123 (10): 1544-51,
MFP : mutations et phénotype
• Suivi de l’évolution (expansion du clone)
• TE : risque de thrombose, risque PV
• PV : risque de myélofibrose
• Suivi des traitements (interféron, anti-JAK)
Intérêt de quantifier JAK-V617F
Charge allélique JAK2 V617F
• IPSET-Thrombosis (BARBUI & al. Blood 2012;126:5128-5133)
• Thromboses splanchniques• Souvent révélatrices de SMP (Budd-Chiari 50%, TVP 20%)
• Phénotype du SMP rarement évident• Mutation JAK2 dans 40 - 58% des SBC (et dans 18,8 % de
l’ensemble des SVT)
(Chung, NEJM, 2006 / Patel, Gastroenterology, 2006 / Smalberg, Haematologica, 2006,Haslam K & al., Br J Haematol 2014)
JAK2 V617F et thromboses
Facteur de risque HR scoreAge supérieur à 60 ans 1,5 1Facteurs de risque cardiovasculaires 1,56 1Antécédent de thrombose 1,93 2Mutation JAK2-V617F 2 2
3. Pronostic
del(13q)del(20q)trisomie 1q trisomie 8, 9,21del 5qdel(6p)translocations
MP CaryotypeAnalyse sur cellules sanguines (myélémie, CD34)Anomalies clonales non récurrentes35 à 40% des cas
Facteurs de risque Lille 1988
IPSS2009
DIPSS2010
DIPSS+2011
Hb < 10g/dL 1 1 2 1
GB > 25x109/L 1 1 1 1
Age > 65 ans 1 1 1
Signes généraux 1 1 1
Blastes >1% 1 1 1
Transfusions 1
Thrombopénie 1
Caryotype défavorable 1*
* +8, -7/7q-, -5/5q-, i17q, 12p-, réarrangement 11q23 (20q- intermédaire)
Stratification pronostique
Klampfl T & al, N Engl J Med 2013;369:2379-90Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69Andrilkovics A & al, Hematologica 2014;99:1184-90Tefferi & al, Leukemia 2014;7:1472-7
Mutations CALR et survie
628 patients
Signification pronostique indépendante des scores IPSS et DIPSS
p < 0,001
p = 0,009
p < 0,001 JAK2MPL
CALR
Triple négatifs
Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69617 patients, suivi médian 3,5 ans
Survie selon le type de mutation
Inci
denc
e cu
mul
ée
Temps (années)
Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69628 patients
Risque de transformation aiguë
Mutations Fréquence Pronostic péjoratif Références
ASXL1 20 % Oui (survie et LAM)Brecqueville et al, GCC 2012Vannucchi et al, Leukemia 2013Tefferi & al. Leukemia 2014
TET2 10,3 % Non Delhommeau & al N Engl J Med 2009Tefferi & al, leukemia 2009
SF3B1 9 % Non Lasho & al, Leukemia 2012
SRSF2 7,5 % Oui (survie et LAM) Lasho & al, Blood 2012
CBL 6 % Non Grand & al, Blood 2009
DNMT3A 5,5 % Oui (LAM) Abdel-Wahab, Leukemia 2011
TP53 2-4 % Oui Raza & al. Am J Hematol 2012l
EZH2 3,3 % Oui (survie) Guglielmelli et al, Blood 2010
IDH1-2 1,5% Oui (survie et LAM) Tefferi & al, leukemia 2011
Mutations additionnelles
LMR
HMRHR= 2.29
• 852 patients
• Mutation EZH2, ASXL1, SRSF2 ou IDH1/2 = "High Molecular Risk" HMR
• Non mutés = "Low Molecular Risk” LMR
• HMR est péjoratif – au diagnostic (vs IPSS) – en cours d’évolution (vs DIPSS+)
• ASXL1 & IDH 1/2 prédictifs de TASurvie globale : patients HMR 81 mois (62-99) patients LMR 148 mois (52-243) P<0.0001
Guglielmeli #104, 107
Mutations additionnelles et pronostic
Profil mutationnel Médiane de survie Catégorie de risque
CALR -, ASXL1 + 2,3 ans élevé
CALR -, ASXL1 -5,8 ans intermédiaire
CALR +, ASXL1 +
CALR +, ASXL1 - 10,4 ans faible
Tefferi A & al. Leukemia 2014;28:1494-500
Analyse statistique sur 570 patients
Valeur prédictive indépendante de DIPSS Plus
CALR- ASXL1+ = facteur de risque le plus significatif pour la survie
Pronostic selon CALR et ASXL1
Tefferi A & al. Leukemia 2014;28:1494-500
Pronostic selon CALR et ASXL1
Facteurs de risque : âge>60, Hb<10, plaquettes <200g/L,signes constitutionnels, mutation JAK2 ou MPL, triple négatifs, mutation ASXL1, mutation SRSF2
Le caryotype conserve une valeur pronostique indépendante (G-PSS)
« M» (molecular-enhanced) IPSSVannuchi & al, ASH 2014, #405
4. Traitement
Antagonistes de JAK2• Nombreuses molécules développées depuis 2006
• Ruxolitinib, Fedratinib, Pacritinib, momelotinib
• Administrables par voie orale
• Anti-TK ± spécifiques : JAK1, JAK2, JAK3, ITK2, FLT3…
• Effet anti JAK2 non spécifique de JAK2 V617F
• Essais cliniques phase II-III dans la MF depuis 2009• COMFORT, JAKARTA, PERSIST
• Probabilité de réponse JAK2-V617F = JAK2-WT
• Expérience moindre dans la PV et la TE• RESPONSE (PV)
Antagonistes de JAK2
Antagonistes de JAK2• Diminution ≥ 35% de la splénomégalie (1/2)
• Amélioration des signes généraux (2/3)
• Prolongation de la survie des formes les + graves• Action insignifiante sur la fibrose médullaire
• Effets secondaires hématologiques• Thrombopénie (facteur limitant), anémie
• Effets secondaires non hématologiques• Infections : ORL, pneumonies, inf. urinaires, herpès, zona, BK
• Prise de poids, toxicité neurologique, digestive
Anti JAK2 : résultats dans la MF
Charge allélique JAK2 sous ruxolitinib
Patients de l’essai clinique COMFORT II)
mTor
Prolifération Surviedifférentiation
Réplication, surviedifférentiation
Noyau
Cytoplasme
Traitements expérimentaux (phases 1&2)
Hypométhylants Azacytidine
Décitabine
Inhibiteurs d’Histone-déacétylases (iDHAC) Panbinostat
Givinostat
Inhibiteurs de télomérase Imetelstat
Inhibiteurs de AKT/PI3K BKM-120, MK-2206
Hedgehog inhibitors IPI-926, LDE-225, PF-0449913
Inhibiteurs de mTor Everolimus
Inhibiteurs de BCL2 & BCLX Obatoclax mesylate, ABT-737
Inhibiteurs de HSP90 PU-H71, AUY-922
Anti-fibrosants PRM-151, GC-1008, GS-6624
Faible asymptomatique Surveillance, IFN ?
SM symptomatique
prurit, douleurs, thrombocytose
anti-JAK
Ttt symptomatique, HU, IFN
Intermédiaire 1
Int. 2 ou élevé
asymptomatique ± signes SG : idem
Signes généraux SM anti-JAK
Anémie
1 facteur adverse
ASE, danazol, imides
Envisager greffe anti-JAK si sujet jeune et dépendance transfusionnelle ou facteurs prédictifs de TA : caryotype défavorable, ASXL1+
2-5 facteurs adversessouvent signes généraux
greffable ? oui
non
Greffe anti-JAK (SG, SM)
anti-JAK, essai clinique
Traitement des myélofibroses selon l’IPSS
Anti-JAK2
Allo-greffePanobinostat
IFN a
iPI3K
mTOR inh
Imides
Hedge-hog inh
décitabinecladribine
Imetelstat
Danazol
Induction LAM ?
azacytidine
Avenir : traitements associés
d’après A.TEFFERI & al.
Diagnostic d’une polyglobulie
ou N
PVpossible
PVimprobable
PVexclue
BM pour confirmer PV ou autre SMP
BOM Mutation exon 12
Recherche d’une autre cause
POSITIVE NEGATIVE
MutationJAK2V617F
EPOEPO
PVcertaine
PVexclue
diminuée ou Ndiminuée
Exploration moléculaire
Contexte 1ère intention 2de intention
Suspicion de Polyglobulie de Vaquez JAK2 V617F JAK2 exon 12Mutations EPO-R
Suspicion de Thrombocytémie essentielle ou de Myélofibrose primitive
JAK2 V617F± BCR/ABL
CALRMPL
Suspicion de syndrome hyperéosinophilique FIP1L1-PDGFRA± BCR/ABL
Suspicion de Mastocytose systémique C-KIT D816V± BCR/ABL
Thrombose splanchnique, Σ Budd-Chiari JAK2 V617F JAK2 exon 12