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APPROCCIO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO NEI
SOGGETTI CON NODULI TIROIDEI
Perugia 28 Maggio 2016
Inquadramento nosografico dei noduli tiroidei
Dr. Stefano Laureti
Nodulo tiroide (definizione)
• Aumento di volume circoscritto della tiroide, ben delimitabile dal tessuto circostante.
• Può presentarsi come nodulo singolo o in forma multinodulare, nell’ambito di una ghiandola normale o di un gozzo.
• E’ generalmente indipendente dal livello di funzione ghiandolare e dalla presenza di autoimmunità tiroidea.
Nodulo tiroide (epidemiologia)
• La prevalenza è influenzata da:
- caratteristiche della popolazione studiata (etnia, età, sesso, livello di apporto iodico, esposizione a fattori di rischio specifici)
- modalità di indagine (palpazione, tecniche di immagine, riscontro autoptico)
Nodulo tiroide: fattori eziologici
ETA’
GENETICA
SESSO
IODIO
RADIAZIONI
Esposizione ad altri fattori di rischio
HYPOTHESIS OF THYROID NODULAR
TRANSFORMATION
Krohn K et al., Endocr Rev 2005
Prevalenza nodulo tiroide ed apporto iodico
Normale apporto iodio
Carente apporto Iodio
Palpazione 3-7% 10-15%
US 20-40% 30-60%
Classificazione iodocarenza e prevalenza gozzo
Iodiuria (mediana) mcg/L
Classificazione Prevalenza gozzo
< 20 Deficit severo > 30%
20-49 Deficit moderato 20-29.9 %
50-99 Deficit lieve 5-19.9 %
100-199 Ottimale < 5%
200-299 Più che ottimale -
> 300 Possibile eccesso -
Distribuzione geografica della patologia nodulare tiroide e carenza iodica
NORD 6-10%
CENTRO 6-20%
SUD 15-20%
ISOLE 15-20%
PICCHI DI PREVALENZA ZONE MONTANE > 30%
Prevalenza noduli tiroide
• Aree iodosufficienti
palpazione 3-7 %
imaging - autoptico 30-35 %
• Aree iodocarenti
palpazione 10-15 %
imaging - autoptico 40-50 %
Lesioni istologiche alla base della patologia nodulare della tiroide
Benigne
Non neoplastiche Iperplasia nodulare
Tiroiditi
Cisti
Neoplastiche Adenoma follicolare
Adenoma trabecolare ialinizzante
Incerto potenziale di malignità
Tumore ben differenziato ad incerto potenziale di malignità
Maligne
Epiteliali Carcinoma papillare
Carcinoma follicolare
Carcinoma scarsamente differenziato
Carcinoma anaplastico
Carcinoma midollare
Non epiteliali Linfoma, angiosarcoma ecc.
Metastasi Rene, Polmone, Mammella, Colon
- WHO Classification of tumours 2004
- Chernobyl Pathology Group
Nodulo tiroide (eziopatogenesi)
• La maggioranza dei noduli è BENIGNA
• Circa il 2-5% dei casi è di natura MALIGNA (indipendentemente dalle dimensioni)
• La maggioranza delle lesioni maligne è rappresentata da tumori differenziati della tiroide
• Solo una minima parte è rappresentata da linfomi, sarcomi e tumori metastatici
Nodulo tiroide (rilevanza clinica)
• L’importanza clinica dei noduli tiroidei è essenzialmente legata alla necessità di escludere la presenza di una lesione maligna
Valutazione diagnostica del nodulo tiroideo
• Anamnesi/esame obiettivo
• Esami di laboratorio
• Ecografia tiroidea
• Scintigrafia tiroidea
• Esame citologico (FNA)
STORIA CLINICA ANAMNESI
DATI ANAMNESTICI RILEVANTI
• ETA’ • STORIA PERSONALE E FAMILIARE DI MALATTIA TIROIDEA O
TUMORE • PRECEDENTI IRRADIAZIONI TESTA E COLLO • MASSA IN CRESCITA COLLO • DOLORE REGIONE ANTERIORE COLLO • DISFONIA, DISFAGIA, DISPNEA • SINTOMI DA IPO O IPER-TIROIDISMO • USO DI FARMACI O SUPPLEMENTI CONTENETI IODIO
N.B.: MOLTI NODULI SONO ASINTOMATICI E BENIGNI, MA L’ASSENZA
DI SINTOMI NON ESCLUDE LA MALIGNITA’
Nodulo tiroide (SINTOMI)
• La maggior parte dei pazienti è ASINTOMATICO o presenta SINTOMI ASPECIFICI
• Manca un chiaro rapporto fra la presenza di sintomi locali o generali e la natura benigna o maligna della lesione
• La maggior parte dei Ca tiroidei differenziati è sostanzialmente asintomatica ed è caratterizzata da crescita relativamente lenta
• Radiation (Radioactive fallouts, medical use of X-Rays, 131I)
• Iodine intake (Iodine provision influences histotype)
• Autoimmune thyroiditis (Increase in TSH or production of
proinflammatory cytokines)
• Diet and lifestyle (Nitrite and nitrate, polybrominated
diphenyl ethers)
• Environmental pollutants (Heavy metals)
Vigneri R et al. Curr Opin Oncol 2014
Possible Causative Factors Involved in
Thyroid Cancer Development
Cancro e tiroide
ESAME FISICO
• SI RACCOMANDA UN ATTENTO E MIRATO ESAME FISICO DELLA GHIANDOLA TIROIDE E DEI LINFONODI CERVICALI
• RIPORTARE I SEGUENTI DATI: – VOLUME E CONSISTENZA DELLA TIROIDE – POSIZIONE, CONSISTENZA, DIMENSIONI E NUMERO
DEI NODULI – TENSIONE DEL COLLO O DOLORE
IL RISCHIO DI CANCRO NON E’ SOSTANZIALMENTE
DIFFERENTE NEI PAZIENTI CON NODULO SINGOLO RISPETTO A QUELLI CON GOZZO MULTINODULARE
Nodulo tiroide (segni e sintomi sospetti per malignità)
Accrescimento del nodulo rapidamente progressivo (settimane o mesi)
Fissità e durezza del nodulo
Adenopatia cervicale con caratteri di sospetto
Disfonia (voce bitonale) con documentata paralisi di una corda vocale
Altri sintomi e segni compressivi locali: disfagia, dispnea, alterato circolo refluo collo
MODESTO VALORE PREDITTIVO
Nodulo tiroideo (Indagini diagnostiche)
INQUADRAMENTO CLINICO
deve sempre comprendere:
• Indagini biochimiche
• Ecografia tiroidea
• Agoaspirato eco-guidato (ove indicato)
Esami biochimici - inquadramento iniziale (uso ragionato)
• TSH sempre
• FT3 FT4 TGAb TPOAb
TSH REFLEX
TSH
[TSH]
TSH Riflesso (TSH-First Strategy)
Il TSH, grazie alla diffusione dei metodi immunometrici di terza (o quarta) generazione, caratterizzati da elevata sensibilità e specificità, è potenzialmente in grado (fatte le dovute eccezioni) di evidenziare le alterazioni della funzione tiroidea.
Il “TSH Riflesso” (sequenza di esami a cascata che parte dal dosaggio del TSH e che prevede ulteriori indagini sulla base di opportune soglie
decisionali) si propone come strumento efficace per escludere una possibile alterazione funzionale tiroidea in presenza di un soggetto asintomatico, appartenente a gruppi a rischio, o con sintomi aspecifici e manifestazioni cliniche molto sfumate.
TSH REFLEX
TSH
STOP FT4 FT3, FT4
< 0,5 uUI/ml 0,5 – 3.5 uUI/ml > 3,5 uUI/ml
TSH Riflesso
Questo approccio permette di ridurre il costo dello screening funzionale tiroideo (limitando talune tipologie di esami, quali l’FT3 e gli AbTg, spesso affetti da problemi metodologici derivanti dalla scarsa standardizzazione e da fenomeni di interferenza, causa a loro volta di approfondimenti diagnostici e/o di scelte terapeutiche inappropriate o
errate), assicurando al medico di medicina generale informazioni sufficienti a un primo inquadramento dello stato tiroideo del paziente.
Il TSH Riflesso, al contrario, non è appropriato:
• nel monitoraggio della terapia dell’ipo- e dell’ipertiroidismo
• nelle situazioni in cui vi sia un sospetto clinico fondato di patologia tiroidea; in questi casi è opportuno procedere sin dall’inizio a una valutazione laboratoristica più completa.
TSH Riflesso (eccezioni)
Esistono talune patologie dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, rappresentate dalle sindromi da secrezione inappropriata di TSH (tumori ipofisari TSH-secernenti, resistenza periferica agli ormoni tiroidei) non evidenziabili con il dosaggio del solo TSH. In tali situazioni il TSH si mantiene in ambito normale, seppure in concomitanza di valori elevati di FT3/FT4.
Occorre inoltre ricordare che in caso di ipotiroidismo centrale è possibile riscontrare un valore di TSH normale, anziché ridotto.
La normalità del TSH in presenza di un fondato sospetto clinico deve quindi indurre ad attuare ulteriori approfondimenti
Esami biochimici - inquadramento iniziale (uso ragionato)
• TSH sempre (alto grado)
• FT3 FT4 TGAb TPOAb (medio grado)
• Calcitonina valutazione iniziale (medio grado)
• Tireoglobulina non raccomandata (alto grado)
• PTH e calcemia solo nel sospetto adenoma paratiroideo a sede intra-tiroidea
• VES PCR emocromo solo nel sospetto di tiroidite sub-acuta
TSH REFLEX
Nodulo tiroideo (esami strumentali)
• Ecografia tiroidea
• Agoaspirato ecoguidato
• Scintigrafia tiroide
• TC e RMN
• PET con 18F-FDG
Nodulo tiroideo (ecografia)
• E’ l’esame di immagine di prima scelta per la definizione del nodulo tiroideo (assenza di irraggiamento, ampia diffusione, rapidità di esecuzione, basso costo)
• Fornisce informazioni sulle caratteristiche generali della ghiandola tiroide (volume, profili, ecostruttura, ecogenicità, vascolarizzazione), sulla presenza di noduli (numero, sede e dimensioni), sulle caratteristiche ecografiche dei noduli (ecogenicità,margini, microcalcificazioni, vascolarizzazione intra-lesionale)
Nodulo tiroide (caratteristiche ecografiche sospette per ETP tiroide)
• Marcata ipoecogenicità • Margini irregolari • Microcalcificazioni intranodulari • Vascolarizzazione caotica intralesionale • Accrescimento extracapsulare • Dimensioni (> 1 ml) • Adenopatia consensuale con caratteri
patologici
High risk history with suspicious US features
Abnormal cervical lymph nodes, extracapsular invasion Microcalcifications,
Irregular margins
Solid hypoechoic
Mixed cystic / solid
Spongiform Purely cystic
2010 AACE/AME/ETA Guidelines
US criteria for FNAB threshold
Hyperechoic
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CARATTERISTICHE US NODULI TIROIDE
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
RISCHIO BASSO
RISCHIO INTERMEDIO
RISCHIO ALTO
Criteri US (BTA 2014)
Clinical Endocrinology Vol 81, Supp.1; July 2014
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE US DEI NODULI TIROIDEI (BASSO RISCHIO)
AACE-ACE, AME (2016) ATA (2015) BTA (2014)
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE US DEI NODULI TIROIDEI (RISCHIO INTERMEDIO)
AACE-ACE, AME (2016) ATA (2015) BTA (2014)
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE US DEI NODULI TIROIDEI (ALTO RISCHIO)
AACE-ACE, AME (2016) ATA (2015) BTA (2014)
FNA RACCOMANDATA
• LESIONI US ALTO RISCHIO > 10 MM
• LESIONI US RISCHIO INTERMEDIO > 20 MM
• LESIONI A BASSO RISCHIO > 20 MM AUMENTATE DI VOLUME O ASSOCIATE A FATTORI DI RISCHIO PER TUMORE TIROIDEO O PRIMA DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO O PRIMA DI UN TRATTAMENTO ABLATIVO MINI-INVASIVO
FNA CONSIDERATA
• NODULI CON DIAMETRO MAGGIORE FRA 5 E 10 MM CON ELEMENTI US DI SOSPETTO (LESIONI CON CARATTERI US AD ALTO RISCHIO), CONSIDERARE PRELIEVO FNA O FOLLOW-UP IN BASE AL QUADRO CLINICO ED ALLA PREFERENZA DEL PAZIENTE
• IN PARTICOLARE, LA FNA E’ RACCOMANDATA PER I SEGUENTI NODULI: – LESIONI SUB-CAPSULARI O PARATRACHEALI – LINFONODI SOSPETTI O ESTENSIONE EXTRACAPSULARE – STORIA PERSONALE O FAMILIARE POSITIVA PER TUMORE
TIROIDEO – COESISTENTI MANIFESTAZIONI CLINICHE (ES DISFONIA ETC)
CARATTERISTICHE FNA
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CLASSIFICAZIONE CITOASPIRATI
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CATEGORIE CITOLOGICHE E DECISIONI CLINICHE
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
Nodulo tiroide (quando eseguire la scintigrafia tiroidea)
• L’esame scintigrafico deve essere eseguito nei soggetti con TSH soppresso (< 0,5 mIU/L) o ai limiti bassi della norma (TSH 0,5- 1 mUI/L, nelle regioni iodio-carenti ) nel sospetto di: – Aree funzionalmente autonome
– Tiroidite sub-acuta
– Gozzo multinodulare con sospette aree iperfunzionanti, per orientare l’agoaspirato sulle aree non captanti
• Se diagnosi citologica di lesione follicolare indeterminata
ALTRE TECNICHE DI IMMAGINE (TC – RM)
• TC e RM non devono essere considerate come indagini di routine per la valutazione del nodulo tiroideo
• Considerare l’utilizzo di TC e RM per la valutazione delle dimensioni e della estensione retrosternale del gozzo, della eventuale compressione sulle vie aeree o per valutare la presenza di linfonodi cervicali non visualizzabili mediante US
Nodulo tiroide (TC - RM)
Le tecniche di immagine “pesanti” hanno un impiego molto ristretto
• TC e RMN (forniscono informazioni anatomiche precise sui rapporti della ghiandola con gli altri organi del collo e del mediastino sup – valutazione pre-operatoria)
Nodulo tiroide (altri esami strumentali)
Le tecniche di immagine “pesanti” hanno un impiego molto ristretto
• La PET/TC può fornire informazioni aggiuntive sul rischio di malignità nei noduli tiroidei con risultato indeterminato all’esame citologico.
• La PET/TC in ragione della bassa accuratezza diagnostica, alto costo e limitata accessibilità, deve essere riservata a casi selezionati.
• PET con 18F-FDG (impiego ristretto valutazione pre-operatoria nelle neoplasie avanzate con aspetti aggressivi e nella ricerca di metastasi occulte)
Nodulo tiroide (nuove tecniche ecografiche)
NON ANCORA PIENAMENTE VALIDATE
• Elastografia fornisce informazioni circa la consistenza elastica dei noduli tiroidei associata ad una scala graduata colorimetrica
• L’elastografia non deve essere utilizzata come sostitutivo della scala di rischio US, ma come strumento complementare nei noduli con aspetti citologici indeterminati.
• Ultrasonografia in 3D con eco-amplificatori: al momento non sono raccomandati nella valutazione diagnostica dei noduli tiroidei
Considerazioni e messaggi
INDAGINI DIAGNOSTICHE
non fare tutto a tutti
Fattori di rischio per Ca tiroide
Fattore Grado di rischio
Irradiazione su testa e/o collo +++
Familiarità per carcinoma midollare, MEN2 +++
Crescita durante terapia medica ++
Fissità, consistenza dura del nodulo ++
Sintomi compressivi ++
Presenza di linfonodi sospetti ++
Età (<14; > 70) +
Sesso (M>F) +
Familiarità per carcinoma papillare +
Rapido accrescimento del nodulo +
ESAMI BIOCHIMICI USO RAGIONATO
Quando Cosa
Al riscontro della patologia nodulare Sempre: TSH, FT4, TPO-Ab, calcitonina Nel sospetto di tiroidite cronica con negatività per TPO-Ab: TG-Ab Se TSH soppresso: per la definizione del grado e della natura della tireotossicosi: FT3 e TRAb Se dubbio adenoma paratiroideo in sede intratiroidea: PTH e calcemia
Nel corso del follow-up Se eutiroidismo: TSH Se terapia con levo-tiroxina: TSH e FT4 Se ipertiroidismo conclamato o sub-clinico: TSH, FT3, FT4
In preparazione alla chirurgia per gozzo nodulare
Calcitonina per evitare il rischio di trattamento chirurgico inadeguato
QUANDO ESEGUIRE ECO TIROIDE
• L’esecuzione di una ECO-tiroide è raccomandata nei pazienti a rischio per tumore maligno della tiroide, se nodulo tiroideo palpabile o gozzo, se linfoadenopatia suggestiva per lesione maligna.
• L’ECO-tiroide non è raccomandata come esame di screening nella popolazione generale o nei pazienti con esame fisico della tiroide negativo o a basso rischio per malattia tiroidea.
Nodulo tiroideo (ecografia)
• Permette una stratificazione del rischio di malignità della lesione
• Fornisce un criterio di probabilità sulla malignità della lesione , non consente di differenziare lesioni benigne da quelle maligne
Agoaspirato per esame citologico
• Fornisce informazioni accurate sulla natura del nodulo e sul rischio di malignità della lesione
• Rappresenta il gold standard per l’indicazione chirurgica
SCINTIGRAFIA TIROIDE
QUANDO ESEGUIRE UNA SCINTIGRAFIA TIROIDEA
Se nodulo tiroideo o gozzo multinodulare, quando i livelli di TSH sono al di sotto del limite minimo di normalità o quando vi è il sospetto di tessuto tiroideo ectopico o gozzo retrosternale.
Nelle regioni a carenza iodica, al fine di escludere
l’autonomia funzionale di un nodulo o di un gozzo multinodulare, eseguire la scintigrafia tiroidea anche se i valori di TSH si collocano ai limiti bassi della norma (0,5-1,0 mIU/L)
Conclusioni
• Il nodulo tiroideo in genere è lesione BENIGNA che può essere seguita con o senza terapia.
• L’evoluzione del nodulo verso una forma maligna può essere documentata con: – Esame clinico
– Ecografia (pattern ecografico di sospetto)
– Agoaspirato ed esame citologico
• Se carcinoma differenziato non allarmare il paziente (alta guarigione 98%)
Linee guida per la gestione dei noduli tiroidei e dei Ca differenziati della tiroide
• ATA (American Thyroid Association)
• ETA (European Thyroid Association)
• AACE (American Association of Clinical Endocrinologists)
• ACE (American College of Endocrinology)
• BTA (British Thyroid Association)
• AME (Associazione Medici Endocrinologi)
• SIE (Società Italiana di Endocrinologia)
• CONSENSUS ITALIANA (gestione clinica nodulo tiroideo)
• CRO UMBRIA (Centro Riferimento Oncologico Umbria)
Cancro e tiroide
Davies L & Welch HG. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014
Trends in Thyroid Cancer Incidence,
1975–2009
Cancro e tiroide
Aschebrook-Kilfoy B et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013
Projected Incidence Trend of Thyroid
Cancer
Cancro e tiroide
Thyroid Cancer Size Distribution, 1988-
1989 vs 2008-2009
Davies L & Welch HG. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014
≤ 1 cm from 25% to 39% 465 2,997 ≤ 2 cm from 59% to 68% 1,097 5,225
Prevalenza tumori maligni (autoptica)
Metodo Autore Soggetti (n)
Prevalenza (%)
Autopsia Martensen, 1955 1000 2.8
Silversbeg, 1966 300 2.7
Fukunaga, 1971 100 2.4
Sampson,1974 157 5.7
Burguera B et Garib H, 2000
Pazaitou-Panayiotou K et al. Thyroid 2007
Prevalence of Thyroid
Microcarcinomas in 24 Autopsy Series
(7,156 Cases)
Thyr
oid
can
cer
pre
vale
nce
(%
)
Nodulo tiroideo vs carcinoma
• Prevalenza Ca autoptico: 3-8/100 • Prevalenza stimata Ca clinico: 0,5/100 Solo 1 su 15 Ca occulti si manifesta clinicamente
nel corso della vita
• Prevalenza di nodulo tiroideo US: 30-50/100 • Prevalenza di Ca in nodulo rilevato US: 4-10/100 • Prevalenza US = prevalenza autoptica L’ecografia tiroidea consente di rivelare Ca che
rimangono silenti in vita
UMBRIA (TUMORI TIROIDE)
Prevalenza autoptica 3-8% Casi stimati
40.000-50.000
Clinicamente manifesti 0,5% Casi stimati 3.000-4.000
MANIFESTAZIONI CLINICHE
• Le moderne tecniche diagnostiche di imaging/ecografia tiroidea consentono di rivelare Ca che rimangono silenti in vita (solo 1 su 15 Ca occulti si manifesta clinicamente nel corso della vita)
• Il comportamento incerto di tali Ca differenziati della tiroide determina, di per se, la necessità di una diagnosi di esclusione in presenza di una lesione nodulare
