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INTRODUÇÃO
Thomas Hodgkin (1798-1866)
• 1832 – Thomas Hodgkin apresentou 7 casos posmortem
• 1865 – Samuel Wilks descreveu a doença e os sintomas.
• 1898 and 1902, Carl Sternberg and Dorothy Reed descrevem a “célula típica diagnóstica”.
EPIDEMIOLOGIA
• EUA: • 7000 – 8000 novos casos/ano • 0.07% das neoplasias • 12% do total de casos de linfoma • Homem : Mulher = 4:3
• Distribuição bimodal em 2 picos (3a e 6a década): jovens - mais frequente em países subdesenvolvidos
• Genética - Incidência elevada em gêmeos univitelinos
• HIV - Celularidade mista e depleção linfocitária
• EBV: • positivo em 30-50% das células
tumorais • Mais comum no subtipo
celularidade mista • Incidência elevada (85-100%) na
população pediátrica
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
• História clínica – sintomas B (febre, sudorese e perda de peso)
• Febre de Pel-Ebstein : febre alta por 1-2 semanas alternando com o mesmo período afebril
• Dor desencadeada por consumo de álcool • Mediastino : tosse, dispnéia, dor torácica • Exame físico :
• adenomegalia consistência elástica • Hepatoesplenomegalia • Derrame pleural • Sínd. veia cava superior
• Laboratório: • Anemia • Aumento VHS • Neutrofilia, eosinofilia e linfocitose • Alteração de função hepática • Aumento LLH • Beta-2 microglobulina, sorologias • B-HCG, ECO, PFP
RADIOLOGIA
• Doença intratorácica em até 2/3 dos casos • RX tórax; TC tórax / abdomen / pelve • PET scan • BMO:
• 5-20% envolvimento • Idosos, estádio avançado, histologia
desfavorável , imunodeficiência e sintomas constitucionais
Diagnóstico - conceitos básicos
• Aspiração por agulha fina : insuficiente
• Padrão-ouro: biópsia excisional com imunohistoquímica
• Citometria de fluxo: sem utilidade definida
• Célula de origem: célula B do centro germinativo
• Diagnóstico baseado na identificação das células de Reed-Sternberg (RS): células
multinucleadas gigantes com muito citoplasma com fundo inflamatório com ou
sem fibrose.
CLASSIFICAÇÃO
LH clássica LH nodular – predomínio linfocítico
Frequência 95% 5%
Etiologia Alguns casos associados ao EBV
Sem associação com EBV
Epidemiologia Incidência bimodal Unimodal em jovens Pico na 4a década
Histologia Presença de RS e HC Células em “pipoca”, fundo nodular
Estadiamento incial
II-IV I
Sintomas B 40-60% < 20%
Curso clínico Agressivo Indolente
Citometria fluxo CD30 + CD15 + CD20 fraco ou – CD45, CD79a, BCL6 -
CD30 – CD15 – CD20 + CD45, CD79a, BCL6 +
Recaída Recaídas tardias raras Recai como LH clássica
Recaídas tardias comuns Recai como LH nodular ou LDGCB
LH nodular - Predomínio linfocitário
• 4-5% de todos os casos de LH • Comportamento indolente, SLD prolongada • Doença localizada • MO pode estar infiltrada mesmo em estágios precoces • Envolvimento de timo incomum • Boa resposta terapêutica mesmo na recaída • Células LH – grande, mononucleada com nucléolo basofílico e núcleo lobulado - aspecto
em “pipoca”. CD20 e CD45 positivo, CD15 negativo • Crescimento geralmente nodular, o achado de uma variante difusa pode corresponder a
uma variação histológica.
LH nodular - Predomínio linfocitário
CD20 + padrão nodular
CD30 - Tratamento: • Radioterapia • Rituximabe (anti CD20)
LH clássica
• Células de Reed-Sternberg (RS) com fundo inflamatório com ou sem fibrose
• “Hodgkin cells”- células mononucleadas com nucléolo eosinofílico grande
LH clássica - Esclerose nodular
• Descrita em 1956 por Smetana and
Cohen
• 40-70% dos casos de LH
• Cápsula de fibrose divide o tecido
linfóide em nódulos
• Melhor prognóstico
• Adolescentes e adultos jovens
• Sexo feminino
• Clínica: massa mediastinal,
linfadenopatia cervical e
supraclavicular
• 70 % doença localizada
LH clássica – rica em linfócito
• Maioria das células são linfócitos B pequeno, podendo ser visto padrão nodular
ou folicular.
• Parece com LH nodular, com IF de LH clássica (CD 15 e 30 positivos)
• Pacientes mais idosos
LH clássica – celularidade mista
• 30-50% dos casos
• Geralmente doença
avançada
• Sintomas constitucionais
• Imunodeficiência
• Pior prognóstico
• Comum em crianças e idosos
• Presença da célula RS
clássica com um fundo de
linfócitos, eosinófilos, células
plasmáticas e histiócitos
LH clássica – depleção linfocitária
• Rara
• Mais comum em idosos
• Doença avançada e sintomática
• Febre, icterícia, hepatoesplenomegalia ou pancitopenia
• Associação com HIV
• Sem envolvimento de gânglios periféricos
ESTADIAMENTO
I – envolvimento de 1 cadeia linfonodal ou 1 sítio extra-linfático (IE) II – envolvimento de 2 ou mais cadeias linfonodais (II) ou sítio extra-linfático associado a linfonodos do mesmo lado do diafragma (IIE) III – envolvimento de cadeias linfonodais em ambos os lados do diafragma (III) ou associado a sítio extra-linfático (IIIE), baço (IIIS) ou ambos (IIIES) IV – envolvimento difuso ou disseminado de 1 ou mais órgãos extra-linfáticos com ou sem envolvimento de linfonodo.
A – assintomático B – Sintomas B: febre, sudorese noturna e/ou perda de peso >10% em 6 meses X – doença “bulky”: maior que 10 cm no maior diâmetro ou > 1/3 diâmetro intratorácico
TRATAMENTO
• 1832-1950: Cirurgia, Rx, ervas medicinais • 1950-1970: Radioterapia • 1970-2008: Quimioterapia • 2008 - ?: Terapia-alvo individualizada
Orientado para a doença – objetivo: aumentar sobrevida global
Orientado para o tratamento – objetivo: aumentar sobrevida livre de doença e definir terapia de resgate
Orientado para o paciente : terapia mínima curativa e qualidade de vida Orientado para a biologia tumoral: terapia alvo
TRATAMENTO
Óbito relacionado ao tratamento
Óbito relacionado à doença
Stanford 1960-1995 2498 pacientes
TRATAMENTO
Aisenberg A. Blood 1999; 93:761-79.
TRATAMENTO
ESTADIAMENTO PRECOCE (I e II) FAVORÁVEL
Fatores de risco: • Massa mediastino • Doença extranodal • VHS elevado • Mais de 3 áreas envolvidas
TRATAMENTO – precoce e favorável
ABVD Dose (mg/m2) Esquema
Adriamicina 25 IV D1, D15
Bleomicina 10 IV D1, D15
Vinblastina 6 IV D1, D15
Dacarbazina 375 IV D1, D15
TRATAMENTO
ESTADIAMENTO PRECOCE (I e II) DESFAVORÁVEL
Fatores de risco: • Massa mediastino • Doença extranodal • VHS elevado • Mais de 3 áreas envolvidas
TRATAMENTO – precoce e alto risco
ABVD ou ABVD + RxT • 152 pacientes • ABVD x 6 ou ABVD x 6 + IFRT ou EFRT • Sem diferença estatística entre os dois braços • Conclusão: elimina a RxT e aumenta a QT
5a CR SLD SG
ABVD x 6 94% 81% 97%
ABVD x 6 + RxT 94% 86% 90%
Straus DJ et al, 2004
TRATAMENTO – avançado
• Objetivo: aumentar RC com tratamento de 1a linha e manter a RC por longo prazo • Escore prognóstico para LH avançado
• Albumina < 4 g/dL • Hb < 10.5 g/dL • Sexo masculino • Idade > 45 • Estadiamento IV • WBC > 15mil • Linfócitos < 600 ou < 8% dos WBC
Numero de fatores SLE 5a
0 84%
1 77%
2 67%
3 60%
4 51%
5 ou + 42%
TRATAMENTO – avançado - CALGB
DISPUTA VENCEDOR PERDEDOR
1st round MOPP x ABVD x MOPP-ABVD1 ABVD e MOPP-ABVD MOPP
2nd round MOPP-ABVD X MOPP/ABV2 MOPP/ABV MOPP-ABVD
Final ABVD X MOPP/ABV3 ABVD MOPP/ABV
1. Canellos G et al. N Engl J Med 1992; 327:1478-84
2. Glick J et al. J Clin Oncol 1998; 16:19-26
3. Duggan DB et al. J Clin Oncol 2003; 21:607-14
BEACOPP BEACOPP ++ via dia
Ciclofosfamida 650 1250 iv 1
Uromitexan 600 0, 4, 8h 1
Doxorrubicina 25 35 iv 1
Etoposide 100 200 infusão 1-3
Procarbazina 100 100 vo 1-7
Prednisona 75 75 iv 1
Prednisona 40 40 vo 2-14
Vincristina 1.4 1.4 iv 8
Bleomicina 10 10 infusão 8
G-CSF 300 < 60kg sc 480 > 60 kg
Radioterapia 30 Gy em todas as áreas > 5 cm
Radioterapia 40 Gy em áreas com doença residual
TRATAMENTO – avançado - BEACOPP
Log-rank tests: A v B v C p=0.0005 A v B p=0.19 B v C p=0.0053 A v C p<0.0001
BEA esc
COPP/ABVD
86%
75%
GHSG 2007 HD9
SG 10a
TRATAMENTO – avançado - BEACOPP
ABVD BEACOPPesc
Toxicidade pulmonar sim sim
Toxicidade hematológica 3-4
40% > 90%
Infecções 3-4 raro 22% (6%)
Infertilidade/ menopausa
não sim
Leucemias/MDS não/raro sim
TRATAMENTO – avançado - BEACOPP
RECAÍDA / REFRATÁRIA
ICE LHAP
ESHAP
TMO AUTÓLOGO
COLETA CÉL. TRONCO
NOVA RECAÍDA?
TMO ALOGÊNICO
ICE LHAP
ESHAP NOVAS
DROGAS
LH e HIV
Retrospectivo 71% CM 40% Estadiamento IV 84% sintomas B 61% IPS alto risco Tto: ABVD ou CMOPP/ABV
ClinLympMiel 2007;364
LH E GRAVIDEZ
• Tratamento de escolha: Radioterapia
• Adriamicina, bleomicina e vinblastina provavelmente são seguras a partir do 2o
trimestre
• No 1o trimestre - ????
• No 3o trimestre – aguardar ou arriscar?