403

Arh.farm. 2014;64: 403 420 Struni rad/Professional paper Obeleavanje galenskih i magistralnih lekova nacionalni i meunarodni propisi i praksa

Gordana Vuleta1, Marija Dabovi2, Ljiljana eki1*

1 Univerzitet u Beogradu Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku

tehnologiju i kozmetologiju, Vojvode Stepe 450, 11221 Beograd, Srbija 2 Apoteka aak, Gradsko etalite 6, 32000 aak, Srbija

Kratak sadraj Izrada galenskih i magistralnih lekova, kao jednog vida farmaceutske delatnosti,

delimino je regulisana zakonskim/podzakonskim propisima i odgovarajuim standardima. U Republici Srbiji izrada i promet galenskih lekova odvija se u skladu sa Zakonom o zdravstvenoj zatiti (Sl. glas. RS 107/2005, 72/2009, 88/2010, 99/2010 i 57/2011), Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije (Sl. glas. RS 30/20120 i 107/2012) i pravilnicima koji su usvojeni u skladu sa ovim propisima, dok se pitanje izrade magistralnih lekova tek spominje samo u nekim lanovima zakona.

Obeleavanje galenskih lekova u Srbiji je regulisano odgovarajuim pravilnicima, to nije sluaj sa obeleavanjem magistralnih lekova. U SAD je obeleavanje magistralnih lekova definisano u odreenim poglavljima/monografijama USP, dravnih/saveznih zakona, vodia za dobru praksu u izradi magistralnih lekova, a na slian nain je regulisano i u zemljama EU zakonskim propisima, dodacima farmakopeja, odgovarajuim vodiima, kao i Rezolucijom CM/ResAP(2011)1.

Obeleavanje lekova je sutinsko za bezbednost pacijenta. Signatura na leku omoguava njegovu identifikaciju i ukazuje pacijentu na koji nain da taj lek koristi i koliki je njegov rok upotrebe. Pravilno obeleavanje magistralnih lekova je naroito vano za prihvatanje preparata od strane pacijenta i moe imati znaajan uticaj na njihovu bezbednu primenu i adherencu. Predlog za obeleavanje magistralnih lekova treba da potekne iz Farmaceutske komore Srbije i bude upuen Republikoj strunoj komisiji za farmaciju koja bi ga razmotrila i prosledila Ministarstvu zdravlja Republike Srbije.

Kljune rei: magistralni lekovi, galenski lekovi/preparati, obeleavanje lekova, propisi

404

1. Uvod Za zdravstveni sistem svake zemlje je od velikog znaaja da se izradom

magistralnih ili galenskih lekova/preparata rei problem nestaica, kada je to mogue, obezbede potrebni lekovi za bolesnike, koji se iz razliitih razloga ne mogu proizvoditi u farmaceutskoj industriji ili zadovolje specifine individualne potrebe pacijenata koje ne mogu biti podmirene upotrebom registrovanih lekova koji su dostupni na tritu (1, 2). Izrada magistralnih i galenskih lekova predstavlja vaan segment farmaceutske zdravstvene delatnosti u mnogim zemljama (3 - 5). Uporedo sa porastom znaaja izrade magistralnih i galenskih lekova rasla je i potreba za sistemskim ureivanjem ovog vida farmaceutske delatnosti kroz zakonske i podzakonske propise, kao i za razvojem i harmonizacijom odgovarajuih standarda koji se odnose na obezbeenje njihovog kvaliteta i bezbednosti. Prilikom izrade ovakvih lekova farmaceut je duan da posebnu panju posveti aspektu njihovog obeleavanja. U radu je dat pregled zakonskih i podzakonskih odredbi i podataka iz strune literature koji se odnose na obeleavanje galenskih i magistralnih lekova u Republici Srbiji, zemljama u okruenju, Evropskoj uniji (EU) i Sjedinjenim Amerikim Dravama (SAD). 2. Obeleavanje galenskih lekova

Prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije (6), galenski lek je lek izraen na osnovu vaeih farmakopeja ili magistralnih formula u galenskoj laboratoriji apoteke, u malim serijama (najvie do 300 gotovih pojedinanih pakovanja po seriji) i namenjen je za pacijente apoteke, odnosno druge zdravstvene ustanove, odnosno za drugi oblik zdravstvene slube kada ne postoji ili nije dostupan lek za koji je izdata dozvola za lek.

Pravilnikom o galenskim lekovima koji se upotrebljavaju u humanoj medicini (7) propisan je spisak od 418 galenskih lekova koji se izrauju u skladu sa monografijama Magistralnih formula 2008 (MF 2008), Formula magistrales et reagentia 1979 (FM 1979), Pharmacopoea Jugoslavica editio quarta (Ph. Jug. IV), Deutscher Arzneimitel Codex (DAC) i Pharmacopoea Helvetica editio VI (Ph. Helv. VI) (8).

Uslovi u pogledu prostora, opreme, kadra, kao i drugi uslovi za izradu galenskih lekova i Dobra praksa u izradi galenskih lekova propisani su Pravilnikom o uslovima za izradu galenskih lekova (9).

Obeleavanje galenskih lekova u Republici Srbiji je zakonski regulisano. U Pravilniku o sadraju i nainu obeleavanja spoljnjeg i unutranjeg pakovanja leka, dodatnom obeleavanju, kao i sadraju uputstva za lek (10) nalaze se detaljni zahtevi za obeleavanje spoljnjeg i unutranjeg pakovanja leka i sadraju uputstva za lek. Zahtevi za obeleavanje galenskih lekova, shodno ovom pravilniku, istovetni su zahtevima za obeleavanje registrovanih lekova, osim to se kod galenskih lekova ne navode: naziv i

405

adresa nosioca dozvole za lek, broj i datum izdavanja dozvole za lek, anatomsko-terapijska-hemijska klasifikacija (ATC) i EAN kod.

Zemlje regiona su takoe regulisale obeleavanje ove vrste lekova odgovarajuim pravilnicima. U Sloveniji se primenjuju odredbe Pravilnika o obeleavanju magistralnih lekova i obeleavanju i uputstvu za upotrebu galenskih lekova (11) za:

1. obeleavanje spoljnjeg pakovanja, odnosno unutranjeg ukoliko lek nema spoljnje pakovanje, koje obuhvata:

- ime i farmaceutski oblik galenskog leka, - naznaku galenski lek, - sadraj leka izraen u jedinicama mase, zapremine ili doziranja, - kvantitativni sastav aktivnih supstanci i kvalitativni sastav pomonih

supstanci, - podruje primene, - nain primene i doziranje, - upozorenje uvati van domaaja dece i, ukoliko je potrebno, ostala

upozorenja, - serijski broj, - rok upotrebe, - naziv i adresu galenske laboratorije, - nain izdavanja, - posebne mere opreza pri odlaganju neiskorienog leka, - za lekove koji ispunjavaju definiciju tradicionalnih biljnih lekova navodi se da

je to tradicionalni biljni lek ije je podruje primene zasnovanao na dugogodinjem iskustvu, a da korisnik treba da se javi svom lekaru ili farmaceutu ukoliko ne doe do poboljanja znakova bolesti ili se jave neeljeni efekti koji nisu navedeni u uputstvu za lek,

- ako je uz lek priloeno uputstvo, istai upozorenje Pre primene leka proitati uputstvo za lek;

2. obeleavanje unutranjeg pakovanja leka (koji ima i spoljnje pakovanje), pri emu se navodi:

- naziv galenskog leka, - naziv galenske laboratorije, - rok upotrebe, - serijski broj, - sadraj leka izraen u jedinicama mase, zapremine ili doziranja.

406

Osim toga, galenski lekovi moraju imati uputstvo za lek u kome se navode: osnovni podaci o leku, terapijske indikacije, podaci koji se moraju proitati pre upotrebe leka, podaci koji su neophodni za pravilnu upotrebu leka, podaci o neeljenim reakcijama na lek, ostali podaci (12).

U Hrvatskoj, na snazi su Pravilnik o mjerilima za razvrstavanje lijekova te o propisivanju i izdavanju lijekova na recept (13) i Formulae Magistrales Croaticae (14) u kojima se navode sledei zahtevi za obeleavanje galenskih lekova:

- naziv i adresa apoteke u kojoj je izraen galenski lek, - naziv ili sadraj galenskog leka, - propis kojem odgovara galenski lek, - nain upotrebe, - koliina galenskog leka, - broj pod kojim je lek upisan u Laboratorijski dnevnik/kontrolni broj, - datum izrade i rok upotrebe, - paraf osobe koja je izradila galenski lek, - nain uvanja galenskog leka. Slian je i nain obeleavanja galenskih lekova u Republici Srpskoj koji je

regulisan Pravilnikom o izmenama i dopunama pravilnika o smjernicama dobre proizvoake prakse u izradi galenskih preparata (15). Signatura treba da bude na vidnom mestu i sadri:

- naziv galenske laboratorije, - naziv preparata, - doziranje, - sastav preparata i sadraj aktivne supstance u preparatu, - oznaku koliine galenskog preparata, - broj serije, - datum izrade i rok upotrebe, - potpis lica odgovornog za izradu galenskog leka. Takoe, navodi se da signiranje galenskih lekova treba vriti odmah nakon

punjenja i zatvaranja, kako bi se izbegle greke. U vaeem dodatku Nemake farmakopeje DAC/NRF 2013 (16), kao i

prethodnim izdanjima (DAC/NRF 2007), nalaze se brojni korisni podaci i monografije za galenske preparate u razliitim farmaceutskim oblicima za razliite puteve primene. U monografiji svakog farmaceutskog preparata oficinalnog prema DAC/NRF 2013, navodi se nain njegovog obeleavanja, koji je jedinstven za dati preparat. Na signaturi mogu da se navode:

407

- naziv preparata i odgovarajui broj NRF monografije, - informacije koje zahteva Uredba o radu apoteka (17) (odeljak 14 ove uredbe

- 14 ApBetrO se odnosi na obeleavanje lekova i sadri zahteve u pogledu navoenja: naziva i adrese apoteke; naziva preparata, njegove jaine i koliine; uputstva za upotrebu leka; sastava preparata; datuma izrade; roka upotrebe (dan, mesec i godina) i ako je potrebno, roka upotrebe nakon otvaranja preparata; informacije o posebnim uslovima uvanja ili nainu odlaganja neupotrebljenog leka, kada je to potrebno; ime pacijenta),

- ukoliko je preparat konzervisan ime dodatog konzervansa, - ukoliko je preparat stabilisan ime dodatog sredstva za stabilizaciju, - razliite napomene, npr. Pre upotrebe promukati, Paziti da preparat ne

doe u kontakt sa oteenom koom, sluzokoom ili oima. Na simpozijumu Evropska saradnja i sinergija u standardima kvaliteta izvan

Evropske farmakopeje, odranom 2007. godine u Strazburu, pod okriljem Evropskog direktorata za kvalitet lekova i zdravstvenu zatitu (European Directorate for Quality of Medicines & Healthcare, EDQM) pokrenuta je inicijativa za razvoj i harmonizaciju standarda za obezbeenje kvaliteta i bezbednosti lekova koji se izrauju u evropskim apotekama. Na skupu su izneta iskustva o izradi lekova u Velikoj Britaniji, Italiji, Belgiji, Nemakoj i Francuskoj. EDQM je 2009. godine organizovao strunu radionicu na temu Promovisanje standarda za obezbeenje kvaliteta i bezbednosti lekova koji se izrauju u apotekama za potrebe pacijenata, na kojoj je zakljueno da je neophodno definisati standarde za ovu grupu lekova u cilju poboljanja njihovog kvaliteta, terapijske efikasnosti i bezbednosti (18). Na osnovu zakljuaka sa pomenutih strunih skupova pripremljena je Rezolucija CM/ResAP(2011)1 o zahtevima za obezbeenje kvaliteta i bezbednosti lekova izraenih u apotekama za specijalne potrebe pacijenata (Resolution CM/ResAP(2011)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients) (4) i usvojena od strane Komiteta ministara Saveta Evrope na 1103. zasedanju odranom 19. januara 2011. godine. Komitet ministara je sainjen od lanova zemalja potpisnica Konvencije o izradi Evropske farmakopeje, a Srbija je potpisnica pomenute konvencije. U Rezoluciji se podvlai primena, gde je to mogue, meunarodnih standarda, kao to su standardi razvijeni od strane Svetske zdravstvene organizacije (SZO), i PIC/S Smernica Dobre prakse u izradi lekova u zdravstvenim ustanovama (PIC/S PE 010-3) (19), pri emu se istie da:

- izrada lekova nije usaglaena irom Evrope i da to spada pod nadlenost drava potpisnica Konvencije o elaboraciji Evropske farmakopeje;

- lekovi koji se izrauju u apoteci moraju ispunjavati zahteve za bezbednost pacijenata i postizanje terapijskog cilja, kao i posebne zahteve koji se odnose

408

na kvalitet, bezbednost i efikasnost, a da im nije potrebna dozvola za stavljanje leka u promet;

- u cilju izbegavanja razlika u kvalitetu i bezbednosti farmaceutskih preparata izraenih u apotekama i onih proizvedenih u industriji, preporuuje se da vlade drava potpisnica Konvencije o izradi Evropske farmakopeje, prilagode svoje propise principima postavljenim ovom rezolucijom u pogledu: efikasnosti magistralnih preparata i odgovornosti zdravstvenih radnika; postupka izrade; dokumentacije o izraenom leku; registracije; obeleavanja; usklaenosti sa farmakopejskim zahtevima; rekonstitucije lekova u zdravstvenim ustanovama; akreditacije apoteka; transparentnosti i bezbednosti; racionalne upotrebe; nadzora; komunikacije i informisanja pacijenata; distribucije farmaceutskih preparata.

Osim magistralnih lekova, koji se prema ovoj Rezoluciji nazivaju preparati izraeni ex tempore, navode se i stock preparations koji bi odgovarali galenskim lekovima (4). Prema ovom dokumentu, pravilno obeleavanje lekova izraenih u apotekama i bolnikim apotekama (galenskih i magistralnih lekova) je od sutinskog znaaja za bezbednost pacijenta i podrazumeva navoenje:

- naziva, adrese i telefonskog broja apoteke koja izdaje lek; - naziva i adrese apoteke u kojoj je izraen lek; - imena preparata, ako je primenljivo; - potpunog kvalitativnog sastava i koliine aktivnih supstanci; - serijskog broja, ako je primenljivo; - datuma isteka roka upotrebe i informacija o ogranienjima upotrebe; - specijalnih uslova uvanja i predostronosti pri rukovanju; - uputstva za upotrebu, upozorenja i predostronosti; - puta primene.

3. Obeleavanje magistralnih lekova Magistralni lekovi se definiu kao lekovi izraeni u apoteci po receptu (formuli)

za odreenog pacijenta, odnosno korisnika (2). 3.1. Obeleavanje magistralnih lekova u Srbiji

Obeleavanje magistralnih lekova (izgled i sadraj signature) u Srbiji nije propisano zakonom/pravilnicima iz oblasti lekova. Nasuprot praksi u drugim zemljama, u apotekarskoj praksi Srbije jo uvek se koristi stari nain obeleavanja/signiranja magistralnih lekova koji podrazumeva upotrebu signatura crvene boje kod preparata za spoljanju upotrebu i signatura bele boje na preparatima za oralnu upotrebu. Obino je na signaturi odtampan naziv i adresa apoteke, a farmaceut navodi nain upotrebe,

409

datum izrade i svoje inicijale. Osim navedenog, na signaturi se mogu navesti i druge informacije znaajne za pacijenta (npr. Pre upotrebe promukati, rok upotrebe preparata, naziv upotrebljenog konzervansa, uslovi uvanja). Generalno, u praksi, na signaturama se navodi jako malo informacija, uglavnom nedovoljno za pacijenta i neusaglaeno sa meunarodnim strunim propisima (20, 21).

Dobra apotekarska praksa (DAP), dokument koji je pripremila radna grupa u Farmaceutskoj komori Srbije, a koji za sada nije odobrilo Ministarstvo zdravlja Srbije, navodi da je izrada magistralnih lekova jedna od osnovnih aktivnosti farmaceuta u okviru uloge 1 (Izrada, nabavka, skladitenje, uvanje, distribucija, administriranje, izdavanje lekova i medicinskih sredstava, odlaganje farmaceutskog otpada, voenje evidencija u vezi sa izdavanjem lekova i medicinskih sredstava) (22). Odeljak X ovog dokumenta odnosi se na standarde za izradu i izdavanje magistralnih lekova u okviru kog se nalaze i preporuke za obeleavanje ove grupe lekova. Signiranje preparata treba da bude na srpskom jeziku u skladu sa vaeim zakonskim propisima iz ove oblasti. Kod lekova namenjenih za spoljanju upotrebu mora postojati naznaka Za spoljanju upotrebu. Obavezno je na signaturi itko napisati:

- kratko uputstvo za upotrebu leka; - datum izrade; - potpis farmaceuta koji je izradio lek; - rok upotrebe (ukoliko je definisan u strunim propisima); - broj pod kojim je recept zaveden u evidenciji izraenih magistralnih lekova

(obezbeivanje sledljivosti magistralnog leka); - nain uvanja leka (kada postoje posebni zahtevi za uvanje leka). Ukoliko je potrebno, treba obezbediti pomonu signaturu koja daje dodatna

uputstva ili upozorenja. U bolnikoj apoteci signiranje magistralnih lekova je na latinskom jeziku i bez

uputstva, jer izraeni lek ne ide u ruke pacijentu ve zdravstvenom radniku. Ako je potrebno dati detaljnije uputstvo pacijentu o upotrebi leka. Dunost farmaceuta je da to uputstvo napie na posebnom papiru i overi peatom i potpisom. Tokom izdavanja magistralnog leka, pacijentu se skree panja na nain i duinu korienja leka, nain uvanja, rok upotrebe (neotvorenog) leka i rok upotrebe leka od otvaranja (posebno vano kod lekova izraenih pod aseptinim uslovima), to bi trebalo da bude napisano i na signaturi leka (21). Ovaj dokument bi krajem 2014. godine morao biti detaljno pregledan i po potrebi izmenjen, s obzirom da je pisan pre nekoliko godina, a u meuvremenu je dolo do odreenih izmena i dopuna zakonskih i strunih propisa u Srbiji i zemljama EU (8).

Signatura magistralnog leka treba da prui informacije o:

410

- sadraju kontejnera (unutranjeg pakovanja/ ambalae); - nainu primene preparata; - nainu uvanja preparata i koliki je/do kog datuma je rok upotrebe

neotvorenog i otvorenog leka (rok upotrebe posle prve upotrebe); - merama opreza i upozorenjima kojih pacijenti treba da budu svesni; - apoteci u kojoj je izraen lek i gde pacijent moe da se obrati za bilo koje

informacije o leku. Osim toga, signatura mora biti postavljena na odgovarajuem mestu na ambalai

magistralnog leka i mora sadravati jasne, tane i precizne informacije, napisane da ih pacijent lako razume.

S obzirom na znaaj pravilnog obeleavanja magistralnih lekova koje je naroito vano za prihvatanje preparata od strane pacijenta, pri emu signatura predstavlja trajni podsetnik na kljune injenice koje pacijent treba da zna, trebalo bi to pre preduzeti odgovarajue mere za ureivanje ovog dela farmaceutske prakse u Srbiji. 3.2. Obeleavanje magistralnih lekova u razliitim zemljama

U Republici Hrvatskoj i Republici Sloveniji obeleavanje magistralnih lekova je regulisano, a zahtevi odgovarajuih pravilnika (11-14) su dosta slini i odnose se na navoenje:

- imena i adrese apoteke u kojoj je izraen magistralni lek, - imena pacijenta, - naziva ili sastava magistralnog leka, - farmaceutskog oblika i koliine magistralnog leka, - naina upotrebe, - upozorenja uvati van domaaja dece i drugih upozorenja, kao to su:

Otrov!, Sterilno, Pre upotrebe promukati, uvati na hladnom mestu, - broja pod kojim je lek upisan u Laboratorijski dnevnik/evidencioni broj, - datuma izrade, - roka upotrebe, - potpisa farmaceuta koji je izradio magistralni lek. U Hrvatskoj se koriste signature bele (preparati za oralnu upotrebu) i crvene boje

(preparati za spoljanju primenu), a u Sloveniji: bele signature sa crvenim okvirom (crna slova) za preparate koji se primenjuju na koi i sluzokoi; bele signature (crna slova) za sve ostale preparate; crne signature (bela slova) za otrove i fluorescentno zelene signature (crna slova) za sva ostala upozorenja (11, 13).

411

U zemljama EU kao i u SAD, zahtevi za obeleavanje magistralnih lekova se nalaze u odgovarajuim zakonskim i strunim propisima.

Tema V kongresa Italijanskog drutva farmaceuta koji izrauju magistralne lekove, odranog u aprilu 2014. godine u Rimu, bila je Dokument o stavu (Position paper) o proceni rizika magistralnih lekova. Ovaj dokument daje konkretna uputstva za farmaceute prilikom odluivanja kada je magistralni lek indikovan za odreenog pacijenta i kako sprovesti tu odluku. Takoe, dokument istie neophodnost evoluiranja u pogledu izrade magistralnih lekova i uloge farmaceuta koji ih izrauju, u skladu sa odgovarajuim smernicama evropskog zakonodavstva. Opte je miljenje da postoje situacije u kojima se ne moe bez magistralnog leka, gde pacijent dobija posebno prilagoen lek. Kljuni inioci koji dovode do odluke da li izraditi odreeni magistralni lek ili ne su procena dodatne vrednosti (magistralnog leka u odnosu na gotove lekove) i procena potencijalnih rizika (koji pre svega zavise od farmaceutskog oblika i sloenosti postupka izrade) (23). Dokument o stavu farmaceutu daje empirijski zasnovan model koji mu pomae u donoenju odluke i prua mu vodi u odabiru standarda dobre prakse u izradi lekova. Sadri tzv. stablo odluivanja i kompjutersku matricu pomou kojih se postie visoka ujednaenost, ponovljivost, sigurnost, ali i eventualna zatita samog farmaceuta (23).

U sedmom dodatku Evropske farmakopeje 7.0 (Ph. Eur. 7.7) (24) koji je stupio na snagu 2013. godine, nalazi se monografija Farmaceutski preparati koji se definiu kao lekovi koji sadre aktivne supstance, mogu da sadre pomone supstance (ekscipijense), u farmaceutskom obliku koji je pogodan za primenu, kada je neophodno, nakon rekonstitucije, i u pogodnom i na odgovarajui nain obeleenom pakovanju. Razlikuju se dve grupe farmaceutskih preparata: farmaceutski preparati za koje se izdaje dozvola od strane kompetentnog regulatornog tela i farmaceutski preparati za koje se ne izdaje dozvola i izrauju se zbog specifinih potreba pacijenata, u skladu sa odgovarajuim propisima (3, 23). Farmaceutski preparati za koje se ne izdaje dozvola dele se u dve kategorije:

- farmaceutski preparati koji se izrauju za pacijenta ili grupu pacijenata i izdaju se neposredno nakon izrade (extemporaneous preparations) to odgovara kategoriji magistralnih preparata;

- farmaceutski preparati koji se izrauju unapred i uvaju dok ne stigne zahtev za njihovo izdavanje (stock preparations) - odgovarali bi galenskim lekovima.

U Ph. Eur. 7.0 u monografijama za odreene farmaceutske oblike nalaze se zahtevi za njihovo obeleavanje, dati u Tabeli I (25).

412

Tabela I Zahtevi za obeleavanje odreenih farmaceutskih oblika koje propisuje Ph. Eur. 7.0 (25) Table I Drug labelling requirements in accordance with Ph. Eur. 7.0 (25)

Farmaceutski preparat/farmaceutski oblik Na signaturi se navodi:

Kapsule - konzervans, ukoliko je prisutan

Preparati za ui

- naziv upotrebljenog konzervansa - kod preparata koji ispunjava zahteve za

sterilnost, obeleava se da je sterilan - kod viedoznih preparata, rok upotrebe posle

otvaranja; ako nije drugaije propisano i odobreno, ovaj period ne sme da bude dui od 4 nedelje

Preparati za oi - naziv dodatog konzervansaKapi za oi

- kod viedoznih preparata, rok upotrebe posle otvaranja; ako nije drugaije propisano i odobreno, ovaj period ne sme da bude dui od 4 nedelje

Losioni za oi

- kod jednodoznih preparata, da sadraj moe da bude upotrebljen samo jedanput

- kod viedoznih preparata, rok upotrebe posle otvaranja; ako nije drugaije propisano i odobreno, ovaj period ne sme da bude dui od 4 nedelje

Poluvrsti preparati za oi (masti, kremovi, gelovi)

- kod viedoznih preparata, rok upotrebe posle otvaranja; ako nije drugaije propisano i odobreno, ovaj period ne sme da bude dui od 4 nedelje

Oftalmoloki inserti

- ukupna koliina lekovite supstance po jednom insertu

- koliina lekovite supstance koja se oslobaa u jedinici vremena

Lekovite pene

- kod preparata koji ispunjava zahteve za sterilnost, mora da se naglasi da je sterilan

Teni preparati za primenu na koi (rastvori, suspenzije, emulzije za primenu na koi)

- nazivi svih upotrebljenih konzervanasa - kod preparata koji su izraeni kao sterilni,

mora se naglasiti da je preparat sterilanTeni preparati za oralnu upotrebu (rastvori, suspenzije za oralnu upotrebu, sirupi i dr.) - naziv dodatog konzervansa

Prakovi i granule za rastvore i suspenzije za oralnu upotrebu

- nain izrade (rekonstituisanje) do rastvora ili suspenzije (vrsta i zapremina rastvaraa/vehikuluma potrebnog za rekonstituciju)

- uslovi uvanja i rok upotrebe rekonstituisanog rastvora ili suspenzije

Kapi za oralnu upotrebu - broj kapi po mililitru ili gramu preparataSirupi - naziv i koncentracija poliola ili zaslaivaa

413

Farmaceutski preparat/farmaceutski oblik Na signaturi se navodi:

Preparati za nos- naziv upotrebljenog konzervansa - kod preparata koji ispunjava zahteve za

sterilnost obeleava se da je sterilanPreparati za oralnu sluzokou - naziv dodatog konzervansa

Parenteralni preparati

- naziv i koncentracija upotrebljenog konzervansa

- koristiti rastvor zajedno sa zavrnim filterom, gde je primenljivo

- kod preparata koji ispunjava zahteve za apirogenost, obeleava se da je apirogen

Prakovi za injekcije ili infuzije - nain izrade injekcija ili infuzija

Transdermalni flasteri

- ukupna koliina lekovite supstance (i) po jednom flasteru

- koliina lekovite supstance koja se oslobodi po jedinici vremena

- povrina sa koje se vri oslobaanje lekovite supstance

Prakovi za spoljanju upotrebu

- preparat je za spoljanju upotrebu - kada je potrebno, obelei se da je preparat

sterilan

Preparati za inhalaciju

- broj aktiviranja ureaja u cilju obezbeenja preporuene doze

- naziv dodatog konzervansaPreparati za irigaciju

- da preparat nije namenjen za injiciranje - da se preparat primenjuje samo jednom i da

neutroena koliina mora da se baci

Farmaceutski preparati pakovani pod pritiskom- nain upotrebe - mere opreza pri rukovanju i uvanju - koliina lekovite supstance po jedinici

rasprene doze (kod aerosola sa dozatorom)Rektalni preparati - naziv upotrebljenog konzervansaPrakovi i tablete za rastvore i suspenzije za rektalnu upotrebu

- nain pripreme rektalnog rastvora ili suspenzije

- uslovi uvanja i rok upotrebe rekonstituisanog rastvora ili suspenzije

Poluvrsti preparati za primenu na koi

- naziv svake pomone supstance - kod preparata koji su izraeni kao sterilni,

mora se naglasiti da je preparat sterilantapii

- koliina lekovite supstance(i) po jednom tapiu

- za uretralne tapie i tapie koji se unose u rane, mora se naglasiti da je preparat sterilan

Lekoviti tamponi - koliina lekovite supstance(i) po jednom tamponuTablete za rastvore i suspenzije za vaginalnu primenu

- nain pripreme rastvora ili suspenzije - uslovi uvanja i rok upotrebe rekonstituisanog

rastvora ili suspenzije

414

Amerika farmakopeja (USP34/NRF29) (5) propisuje sledei nain obeleavanja magistralnih lekova:

- spisak svih komponenata leka ili ime preparata i referencu (zvanino ili opteprihvaeno ime - ne mogu se koristiti zatiena imena gotovih lekova),

- farmaceutski oblik, - jainu preparata/sadraj aktivne supstance, - datum izrade, - ime i adresu apoteke u kojoj je izraen lek, - pomone supstance, - serijski ili lot broj, - datum isteka roka upotrebe, - nije dozvoljeno navoenje da je magistralni lek terapijski ekvivalentan

gotovom leku, - signatura treba da obavetava da se radi o magistralnom leku. Vodii za dobru praksu u izradi lekova (1, 26) navode da obeleavanje

magistralnih lekova treba obaviti u skladu sa dravnim/nacionalnim propisima i daju dodatne preporuke u vezi sa signiranjem ove vrste lekova. Signaturu treba pripremiti pre zapoinjanja same izrade, ime se smanjuje verovatnoa zamene i/ili izdavanja pogrenog leka pacijentu. Podaci na signaturi treba da budu tani i precizni i da jasno informiu pacijenta o primeni preparata. U strunoj literaturi se nalaze i preporuke za:

1. izgled signature, uz naglaavanje znaaja ispravnog poloaja, istoe i dobre privrenosti signature na unutranjem pakovanju/primarnoj ambalai;

2. informacije koje se nalaze na signaturi, tako da one treba da budu itke, kratke, odgovarajue, razumljive, napisane na jednostavan nain i uz korienje nedvosmislenih termina, tane, sa dovoljnim brojem podataka (1, 27).

Preporuke za signiranje magistralnih lekova u strunoj literaturi su brojne i veoma detaljne (1, 26, 28) i obino ukazuju da na signaturi treba da se navede:

- ime i adresa pacijenta poeljno je puno ime i prezime, ne inicijali i ukoliko je mogue status pacijenta (npr. gospoica, gospoa, gospodin) radi lakeg razlikovanja lanova porodice;

- ime lekara koji je propisao lek; - naziv, adresa i broj telefona apoteke u kojoj je izraen preparat; - ukoliko se radi o oficinalnom preparatu, na signaturi treba navesti njegov

naziv i propis u kojem se on nalazi, a u sluaju neoficinalnog preparata navodi se kompletan kvantitativni sastav (neohodno je napisati kompletan recept na osnovu koga je lek izraen);

- farmaceutski oblik, jaina gde je to primereno i koliina izdatog preparata;

415

- kada je za izradu preparata korien registrovani lek sa trita, na signaturi se navodi njegovo generiko, a ne zatieno ime;

- kvalitativni sastav pomonih supstanci koje imaju potvreno dejstvo ili svih pomonih supstanci;

- datum izrade; - uslovi uvanja; - datum isteka roka upotrebe leka (navoenje meseca i godine nakon kojih

preparat ne treba upotrebljavati). Preporuka je da se rok upotrebe izrazi kao Ne upotrebljvati posle 31.1.2014. umesto: Vai do 01/2014, da se pacijenti ne bi doveli u zabunu;

- razliita farmaceutska ili farmakoloka upozorenja izraena kao potvrdna reenica npr. kod supozitorija bolje je koristiti Samo za rektalnu primenu nego Ne gutati ili uvati na temperaturi do 25 C umesto Ne uvati iznad 25 C;

- upozorenje uvati van domaaja dece; - izjavu/obavetenje koje e da ukae pacijentu da se radi o magistralnom leku; - preporuke za uputstva za upotrebu leka koje se navode na signaturama, i to:

treba upotrebljavati imperativ; naznaiti farmaceutski oblik koji se primenjuje npr. Uzmite po jednu tabletu svaki dan umesto Uzmite jednu svakog dana; koristiti rei umesto brojeva npr. Uzmite po jednu tabletu svaki dan umesto Uzmite po 1 tabletu svaki dan; mada postoje i suprotne preporuke, koristiti brojeve umesto rei zbog pacijenata slabije pismenosti; koristiti precizne termine npr. ...ujutru i uvee umesto ...dva puta dnevno; izraziti koliine koje treba da se primene u jedinicama bliskim pacijentu i za koje verovatno ima odgovarajue merne posude npr. Uzmite dve kafene kaiice na svakih est sati umesto Uzmite 10 ml...; u nekim sluajevima moe biti teko primeniti tanu zapreminu (npr. 2 ml) i tada farmaceut treba da obezbedi pravilno kalibrisanu mernu posudu uz lek; navesti put primene ukoliko lek nije namenjen za oralnu upotrebu npr. Stavite po jednu vagitoriju vaginalno svako vee pred spavanje; ne koristiti skraenice npr. Uzmite dve kapsule dva puta dnevno, a ne Uzmite dve caps dva puta dnevno; ne koristiti izraz Uzmite na preparatima koji nisu namenjeni za oralni put primene; koristiti Dajte u uputstvu za doziranje preparata za decu, kod kojih se oekuje da e im lek davati odrasle osobe.

Farmaceut mora uvek biti spreman da pacijentu da usmeno objanjenje o informacijama koje se nalaze na signaturi. Ne preporuuje se upotreba specijalnih kovanica ili skraenica u cilju olakavanja obeleavanja preparata. Takva imena mogu napraviti probleme hitnim slubama u sluaju predoziranja i trovanja, ili zdravstvenim radnicima koji prilikom leenja treba da znaju ta pacijent koristi (26).

416

Preporuuje se odreivanje kritinih informacija na signaturi i njihovo isticanje odgovarajuim fontom i veliinom slova, intezitetom boje, poveanjem razmaka izmeu redova i dr. Kritine informacije su: ime pacijenta, uputstvo za upotrebu, ime leka i njegova jaina, rok upotrebe leka (28).

Ponekad je neophodna upotreba pomonih signatura koje naglaavaju vane aspekte leka i obezbeuju informacije u vezi sa pravilnom i bezbednom primenom, rukovanjem, upotrebom ili uvanjem preparata i potencijalnim neeljenim efektima. Pomone signature su dostupne u razliitim bojama koje ih istiu, sa lako prepoznatljivim grafikim simbolima, jasnim i saetim podacima, ali treba voditi rauna da budu dopuna glavnim signaturama. Postavljaju se na upadljivo mesto na pakovanju leka. Broj upotrebljenih pomonih signatura treba da bude minimalan da se pacijenti ne bi dovodili u zabunu nepotrebnim i nebitnim informacijama (28).

U strunoj literaturi se nalaze preporuke za primenu pomonih signatura, npr. Pre upotrebe promukati se stavlja kod preparata tipa suspenzija i emulzija, Samo za spoljanju upotrebu kod masti, kremova, gelova, pasta i kapi za ui; kod prakova za primenu na koi mogu se stavljati pomone signature Samo za spoljanju upotrebu, Ne nanositi na otvorene rane, uvati na suvom mestu. Farmaceuti treba da koriste svoja profesionalna znanja prilikom odluivanja koje pomone signature treba primeniti na razliite farmaceutske oblike (1). Na Slici 1 prikazani su primeri pomonih signatura koje sadre odgovarajue grafike simbole.

a) b)

c) d)

Slika 1. Primeri pomonih signatura koje se mogu koristiti pri obeleavanju magistralnih lekova: a) Samo za spoljanju upotrebu b) Samo za unutranju primenu c) Moe izazvati pospanost d) uvati zatieno od svetlosti (29). Figure 1. Examples of additional signatures that can be used in labelling of extemporaneous drugs: a) For external use only b) For oral use only c) May cause drowsiness d) Protect from sunlight (29).

417

4. Zakljuak Obeleavanje galenskih lekova u Srbiji, kao i u zemljama regiona, zakonski je

regulisano. Poreenjem zahteva koji se nalaze u Pravilniku o sadraju i nainu obeleavanja spoljnjeg i unutranjeg pakovanja leka, dodatnom obeleavanju, kao i sadraju uputstva za lek u Republici Srbiji sa zahtevima odgovarajuih pravilnika u Sloveniji, Hrvatskoj, Republici Srpskoj, zahtevima o obeleavanju koje navodi DAC/NRF 2013, kao i preporukama Rezolucije CMResAP(2011)1, moe se zakljuiti da su zahtevi za obeleavanje galenskih lekova u naoj zemlji na visokom nivou - zahteva se navoenje podataka kao i kod registrovanih lekova, sem naziva i adrese nosioca dozvole za lek, broja i datuma izdavanja dozvole za lek, ATC klasifikacije i EAN koda. Ovakav zahtevan nain obleavanja ove grupe lekova je dodatna, oteavajua okolnost za inae nezavidnu situaciju u kojoj se trenutno nalaze galenske laboratorije apoteka u Srbiji. Moda bi trebalo razmotriti smanjenje zahteva za obeleavanje galenskih lekova izmenama u postojeim pravilnicima iz oblasti galenskih lekova, po ugledu na zemlje u okruenju i EU.

Dosta drugaija situacija je sa obeleavanjem magistralnih lekova, jer nema zahteva u vaeem zakonu i pravilnicima u oblasti lekova, a obeleavanje ovih lekova u apotekama u Srbiji je vie tradicionalno, a manje usklaeno sa savremenim zahtevima i navodi se minimalan broj informacija koje nisu dovoljne za pacijenta. Obeleavanje u apotekarskoj praksi je neusaglaeno - veina apoteka koristi stari nain obeleavanja, druge primenjuju neke od preporuka strune literature, a u nekim apotekama se magistralni lekovi obeleavaju na nain koji nije u skladu sa savremenim strunim propisima ili je u suprotnosti sa njima.

U strunom dokumentu DAP, koji je usvojen od strane Skuptine Farmaceutske komore Srbije, ali koji jo uvek nije odobren od strane Ministarstva zdravlja, nalaze se standardi za izradu i izdavanje magistralnih lekova, u okviru kojih se navode i preporuke za obeleavanje/signiranje magistralnih lekova.

Obeleavanje magistralnih lekova u zemljama u okruenju, Evropi i SAD je vie ureeno zakonskim i strunim propisima.

Shodno iznetim podacima, potrebno je da se u Srbiji ubrzo pripremi predlog za adekvatno obeleavanje magistralnih lekova i uvrsti u dopune i/ili izmene Pravilnika o nainu propisivanja i izdavanja lekova, koji je na snazi od 2003. godine (Slubeni list SRJ, br. 16/1994, 22/1997, 52/2002 i 1/2003 - Ustavna povelja) (30). Predlog za obeleavanje magistralnih lekova treba da pripremi Farmaceutska komora Srbije i uputi ga na razmatranje nadlenim telima (Republikoj strunoj komisiji za farmaciju i Ministarstvu zdravlja Republike Srbije).

418

5. Literatura 1. Langley CA, Belcher D. Pharmaceutical Compounding and Dispensing. London: Pharmaceutical

Press; 2008. 2. The Pharmaceutics and Compounding Laboratory [Internet]. Chapel Hill: Univers i ty of Nor th

Caro l ina; 2012. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://pharmlabs.unc.edu/labs/prescriptions/prep.htm.

3. Zakon o zdravstvenoj zatiti, Slubeni glasnik RS, br. 107/05, 72/09, 88/10, 99/10, 57/11, 119/12, i 45/13.

4. Resolution CM/ResAP(2011)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients. Council of Europe, Committee of Ministers, 2011.

5. The United States Pharmacopoeia 34th edition, The National Formulary 29th edition (USP34/NF19). Rockville: United States Pharmacopoeial Convention; 2011.

6. Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije, Slubeni glasnik RS, br. 30/2010 i 107/2012.

7. Pravilnik o galenskim lekovima koji se upotrebljavaju u humanoj medicini, Slubeni glasnik RS, br. 85/2011.

8. eki Lj, alija B, Vuleta G, Izrada magistralnih i galenskih lekova propisi i standardi. Arh. farm. 2013; 5: 443-69.

9. Pravilnik o uslovima za izradu galenskih lekova, Slubeni glasnik RS br. 10/2012. 10. Pravilnik o sadraju i nainu obeleavanja spoljnjeg i unutranjeg pakovanja leka, dodatnom

obeleavanju, kao i sadraju uputstva za lek, Slubeni glasnik RS, br. 41/2011. 11. Pravilnik o oznaevanju magistralnih pripravkov in o oznaevanju ter navodilu za uporabo

galenskih izdelkov, Uradni list RS, t. 15/07. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://www.uradni-list.si/1/objava.jsp?urlid=200715&stevilka=687.

12. Pravilnik o oznaevanju in navodilu za uporabo zdravil za uporabo v humani medicini, Uradni list RS, t. 21/2012. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://www.uradni-list.si/1/content?id = 107851.

13. Pravilnik o mjerilima za razvrstavanje lijekova te o propisivanju i izdavanju lijekova na recept, Narodne novine, br. 86/13 i 90/13. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://narodne-novine.nn.hr / clanci/ sluzbeni/2013_07_86_1937.html.

14. Formulae Magistrales Croaticae. Zagreb: Hrvatska ljekarnika komora; 2010. 15. Pravilnik o izmjenama i dopunama pravilnika o smjernicama dobre proizvodjacke prakse u izradi

galenskih preparata. Slubeni glasnik Republike Srpske, br. 47/12. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://www.vladars.net/sr-SP-Cyrl/Vlada/Ministarstva/MZSZ/dokumenti/ DocLib3/Pravilnik%20o%20izmjenama%20i%20dopunama%20Pravilnika%20o%20smjernicama%20dobre%20proizvodjacke%20prakse%20u%20izradi%20galenskih%20preparata.pdf.

16. Deutscher Arzneimittel Codex/Neues Rezeptur Formularium (DAC/NRF). Stuttgart. Govi - Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn Deutscher Apotheker Verlag. 2013/1, 2013/2.

419

17. Verordnung ber den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung - ApBetrO), Bundesministerium der Justiz und fr Verbraucherschutz, Berlin. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://www.gesetze-im-internet.de/apobetro 1987/14.html.

18. Expert Workshop Promoting standards for the quality and safety assurance of pharmacy-prepared medicinal products for the needs of patientsProceedings. 24, September 2009, European Directorate for Quality of Medicines & Healthcare (EDQM), Strasbourg.

19. PIC/S Guide to Good Practices for Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments 2008 Oct 01 [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://www.picscheme.org /pdf/23_pe0103-revisedgppguide.pdf

20. Vuleta G, Panteli I, Savi S. Magistralni i galenski lekovi u dermatologiji prolost ili sadanjost. Arh. farm. 2013; 63: 129-46.

21. Vasiljevi D, Krajinik D, Grbi S, eki Lj. Farmaceutska tehnologija I, praktikum. Farmaceutski fakultet, Beograd, 2012.

22. Dobra apotekarska praksa, Farmaceutska komora Srbije, 2013. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://www.apoteka-smederevo.rs/doc/predlog-dap-20130719.pdf.

23. Giani F. Sifap, position paper su valutazione rischio in galenica. Farmacista33: 06-04-2014. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: http://www.farmacista33.it/sifap-position-paper-su-valutazione-rischio-in-galenica/politica-e-sanita/news-50590.html.

24. European Pharmacopoeia 7th Edition, Supplement 7.7, Strasbourg, EDQM, 2012. p. 5291-3. 25. European Pharmacopoeia 8.0. 8th Edition. Strasbourg: Council of Europe; 2013. 26. Allen LV. The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compoundig, 4th ed. Oklahoma:

International Journal of Pharmaceutical Compoundig; 2012. 27. Jackson M, Lowey A. Handbook of Extemporaneous Preparation. London: Pharmaceutical Press;

2010. 28. Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. London: Pharmaceutical Press;

2013. 29. Medi-Dose, Inc./EPS, Inc., U.S. & Canada. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from:

http://www.medidose.com/PharmacyAuxiliaryLabels.aspx. 30. Pravilnik o nainu propisivanja i izdavanja lekova, Slubeni list SRJ, br. 16/1994, 22/1997,

52/2002 i Slubeni list SCG, br. 1/2003 - Ustavna povelja.

420

Labelling of stock preparations and

extemporaneous drugs - national and international legislation and practices

Gordana Vuleta1, Marija Dabovi2, Ljiljana eki1*

1 University of Belgrade Faculty of Pharmacy, Department of Pharmaceutical

technology and Cosmetology, Vojvode Stepe 450, 11221 Belgrade, Serbia 2 Apoteka aak, Gradsko etalite 6, 32000 aak, Serbia

Summary The pharmaceutical industry has provided drug production of uniform quality, safety and

efficacy, and the same is necessary for the preparation of stock preparations and extemporaneous drugs. Therefore, this type of pharmaceutical activity follow relevant legislation and harmonize by applying the relevant standards. In Serbia, production and trade of stock preparations and extemporaneous drugs takes place in accordance with the Zakon o zdravstvenoj zatiti (Sl. glas. RS 107/2005, 72/2009, 88/2010, 99/2010, and 57/2011), Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije (Sl. glas. RS 30/20120, and 107/2012) and the rulebooks adopted in accordance with these regulations. Labelling of stock preparations in Serbia is regulated by two sets of the rulebooks, but there are no regulations for the labeling of extemporaneous drugs. In the US, labeling of extemporaneous drugs is regulated through Pharmacopoeia, state/federal laws, guides to good practice in the development of extemporaneous drugs. This field is regulated similarly in the EU - through legislation, Pharmacopoeia Supplements, corresponding guidelines and Resolution CMResAP EU (2011)1. Drug labelling is essential for patient safety. Drug signature enables his identification and indicates the way of his administration by the patient. Proper labelling of extemporaneous drugs is especially important for the acceptance of the drug by the patient and can have a significant impact on its safe use and adherence.

Key words: extemporaneous drugs, stock preparations, drug labelling

421

Arh.farm. 2014;64: 421 437 Struni rad/Professional paper

Vaskularni stentovi najznaajnije vrste i osobine

Dragana Drakul1, Predrag Mati2, 3, Milica Drobac4, Naa Kosti4, Ana Vemi4, Dragana Vasiljevi4, Anelija Malenovi*4

1 Medicinski fakultet, Katedra za farmakologiju, Studentska bb, Foa,

Bosna i Hercegovina 2 Institut za kardiovaskularne bolesti Dedinje, Heroja Milana Tepia 1,

11000 Beograd, Srbija 3 Univerzitet u Beogradu - Medicinski fakultet, Dr Subotia 8, 11000 Beograd, Srbija

4 Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski fakultet, Vojvode Stepe 450, 11000 Beograd, Srbija

*Autor za korespondenciju Anelija Malenovi, e-mail: andja@pharmacy.bg.ac.rs

Kratak sadraj Vaskularni stentovi su opta medicinska sredstva klase III ili IIb, koja se postavljaju uz

zidove koronarnih i perifernih krvnih sudova kada postoji suenje i na taj nain ih odravaju prohodnim. Prema mehanizmu ekspanzije, stentovi mogu biti balon-ekspandirajui ili samoekspandirajui, a u zavisnosti od geometrijskog oblika dele se na: stentove u obliku spirale, modularne stentove sa otvorenim elijama i multielijske stentove sa zatvorenim elijama. Najznaajnija karakteristika vaskularnih stentova je fleksibilnost, ali moraju da ispunjavaju i itav niz dodatnih zahteva, kao to su: velika radijalna snaga, nizak stepen elastine deformacije, mali prenik, mogunost praenja kroz krvotok, minimalno naknadno skraivanje, minimalna elastina longitudinalna deformacija i optimalno zadravanje na ciljnom mestu. Materijali za proizvodnju stentova moraju biti bioloki inertni, vidljivi radiolokim tehnikama, biokompatibilni, otporni na koroziju i otporni na stres zbog protoka krvi. Najznaajniji neeljeni dogaaj nakon ugradnje stentova je pojava restenoze, koja se najefikasnije prevazilazi primenom stentova koji oslobaaju lek. Ovi stentovi se sastoje iz tri dela: platforme stenta, nosaa leka i leka koji inhibira neointimalnu hiperplaziju, paklitaksel i limusi (sirolimus, everolimus, zotarolimus, takrolimus, pimekrolimus i dr). Poslednjih godina razvijeni su i stentovi kod kojih se povrine oblau supstancama koje ubrzavaju endotelizaciju i tako smanjuju trombozu. Najnoviji pristup predstavlja stent kod koga se lumen stenta oblae CD34 antitelom, a spoljanja strana sirolimusom. Primenom ovih stentova postie se dvostruki efekat: ubrzavanje endotelizacije i inhibicija neointimalne hiperplazije.

Kljune rei: vaskularni stentovi, balon-ekspandirajui stentovi, samoekspandirajui stentovi, materijali za izradu, restenoza

422

1. Uvod Vaskularni stentovi su medicinska sredstva koja se postavljaju uz zidove

koronarnih i perifernih krvnih sudova kao to su karotidna arterija, intrakranijalne arterije, femoralna arterija, renalna arterija i aorta, kada postoji suenje, i na taj nain ih odravaju prohodnim. Ova medicinska sredstva pripadaju optim medicinskim sredstvima 1. Kao hirurka invazivna, implantabilna medicinska sredstva sa dugotrajnom primenom, prema pravilu 8 Pravilnika o klasifikaciji optih medicinskih sredstava, vaskularni stentovi, koji su u direktnom kontaktu sa srcem i glavnim krvotokom, klasifikuju se u klasu III (medicinska sredstva sa najviim stepenom rizika za korisnika), a periferni vaskularni stentovi u klasu IIb (medicinska sredstva sa visokim stepenom rizika za korisnika) 1,2. Meutim, proizvoa ima pravo da i periferni vaskularni stent klasifikuje i upie u Registar kao medicinsko sredstvo klase III.

Stentovi se mogu podeliti prema mehanizmu ekspanzije i geometrijskom obliku. U pogledu mehanizama ekspanzije, stentovi mogu biti balon-ekspandirajui ili samoekspandirajui. Balon-ekspandirajui stentovi su u svom prvobitnom obliku zatvoreni. Uz pomo katetera uvode se na ciljno mesto gde se naduvavanjem balona plastino deformiu u svoj ekspandirani, odnosno otvoreni oblik (Slika 1) 3.

Slika 1. Balon-ekspandirajui stent 4 Figure 1. Balloon-expandable stent 4

Samoekspandirajui stentovi se u krvni sud takoe uvode u zatvorenom obliku. Po

uklanjanju zatite, koja ga dri u zatvorenom obliku, stent se sam otvara zahvaljujui svojoj elastinosti, bez upotrebe balona (Slika 2) 3.

423

Slika 2. Samoekspandirajui stent 5 Figure 2. Self-expanding stent 5

U zavisnosti od geometrijskog oblika, stentovi se mogu podeliti u sledee

kategorije: stentovi u obliku spirale (Slika 3), modularni stentovi sa otvorenim elijama i multielijski stentovi sa zatvorenim elijama (Slika 4) 6.

Slika 3. Stentovi u obliku spirale 7 Figure 3. Stents in the form of a spiral 7

424

Slika 4. A. Modularni stent sa otvorenim elijama i B. Multielijski stent sa zatvorenim elijama 6 Figure 4. A. Modular stent with a open-cells and B. Multi-cell stent with a closed cells 6

2. Zahtevi za dizajn stentova Vaskularni stentovi moraju biti fleksibilni, da bi se lako doveli do ciljnog mesta,

naroito ako su u pitanju mali ili krivudavi krvni sudovi. Treba da ispunjavaju i sledee zahteve [3]:

3. velika radijalna snaga, koja predstavlja spoljanji pritisak koji stent moe da izdri bez znaajnog i trajnog smanjenja lumena krvnog suda,

4. nizak stepen elastine deformacije, jer stent moe da utie na prenik krvnog suda koji se postie nakon ugradnje stenta,

5. neekspandirani stent treba da ima mali prenik, da ne bi dolo do ometanja protoka krvi prilikom ugradnje,

6. mogunost vizualizacije stenta, jer moraju da budu vidljivi pogodnim radiolokim tehnikama,

7. minimalno naknadno skraivanje stenta, koje moe nepovoljno uticati na zadravanje stenta na mestu ugradnje,

8. minimalna elastina longitudinalna deformacija, koja moe smanjiti duinu stenta nakon izduvavanja balona, izazvati nepoeljno pomeranje stenta du

425

zida arterije i dovesti do deskvamacije endotelnih elija iz lumena krvnog suda u toku irenja stenta,

9. optimalno zadravanje stenta na ciljnom mestu.

3. Materijali za proizvodnju stentova Materijali za proizvodnju stentova treba da budu bioloki inertni, vidljivi

radiolokim tehnikama (da bi se omoguila adekvatna i precizna ugradnja stenta na ciljno mesto), biokompatibilni, otporni na koroziju, kao i na stres uzrokovan protokom krvi.

Izbor materijala za proizvodnju zavisi od mehanizma ekspanzije samog stenta: samoekspandirajui stentovi moraju biti elastiniji, dok balon-ekspandirajui trpe plastinu deformaciju prilikom ugradnje.

Najee korieni materijal za proizvodnju samoekspandirajuih stentova je legura nikl-titan (nitinol). Pored toga, samoekspandirajui stentovi se izrauju i od legure kobalta i hroma (Co-Cr).

Za proizvodnju balon-ekspandirajuih stentova se koriste medicinski nerajui elik, legura Co-Cr, a poslednjih godina i legura platine i hroma (Pt-Cr). Najvie se koristi 316L nerajui elik, sa niskim sadrajem ugljenika (najvie 0,03%), sadrajem hroma 17-20% i molibdena 2-4%, da bi se spreila korozija usled kontakta sa krvlju. Neki stentovi od nerajueg elika se oblau zlatom da bi se poboljala njihova vidljivost radiolokim tehnikama. Stentovi izraeni od legure Co-Cr pripadaju tzv. drugoj generaciji stentova, a prednost ovih stentova je to imaju tanje zidove, zahvaljujui veoj vrstini ove legure u poreenju sa nerajuim elikom [6, 8]. Inovaciju u oblasti vaskularnih stentova predstavljaju stentovi izraeni od legure Pt-Cr. Ovi stentovi imaju tanke zidove, veliku radijalnu snagu i veoma su fleksibilni i prilagodljivi. Kako bi se prevaziao problem pojave longitudinalnalne deformacije, modifikovana je geometrija ovih stentova i na proksimalnom delu su ubaeni dodatni konektori [8].

4. Neobloeni metalni stentovi Neobloeni metalni stentovi (eng. bare metal stents BMS) proizvedeni su

osamdesetih godina prolog veka sa ciljem da daju mehaniku vrstinu zidu koronarne arterije i spree vraanje elastinih vlakana u prvobitan poloaj. Problem koji se javio nakon ugradnje ovih stentova je visoka uestalost subakutne tromboze. Meutim, poboljavanjem dizajna i osobina stentova, kao i optimizacijom terapijskog protokola za antiagregacione lekove nakon ugradnje stenta, smanjena je uestalost subakutne tromboze. Danas se odmah nakon ugradnje stenta primenjuje terapija acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom [9].

426

Ipak, kao glavnu komplikaciju nakon ugradnje BMS stentova treba istai pojavu restenoze unutar stenta (eng. in-stent restenosis), tj. ponovnog suenja krvnog suda na mestu ugradnje stenta. Razlozi koji dovode do toga mogu biti povrede krvnog suda prilikom ugradnje ili remodelovanje krvnog suda, koje nastaje usled stresa pri ugradnji stranog tela [10]. Uoeno je da se restenoza kod ugradnje BMS ee deava kod pacijenata sa okluzijom u malim krvnim sudovima, kod pacijenata sa duim lezijama i kod pacijenata sa diabetes melitusom. Pratea terapija nije spreila restenozu nakon ugradnje stenta, mada su cilostazol i peroralno primenjeni sirolimus (rapamicin) blago redukovali pojavu restenoze [9]. Da bi se navedeni problem prevaziao, danas se ugrauju stentovi koji oslobaaju lek. 5. Stentovi koji oslobaaju lek

Poetkom ovog milenijuma proizvedeni su stentovi koji oslobaaju lek (eng. drug eluting stents DES). Razvoj DES koji oslobaaju antiproliferativne lekove u zid krvnog suda, sa ciljem da inhibiraju neointimalnu hiperplaziju, predstavljao je revoluciju u ovom polju medicine, jer je znaajno smanjio uestalost restenoze. Ovo je omoguilo i leenje komplikovanijih oblika koronarne bolesti (npr. difuzne lezije). U periodu 1997-2003. godine razvijen je veliki broj stentova koji su se meusobno razlikovali po tome od kog metala su izraeni, zatim po duini stenta, sistemu za oslobaanje leka 9, 11, 12. Stentovi koji oslobaaju lek sastoje se iz tri dela: platforme stenta, nosaa leka i leka koji inhibira neointimalnu hiperplaziju (Slika 5).

Slika 5. Delovi stenta koji oslobaa lek [8] Figure 5. Components of drug eluting stent [8]

427

5.1. Platforma stenta

Fizike osobine platforme stenta mogu da utiu na pojavu restenoze. Platforme DES prve generacije sastojale su se od nerajueg elika sa balon ekspandabilnim sistemom. Debljina ovih stentova je 130-140 m. Pokazano je da se restenoza ree javlja kada se koriste tanji stentovi. Osim toga, elini stentovi nisu pogodni za snimanje zbog svoje magnetne prirode i male gustine. U drugoj generaciji DES koriene su platforme od legure Co-Cr i ove platforme su tanje (80-90 m). Primenom ovih stentova je uoeno da se bre postie endotelizacija 9. Platforme izraene od Pt-Cr legure predstavljale su znaajan napredak zbog unapreene radijalne snage i vee gustine. Ove osobine su omoguile da se debljina stenta dodatno smanji, a ugradnja olaka. Sem toga platforme od Pt-Cr legure pokazuju bolju vidljivost radiolokim tehnikama 8.

Smatra se da budunost u razvoju platforme stenta predstavljaju bioresorptivne platforme (eng. bioresorbable vascular scaffold). Prvi stentovi sa bioresorptivnim platformama, koji su se pojavili na tristu, izraeni su od poli(mlene kiseline) (PLA). Ona se ve dui niz godina koristi za proizvodnju medicinskih sredstava, njena kinetika degradacije, bezbednost i hemokompatibilnost su dobro proueni i poznati, tako da predstavlja pogodan biomaterijal za izradu platforme stenta. Stentovi sa ovom platformom resorbuju se u periodu od 18 do 24 meseca nakon ugradnje 8. U fazi klinikih ispitivanja su i bioresorptivne platforme na bazi magnezijuma, kao i polimera na bazi aminokiseline tirozina 8. 5.2. Nosai lekova

Veina DES danas imaju polimerne nosae lekovite supstance. Polimeri se razlikuju prema tome da li su biodegradabilni ili trajni. Prva generacija DES je imala trajne polimere, poput polietilen-ko-vinil-acetat (eng. polyethylene-co-vinyl acetate PEVA), poli-n-butil-metakrilat (eng. poly-n-butyl methacrylate PBMA) ili polistiren-b-izobutilen-b-stiren (eng. polystyrene-b-isobutylene-b-styrene SIBS). Ovi polimeri su pokazivali proinflamatorni potencijal 13. Druga generacija DES su takoe u svom sastavu imali trajne polimere (fosforilholin i fluoro-polimeri), ali su bili poboljane biokompatibilnosti. Meutim, pokazalo se da fosforilholin kao nosa ne obezbeuje odgovarajuu kinetiku eluiranja leka i, u kasnim fazama nakon ugradnje stenta, ipak dolazi do smanjenja lumena krvnog suda 8.

Smatra se da tromboza, vezana za primenu DES, nastaje zbog: prisustva trajnog nedegradabilnog polimera, odloene endotelizacije zbog antiproliferativne terapije i aktivnosti ostatka leka koji ne moe da bude osloboen. Zato se danas najvie koriste biodegradabilni polimeri kao to su poli(mlena kiselina) (eng. polylactic acid PLA) i poli(glikolna kiselina) (eng. polyglycolic acid PGA), kao i njihov kopolimer

428

poli(laktid-ko-glikolid) (eng. polylactic-co-glycolic acid PLGA). Ovi polimeri se potpuno metaboliu do vode i ugljendioksida i izluuju preko plua. Problem sa biodegradabilnim polimerima moe biti injenica da na degradaciju utiu razliiti faktori, kao to je pH vrednost, veliina i molekulska masa polimera i dr., pa je zato teko kontrolisati oslobaanje leka. S druge strane, usled nastajanja kiselih proizvoda razgradnje polimera moe doi do inflamatorne reakcije zida krvnog suda, a time i do restenoze 14. 5.3. Aktivne supstance u stentovima

Tokom poslednje decenije ispitana je efikasnost velikog broja antiproliferativnih i imunosuspresivnih i lekova u inhibiciji neointimalne hiperplazije. Pokazalo se da odgovarajuu efikasnost, i u pretklinikim i u klinikim ispitivanjima, ispoljavaju paklitaksel i limusi 14. Paklitaksel je lipofilna supstanca sa izraenom antiproliferativnom aktivnou. Stabilizacijom mikrotubula, koji su kao deo mitotikog vretena veoma znaajni za deobu elija, zaustavlja sintezu DNK i priloferaciju elija. Dejstvo paklitaksela je primarno citotoksino, jer dovodi do apoptoze 15. Limusi su imunomodulatori i dele se na m-TOR (mammmalian target of rapamycin) inhibitore (sirolimus, everolimus, zotarolimus i biolimus A9) i inhibitore kalcineurina (takrolimus, pimekrolimus). Svi m-TOR inhibitori su strukturni analozi sirolimusa, lipofilne supstance koje svoju citostatsku aktivnost ostvaruju zaustavljajui proliferaciju glatkih miinih elija vezivanjem za citozolni FKBP12 protein 15, 16. Takrolimus i pimekrolimus nisu strukturni analozi sirolimusa i svoj efekat ostvaruju blokadom kalcineurina koji je znaajan za aktivaciju T limfocita i pojaavanje imunog odgovora 16.

Nasuprot uobiajenom pristupu, koji se bazira na inhibiciji proliferacije glatkih miinih elija, poslednjih godina razvijeni su i stentovi sa potpuno novim pristupom (pro-healing approach). Poznato je da odloena endotelizacija ubrzava pojavu tromboze nakon ugradnje stenta 15. Oblaganjem povrine stenta supstancama koje ubrzavaju endotelizaciju privlaenjem endotelnih elija ili progenitorskih endotelnih elija moe se izbei pojava tromboze. Za oblaganje se mogu koristiti monoklonsko antihumano CD34 antitelo i Arg-Gly-Asp peptid, koji privlae progenitorske endotelne elije, kao i bevacizumab, koji je specifino monoklonsko antitelo vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) 15, 17. Napredak u ovom pristupu predstavlja DES kod koga se lumen stenta oblae CD34 antitelom, a spoljanja strana sirolimusom (eng. dual stent therapy). Primenom ovih stentova postie se dvostruki efekat: ubrzavanje endotelizacije i inhibicija neointimalne hiperplazije 15.

Lekovi koji se koriste za oblaganje stentova moraju imati specifini bioloki efekat, ali se za ostvarivanje eljenog lokalnog delovanja mora primeniti odgovarajua doza i uspostaviti optimalna kinetika eluiranja leka.

429

5.3.1. Doza leka

Doza leka kojim se oblae stent mora biti odgovarajua za postizanje definisanog biolokog efekta, ali se mora voditi rauna i o moguim neeljenim efektima. Previsoke doze mogu ispoljavati toksine efekte kao to su poveano nakupljanje fibrina, intra-intimalne hemoragije, nekroze, pojava muralnih trombova i prekomerno irenje arterija. Kao posledica navedenih neeljenih efekata nastaju tromboza i pogoranje neointimalne hiperplazije. S druge strane, niskim dozama se nee ostvariti eljeni efekat inhibicije neointimalne hiperplazije 16. Objavljene su dve studije sprovedene sa DES sa paklitakselom 18, 19. Ispitivan je uticaj razliitih doza paklitaksela (0,2 g mm-2, 0,7 g mm-2, 1,3 g mm-2, 1,4 g mm-2, 2,7 g mm-2 3,1 g mm-2) na pojavu restenoze nakon ugradnje stenta. Rezultati su poreeni sa kontrolnom grupom kojoj je ugraen BMS i uoeno je dozno zavisno smanjenje dijametra restenoze. 5.3.2. Kinetika eluiranja leka

Na efekat koji se ostvaruje ugradnjom DES, veliki uticaj ima brzina kojom se lek eluira, jer to direktno utie na njegovo zadravanje u zidu krvnog suda. Potrebno je adekvatno izbalansirati kinetiku eluiranja leka sa brzinom apsorpcije. Drugi znaajan faktor, koji moe uticati na dinamiku procesa restenoze je vreme za koje se celokupna doza leka oslobodi 16. Utvreno je da je za aktivaciju gena odgovornog za restenozu potrebno oko 3 nedelje, tako da je to minimalni period za oslobaanje primenjene doze leka 20. Sprovedena su in vitro ispitivanja DES sa novim polimernim nosaima koji omoguavaju brzo (30 dana), umereno (45 dana) i sporo (80 dana) oslobaanje paklitaksela. Kako se tromboza nakon ugradnje DES pripisuje citotoksinim efektima lekova, preporuuje se primena polimera koji omoguavaju postepeno oslobaanje leka tokom nekoliko nedelja. Brzo oslobaanje leka rezultovalo je dobrom inhibicijom neointimalne hiperplazije, ali moe dovesti do ispoljavanja lokalne toksinosti. Pokazalo se da je najbolje primenjivati DES kod koga je brzina oslobaanja umerena, jer se na taj nain postie potpuna inhibicija neointimalne hiperplazije, uz minimalni rizik od toksinih efekata 16. U klinikoj studiji sa DES obloenim paklitakselom praen je uticaj doze, kinetika eluiranja leka, vreme potrebno da se oslobodi celokupna doza, kao i smer oslobaanja leka. Utvreno je da vreme za koje se oslobodi celokupna doza leka ima najvei uticaj na inhibiciju neointimalne hiperplazije 16. 5.4. Novi trendovi u razvoju stentova koji oslobaaju lek 5.4.1. Razvoj stentova bez polimernog nosaa leka

Utvreno je da su polimerni nosai leka razlog za pojavu kasne i vrlo kasne tromboze, tako da su najnovija istraivanja u oblasti DES usmerena na razvoj stentova bez polimera 8. Glavni izazov u razvoju stentova bez polimera je obezbediti

430

odgovarajuu kinetiku eluiranja leka. Pretpostavlja se da je mogue primeniti: 1. direktno hemijsko vezivanje leka za nosa stenta, 2. vezivanje leka za nosa stenta preko nepolimernih biodegradabilnih supstanci, kao to su masne kiseline, ili 3. inkorporiranje leka u nepolimernu biodegradabilnu oblogu, izraenu na primer od albumina 16. Meutim, za sada je najizvesnija primena tzv. stentova ispunjenih lekom (eng. drug-filled stent) (Slika 6). Kod ovih stentova se na povrini BMS laserom napravi 500 do 5000 otvora, koji se ispunjavaju lekom i obezbeuje se njegovo kontrolisano eluiranje 16.

Slika 6. Stent ispunjem lekom 16 Figure 6. Drug-filled stent 16

5.4.2. Razvoj biodegradabilnih stentova

Sve vie se za izradu DES koriste biodegradabilne platforme i biodegradabilni polimerni nosai leka. Cilj primene ovih stentova je da se obezbedi inicijalna mehanika podrka, dok postoji opasnost od elastine deformacije i remodelovanja krvnog suda, a da se nakon toga stentovi apsorpcijom uklanjaju. Primena ovih stentova smanjila bi dugoroni rizik vezan za prisustvo metalne platforme koja moe da se oteti, dovede do poremeaja hemostaze ili izazove neoaterosklerozu. Najvei izazov u razvoju ovih stentova je da se obezbedi odgovarajua ravnotea izmeu kinetike eluiranja leka i dinamike degradacije stenta 16. 6. Antitrombocitna terapija

Rizik od pojave tromboze nakon ugradnje stenta moe se smanjiti kombinovanom terapijom acetilsalicilnom kiselinom i P2Y12 inhibitorom adenozin difosfat receptora, iako jo uvek nije postignut konsenzus oko duine trajanja ove terapije. Primena kombinacije klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, prasugrela i acetilsalicilne kiseline ili

431

tikagrelora i acetilsalicilne kiseline pokazala se kao efikasna terapija kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromima. Meutim, dugotrajna terapija ovim dvojnim kombinacijama moe poveati rizik od krvarenja. Kod pacijenata sa ugraenim DES preporuka je da se primenjuje terapija klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom tokom 12 meseci nakon intervencije. Razmatra se mogunost primene tzv. trostruke terapije koja bi ukljuivala klopidogrel, acetilsalicilnu kiselinu i per os primenjeni antikoagulans. Kako jo uvek nema pouzdanih podataka iz velikih klinikih studja, smatra se da je rizik od pojave krvarenja usled primene ove terapije jako veliki 14. 7. Vaskularni stentovi upisani u Registar medicinskih sredstava Republike Srbije

U Registar medicinskih sredstava Republike Srbije upisano je 105 vaskularnih stentova (Slika 7), meu kojima su zastupljeni i koronarni stentovi i stentovi za periferne krvne sudove. Reprezentativni primeri stentova upisanih u Registar medicinskih sredstava Republike Srbije prikazani su u Tabelama I - V.

Slika 7. Pregled broja i tipova vaskularnih stentova upisanih u Registar medicinskih sredstava Republike Srbije Figure 7. Overview of number and types of vascular stents in the Register of Medical Devices of the Republic of Serbia

Vaskularni stentovi upisani u Registar medicinskih sredstava Republike Srbije

Klasa IIb (29)

Periferni vaskularni stentovi

(29)

DES (2)

Periferni vaskularni stentovi

(17)

Klasa III (76)

Koronarni stentovi (59)

BMS (32)

DES (27)

432

Tabela I Primeri koronarnih neobloenih metalnih stentova (BMS) upisanih u Registar medicinskih sredstava Republike Srbije

Table I The examples of coronary bare metal stents (BMS) in the Register of Medical Devices of the Republic of Serbia

Zatieno ime stenta Proizvoa, zemlja Materijal

Chroma Biosensors Europe, vajcarska Kobalt-hrom legura MP35N

Constant Alvimedica, Turska 316LVM nerajui elik Crypton Meril Life Sciences, Indija 316L nerajui elik Omega Boston Scientific, SAD Platina-hrom legura

PRO-Kinetic Energy Biotronik, vajcarska Kobalt-hrom legura

Tabela II Primeri koronarnih stentova koji oslobaaju lek (DES) upisanih u Registar medicinskih

sredstava Republike Srbije Table II The examples of coronary drug eluting stents (DES) in the Register of Medical Devices of

the Republic of Serbia Zatieno ime

stenta Proizvoa,

zemlja Platforma Aktivna supstanca Polimer

ALEX Balton, Poljska Kobalt-hrom legura L605 Sirolimus Biodegradabilan

BioMatrix Flex Biosensors Europe, vajcarska

316L nerajui elik

Biolimus A9

(polusintetski analog sirolimusa)

Biodegradabilan

BioMime Meril Life Sciences, Indija Kobalt-hrom legura L605 Sirolimus Biodegradabilan

Combo Bio-engineered

OrbusNeich Medical, Holandija

316L nerajui elik

Anti CD34 antitelo i sirolimus Biodegradabilan

Endeavor Sprint Medtronic, SAD Kobalt-hrom legura Zotarolimus Trajan

Infinnium

Sahajanand Medical Technologies, Indija

316L nerajui elik

Paklitaksel (taksol)

Biodegradabilan

Nobori Terumo Europe, Belgija 316L nerajui elik

Biolimus A9

(polusintetski analog sirolimusa)

Biodegradabilan

433

Zatieno ime stenta

Proizvoa, zemlja Platforma Aktivna supstanca Polimer

Orsiro Biotronik, vajcarska Kobalt-hrom legura Sirolimus Biodegradabilan

Promus Element Plus

Boston Scientific, SAD Platina-hrom legura Everolimus Trajan

Stentys DES(P) Stentys, Francuska Nitinol Paklitaksel (taksol) Trajan

Synergy Monorail

Boston Scientific, SAD

Platina-hrom legura Everolimus Biodegradabilan

Taxus Element Boston Scientific, SAD

Platina-hrom legura Paklitaksel (taksol) Trajan

Ultimaster Terumo Europe, Belgija

Kobalt-hrom legura L605 Sirolimus Biodegradabilan

Xience Prime Abbott Vascular, SAD Kobalt-hrom legura Everolimus Trajan

Tabela III Stentovi koji oslobaaju lek (DES) novije generacije upisani u Registar medicinskih

sredstava Republike Srbije Table III New generation drug eluting stents (DES) in the Register of Medical Devices of the

Republic of Serbia

Zatieno ime stenta Proizvoa, zemlja Platforma Aktivna supstanca Zilver PTX * Cook Medical, Irska Nitinol Paklitaksel

(taksol)

Absorb Bioresorbable** Abbott Vascular, SAD Bioresorptivna Everolimus

* periferni vaskularni stent bez polimera ** periferni vaskularni stent sa bioresorptivnom platformom i biodegradabilnim polimerom

434

Tabela IV Primeri perifernih vaskularnih stentova klase III upisanih u Registar medicinskih sredstava Republike Srbije Table IV The examples of peripheral vascular stents class III in the Register of Medical Devices of

the Republic of Serbia

Zatieno ime stenta Proizvoa, zemlja Materijal

Wallstent Monorail Boston Scientific, SAD Elgiloy (kobalt-hrom-gvoe-nikl-molibden legura) Cristallo Ideale Carotid Invatec S.p.A., Italija Nitinol

Protege GPS ev3, Inc., SAD Nitinol

SILK Balt Extrusion, Francuska Nitinol

sinus-Carotid-RX OptiMed Medizinische Instrumente GmbH, Nemaka Nitinol

sinus-XL Stent OptiMed Medizinische Instrumente GmbH, Nemaka Nitinol

Solitaire AB Micro Therapeutics Inc. dba ev3 Neurovascular, SAD Nitinol

Zilver Cook Ireland Limited, Irska Nitinol

Tabela V Primeri perifernih vaskularnih stentova klase IIb upisanih u Registar medicinskih sredstava

Republike Srbije Table V The examples of peripheral vascular stents class IIb in the Register of Medical Devices of

the Republic of Serbia Zatieno ime stenta Proizvoa, zemlja Materijal Advanta V12 Atrium Medical Corporation, SAD 316L nerajui elik Chromis Deep Invatec S.p.A., Italija Kobalt-hrom legura Complete Medtronic, SAD Nitinol Epic Boston Scientific, SAD Nitinol Misago Terumo, Japan Nitinol Neptun Balton, Poljska 316LVM nerajui elik Omnilink Elite Abbot Vascular Instruments Deutschland Gmbh, Nemaka Kobalt-hrom legura Protege EverFlex ev3, Inc., SAD Nitinol SCUBA Invatec, Italija Kobalt-hrom legura TSUNAMI Terumo, Japan Nerajui elik

435

8. Zakljuak Vaskularni stentovi su hirurka invazivna, implantabilna medicinska sredstva sa

dugotrajnom primenom. Rizik koji nosi primena ovih medicinskih sredstava je veliki, a najea komplikacija nakon implantacije stenta je pojava restenoze. Viedecenijska primena stentova i postignuti rezultati u leenju pacijenata osigurali su njihovu svakodnevnu primenu u klinikoj praksi. Razvoj stentova koji oslobaaju antiproliferativne i imunosupresivne lekove u zid krvnog suda znaajno je smanjio uestalost restenoze i revaskularizacije mesta na kome je izvrena intervencija. Najnoviji trend u razvoju stentova koji oslobaaju lek je proizvodnja stentova bez polimernog nosaa leka, kao i biodegradabilnih stentova. Istraivanja u ovoj oblasti se nastavljaju, kako bi se dolo do savrenog stenta, ija e primena biti bez komplikacija i obezbediti odgovarajuu kinetiku eluiranja leka.

9. Literatura 1. Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima. Slubeni glasnik RS 30/2010. 2. Pravilnik o klasifikaciji optih medicinskih sredstava. Slubeni glasnik RS 46/2011. 3. Duerig TW, Wholey M. A comparison of balloon- and self-expanding stents. Min Invas Ther &

Allied Technol. 2002; 11(4):173-8. 4. http://www.ev3.net/peripheral/intl/be-stents/paramount-mini-gps-balloon-expanding-peripheral-

stent-system.htm (poslednji pristup 20. 10. 2014.) 5. http://www.terumo-europe.com/endovascular/products/misago-self-expanding-peripheral-stent.php

(poslednji pristup 20. 10. 2014.) 6. Stoeckel D, Bonsignore C, Duda S. A Survey of Stent Designs. Min Invas Ther & Allied Technol.

2002; 11(4):137-47. 7. Ruygrok PN, Serruys PW. Intracoronary Stenting, From Concept to Custom. Circulation. 1996;

94:882-90. 8. Nikam N, Steinberg TB, Steinberg DH. Advances in stent technologies and their effect on clinical

efficacy and safety. Med Devices (Auckl). 2014; 7:165-78. 9. Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP. Braunwalds Heart Disease: A Textbook of

Cardiovascular Medicine. 8th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2008. 10. Arain SA, Reilly JP. Mechanisms of restenosis following percutaneous coronary interventions. In:

White CJ, Editor. Drug-Eluting Stents: Advanced Applications for the Management of Coronary Disease. London: Taylor and Francis; 2005. p.7-17.

436

11. Kiratane AJ, Gupta A, Iyengar S, Moses JW, Leon MB, Applegate R. et al. Safety and Efficacy of Drug-Eluting and Bare Metal Stents. Comprehensive Meta-Analysis of Randomized Trials and Observational Studies. Circulation. 2009; 119(25):3198-206.

12. Shelton RJ, Blackman DJ. What Would Be the Ideal Drug-eluting Stent for Managing Patients with Long Lesions? Interventional Cardiology. 2009; 4(1):44-7.

13. Pendyala L, Jabara R, Shinke T, Chronos N, Robinson K, Li J, Hou D. Drug-Eluting Stents: Present and Future. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2008; 6(2):105-15.

14. Stefanini GG, Holmes DR. Drug-Eluting Coronary-Artery Stents. N Engl J Med. 2013; 368:254-65.

15. Sun D, Zheng Y, Yin T, Tang C, Yu Q, Wang G. Coronary drug-eluting stents: From design optimization to newer strategies. J Biomed Mater Res A. 2014; 102:1625-40.

16. Papafaklis MI, Chatzizisis YS, Naka KK, Giannoglou GD, Michalis LK. Drug-eluting stent restenosis: Effect of drug type, release kinetics, hemodynamics and coating strategy. Pharmacol Therapeut. 2012; 134:43-53.

17. Simard T, Hibbert B, Ramirez FD, Froeschl M, Chen Y-X, OBrien ER. The Evolution of Coronary Stents: A Brief Review. Can J Cardiol. 2014; 30:35-45.

18. Gershlick A, De Scheerder I, Chevalier B, Stephens-Lloyd A, Camenzind E, Vrints C, et al. Inhibition of restenosis with a paclitaxel-eluting, polymer-free coronary stent: The European evaLUation of pacliTaxel Eluting Stent (ELUTES) trial. Circulation 2004; 109:487-93.

19. Kaluza GL, Gershlick AH, Park SJ, De Scheerder I, Chevalier B, Camenzind E, et al. Comparison of neointimal formation in polymer-free paclitaxel stents versus stainless stents (from the ASPECT and ELUTES randomized clinical trials). Am J Cardiol 2004; 94:199-201.

20. Tanner FC, Yang ZY, Duckers E, Gordon D, Nabel GJ, Nabel EG. Expression of cyclin-dependent kinase inhibitors in vascular disease. Circ Res 1998; 82:396-403.

437

Arh.farm. 2014;64: 421 437 Struni rad/Professional paper

Vascular stents - the most important types and characteristics

Dragana Drakul1, Predrag Mati2, 3, Milica Drobac4, Naa Kosti4,

Ana Vemi4, Dragana Vasiljevi4, Anelija Malenovi*4

1 Faculty of Medicine, Department of Pharmacology, Studentska bb, Foa, Bosnia and Hercegovina

2 Institute for Cardiovascular Diseases Dedinje, Heroja Milana Tepia 1, 11000 Belgrade, Serbia

3 University of Belgrade Faculty of Medicine, Dr Subotia 8, 11000 Belgrade, Serbia

4 University of Belgrade Faculty of Pharmacy, Vojvode Stepe 450, 11 221 Belgrade, Serbia

Summary Vascular stents are general medical devices of class III or IIb, which are placed along the

walls of the constricted coronary and peripheral blood vessels thus keeping them viable. According to the mechanism of expansion, stents may be balloon-expandable or self-expanding. Depending on the geometry they can be classified into: coil stents, open-cell modular stents and multi-cell closed cell stents. The most important characteristic of vascular stents is their flexibility, but a number of additional requirements must also be met: high radial strength, low elastic deformation, small diameter, the possibility of monitoring through the bloodstream, minimum subsequent shortening, minimum elastic longitudinal deformation, and the optimal retention at target site. Materials for production of stents must be biologically inert, visible by radiological techniques, biocompatible, corrosion-resistant and resistant to stress due to blood flow. The most significant adverse event after stent implantation is the occurrence of restenosis, which is most efficiently overcome by the application of drug releasing stents. These stents are composed of three parts: stent platform, drug carrier and a drug that inhibits neointimal hyperplasia paclitaxel and limuses (sirolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, pimecrolimus, etc.). In recent years, stents with surfaces coated with substances that accelerate endothelialisation and thus reduce thrombosis have been developed. The latest approach is represented by a stent with the lumen coated with CD34 antibody, and the outer side coated with sirolimus. By using these devices a double effect is achieved: acceleration of endothelialisation and inhibition of neointimal hyperplasia.

Key words: vascular stents, balloon-expandable stents, self-expanding stents, production materials, restenosis

438

Arh.farm. 2014;64: 438 451 Struni rad/Professional paper

Opravdanost upotrebe dodataka ishrani u populaciji trudnica

Nevena Ivanovi*, Briita orevi

Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski fakultet, Katedra za bromatologiju, Vojvode Stepe 450, 11221 Beograd, Srbija

*Autor za korespondenciju: E-mail address: nevenam@pharmacy.bg.ac.rs

Tel.: +381 11 3951 393; fax: +381 11 3972 840.

Kratak sadraj Trudnoa je nutritivno jedan od najzahtevnijih perioda u ivotu ene. U toku trudnoe

rastu nutritivne potrebe kako bi se obezbedio fetalni rast i razvoj i podrale metabolike potrebe majke i razvoj tkiva specifian za reprodukciju. Preporuke su da se poveane potrebe za proteinima, ugljenim hidratima, mastima, kao i potrebe za vitaminima i mineralima zadovolje dobro balansiranom i raznovrsnom ishranom, a tamo gde to nije mogue postii, iz subjektivnih ili objektivnih razloga (munina, povraanje), koriste se dodaci ishrani (dijetetski suplementi). Po definiciji, dijetetski suplementi su proizvodi koji predstavljaju koncentrovane izvore nutrijenata i drugih sastojaka sa fiziolokim ili hranljivim efektom u doziranom farmaceutskom obliku. U periodu trudnoe najee se suplementiraju folna kiselina i gvoe kao i drugi vitamini i minerali ukoliko se ne unose hranom u dovoljnim koliinama, polinezasiene masne kiseline omega-3 serije i dr. Razliite zemlje imaju razliite stavove i preporuke u vezi sa primenom dodataka ishrani u trudnoi, to nam ukazuje na to da upotreba suplemenata u velikoj meri zavisi od demografskih, sociolokih i ekonomskih parametara. U Srbiji, izuzev preporuka za suplementaciju folne kiseline, jo uvek ne postoje preporuke koje bi se odnosile na primenu odreenih suplemenata u trudnoi, tako da je to uglavnom preputeno preporukama od strane ginekologa ili individualnom izboru trudnice.

Kljune rei: Trudnoa, nutritivne potrebe, dodaci ishrani, nutrijenti, preporuke.

439

Uvod Trudnoa je nutritivno jedan od najzahtevnijih perioda u ivotu ene. Ishrana

majke i nutritivni status pre i tokom trudnoe utiu na ishod trudnoe zbog ega je vano da trudnica od poetka bude na optimalnom reimu ishrane koji e zadovoljiti energetske potrebe, potrebe za pojedinim nutritivnim komponentama - proteini, ugljeni hidrati, masti, kao i potrebe za vitaminima i mineralima koji imaju veliki uticaj na tok i ishod trudnoe (1).

U trudnoi se svakako savetuje da se poveane potrebe za nutrijentima zadovolje dobro balansiranom i raznovrsnom ishranom, a tamo gde to nije mogue postii, koriste se dodaci ishrani (dijetetski suplementi).

Nutritivne potrebe u trudnoi U toku trudnoe rastu nutritivne potrebe kako bi se obezbedio fetalni rast i razvoj i

podrale poveane metabolike potrebe majke i razvoj tkiva specifian za reprodukciju. Trudnoa kao i laktacija su anabolika stanja regulisana hormonima u kojima se vri preusmeravanje nutritivnih materija ka visoko specijalizovanim tkivima majke (placenta, mlene lezde) i njihov transfer do fetusa (2). Zbog znaajnih metabolikih promena u trudnoi, teko je precizno proceniti stvarne nutritivne potrebe. Meutim, Institut za medicinu Nacionalne akademije nauka SAD ustanovio je preporueni dnevni unos (DRI (Dietary Reference Intakes) vrednosti - preporueni dnevni unos specifian za odreene starosne i populacione grupe) za veinu nutrijenata u trudnoi. Ishrana tokom devet meseci trebalo bi da obezbedi energiju i sve neophodne nutritivne i nenutritivne komponente koje su osnova za pozitivan i zdrav ishod trudnoe. Energija

Tokom trudnoe se poveavaju potrebe za energijom zbog: 1. Zadovoljavanja energetskih potreba majke ije se metabolike potrebe poveavaju

u trudnoi za 15%; 2. Zadovoljavanja potreba ubrzanog razvoja fetusa

U prvom trimestru trudnoe nema potreba za poveanjem energetskog unosa, ali u drugom trimestru se preporuuje dodatnih 340 kcal/dan i oko 450 kcal/dan tokom treeg trimestra (3).

Proteini

Proteini imaju primarno gradivnu ulogu u organizmu zbog ega su u trudnoi znaajno poveane potrebe kako bi se obezbedio neometan rast i razvoj tkiva fetusa,

440

razvoj placente, rast tkiva majke, poveanje zapremine krvi majke, formiranje amnionske tenosti i skladitenja rezervi potrebnih majinom telu da se pripremi za poroaj, postporoajni period i laktaciju. Potrebe za proteinima rastu od drugog trimestra i iznose oko 71 g/dan, u odnosu na prvi trimestar i ene koje nisu trudne ije su potrebe za proteinima iznose 45 g/dan (3). Ovo ukazuje da se potrebe za proteinima u trudnoi, a naroito u treem trimestru poveavaju za 50%, dok su kod nekih visoko rizinih trudnoa, npr. blizanaka trudnoa, potrebe jo vee. Ugljeni hidrati

Po prvi put su 2002. date preporuene vrednosti za unos ugljenih hidrata u trudnoi i iznose oko 175 g/dan (3). Procenjeno je da je ova koliina dovoljna da se obezbedi energija, izbegne ketoacidoza i da se odri odgovarajua koncentracija glukoze u krvi.

Masti

to se tie lipida, nisu ustanovljene dnevne potrebe u trudnoi. Ono to se preporuuje je da se unos zasienih i trans-masnih kiselina smanji, a da se povea unos nezasienih masnih kiselina i to kroz konzumiranje biljnih ulja i riba severnih mora. Procenjen prosean unos u trudnoi za masne kiseline omega-3 serije (izraene kao alfa-linolenska kiselina) je 1,4 g/dan, a za masne kiseline omega-6 serije (izraene kao linolna kiselina) je 13 g/dan. Tabela I Preporueni dnevni unos za energiju i makronutrijente (DRI) za ene u reproduktivnom

periodu i za trudnice (3) Table I Dietary reference intakes (DRIs) for energy and macronutrients for non-pregnant and

pregnant women (3)

DRI ene

19-50 (14-18) god Trudnoa

19-50 (14-18) god Energija

340 kcal/dan 2.trimestar 450 kcal/dan 3.trimestar

Proteini 46 g/dan 71 g/dan Ugljeni hidrati 130 g/dan 175 g/dan Dijetna vlakna 25 (26) g/dan 28 g/dan MK omega-3 serije 1,1 g/dan 1,4 g/dan MK omega-6 serije 12 (11) g/dan 13 g/dan

441

Vitamini i minerali

U trudnoi se poveavaju potrebe za skoro svim vitaminima. Vee potrebe za vitaminom A i vitaminom C se objanjavaju time to ovi vitamini predstavljaju vane elemente za rast tkiva. Potreba za vitaminima B grupe je poveana zbog njihove kljune uloge koenzima u proizvodnji energije i metabolizmu. Tu se posebno vodi rauna o zadovoljavanju potreba za folnom kiselinom za iji nedostatak je dokazano da moe da ometa razvoj embrionalnog tkiva i dovede do defekta neuralne cevi.

Kada je u pitanju postizanje preporuenih vrednosti u trudnoi za minerale, posebno se vodi rauna o optimalnom unosu gvoa, kalcijuma i joda. Gvoe je neophodno za poveanje sinteze hemoglobina, a kako se esto nalazi u malim koliinama u izvorima hrane i u formi koja se dobro ne resorbuje, esto se hranom ne unesu neophodne koliine. Preporueni dnevni unos je 27 mg/dan to je znaajno vie od uobiajenih potreba koje iznose 18 mg/dan (4). Postoje brojne studije koje ukazuju da deficit vitamina i minerala ima viestruke posledice na tok i ishod trudnoe. Istraivanja raena u SAD ukazuju da je nutritivni unos u populaciji trudnica nii od preporuenih vrednosti za sledeih osam nutrijenata: vitamin B6, D, E i folati, gvoe, cink, magnezijum i kalcijum (5). S obzirom da suplementi za trudnice esto sadre kombinaciju velikog broja vitamina i minerala, postoji velika verovatnoa da doe do interakcija u toku apsorpcije i metabolizma.

U Tabeli II dato je poreenje izmeu potreba u vitaminima i mineralima ena u trudnoi sa uobiajenim potrebama. Tabela II Preporueni dnevni unos za vitamine i minerale za ene u reproduktivnom periodu i za

trudnice (4) Table II Dietary Reference Intakes (DRIs) of vitamins and elements for non-pregnant and pregnant

women (4)

DRI ene

19-50 (14-18) god Trudnoa

19-50 (14-18) god Vitamin A 700 g 770 (750) g Vitamin D 15 g 15 g Vitamin E 15 mg 15 mg Vitamin K 90 (75) g 90 (75) g Vitamin C 75 (65) mg 85 (80) mg Tiamin 1,1 (1,0) mg 1,4 mg Riboflavin 1,1 (1,0) mg 1,4 mg Niacin 14 mg 18 mg Vitamin B6 1,3 (1,2) mg 1,9 mg Folna kiselina 400 g 600 g Vitamin B12 2,4 g 2,6 g

442

DRI ene

19-50 (14-18) god Trudnoa

19-50 (14-18) god Pantotenska kis 5 mg 6 mg Biotin 30 (25) g 30 g Holin 425 (400) g 450 g Fosfor 700 (1250) mg 700 (1250) mg Magnezijum 310 (360) mg 350 (400) mg Gvoe 18 (15) mg 27 mg Cink 8 (9) mg 11 (12) mg Bakar 900 (700) g 1000 g Selen 55 g 60 g Mangan 1,8 (1,6) mg 2 mg Molibden 45 g 50 g Fluor 3 mg 3 mg Jod 150 g 220 g Hrom 25 (24) g 30 (29) g Kalcijum 800 (1300) mg 1000 (1300)* mg

Suplementacija u trudnoi Poveane nutritivne potrebe i neki subjektivni i objektivni razlozi (munina,

povraanje) onemoguavaju da se hranom unesu svi neophodni hranljivi sastojci u optimalnim koliinama i zbog toga se sve ee koriste dodaci ishrani (dijetetski suplementi) (6). Po definiciji, dijetetski suplementi su proizvodi koji predstavljaju koncentrovane izvore nutrijenata i drugih sastojaka sa fiziolokim ili hranljivim efektom u doziranom farmaceutskom obliku. U periodu trudnoe i laktacije najee se suplementiraju folna kiselina i gvoe kao i drugi vitamini i minerali ukoliko se ne unose hranom u dovoljnim koliinama, polinezasiene masne kiseline omega-3 serije i dr.

Folna kiselina

Potrebe za folnom kiselinom rastu u trudnoi kao odgovor na poveanu eritropoezu kod majke i razvoj fetusa i placente. Nedovoljan unos folne kiseline u trudnoi je povezan sa nekoliko negativnih ishoda ukljuujui rizik za spontani pobaaj, rupturu placente i defekt neuralne cevi (2). Dve randomizovane studije raene u Evropi devedesetih godina u kojima je uestvovalo vie od 7 000 ena potvrdile su vezu izmeu suplementacije folnom kiselinom pre zaea i prevencije defekta neuralne cevi (7). ene koje konzumiraju alkohol, ene puai kao i ene koje su na terapiji antikonvulzivima ili oralnim kontraceptivima imaju povean rizik za nastanak deficita folata. Preporuen dnevni unos u periodu pre zaea je 400 g, a u trudnoi te vrednosti rastu na 600 g (4). Preporuke Instituta za medicinu su da se 400 g folne kiseline unese preko fortifikovanih namirnica ili suplemenata, a ostalih 200 g

443

uobiajenom ishranom. Amerika akademija za pedijatriju preporuuje da sve ene u reproduktivnom periodu unose 400 g folne kiseline dnevno kao prevenciju defekta neuralne cevi, a preporuke se zasnivaju na studijama koje su dokazale da suplementacija pre zaea moe smanjiti incidencu pojave defekata za 50%, dok Centar za kontrolu bolesti i prevenciju u SAD preporuuje suplementaciju 4 mg folne kiseline enama koje su ve rodile dete sa defektom neuralne cevi i to mesec dana pre zaea pa sve do kraja 12 nedelje trudnoe (8). Nacionalni vodi za zdravstvenu zatitu ena u toku trudnoe iz 2004. godine daje preporuke za suplementaciju 400 g folne kiseline u toku planiranja trudnoe pa sve do kraja 12. nedelje trudnoe kako bi se smanjio rizik od pojave poremeaja nervnog sistema (anencefalija, spina bifida) (9).

U prevenciji defekta neuralne tube neke zemlje (SAD, Kanada, ile) su otile korak dalje i uspostavile nacionalne strategije za fortifikaciju odreenih namirnica (brano, itarice) folnom kiselinom (10).

Vitamin A

Potrebe za vitaminom A rastu u trudnoi za 10% kao odgovor na rast fetusa i rast tkiva majke. Potrebe su najvee u treem trimestru kada je i najbri razvoj fetusa. Neke studije su ukazivale da je nizak status vitamina A u trudnoi povezan sa prevremenim roenjem, malom masom deteta na roenju, intrauterinim zastojem rasta, kao i na znaaj vitamina A za razvoj plua fetusa (7). Takoe, suplementacija vitaminom A ili -karotenom redukuje za 40% postpartalnu smrt majke ali ne utie na stepen pobaaja ili mortalitet kod novoroenadi (2). Meutim, preterane koliine vitamina mogu biti teratogene a naroito su u opasnosti ene koje koriste preparate za akne na bazi retinolne kiseline. Takoe, enama se savetuje da izbegavaju namirnice kao to je jetra i proizvodi od jetre koji mogu sadrati jako velike koliine vitamina A i suplementaciju retinolom. Ostali dijetarni izvori vitamina A i karotena mogu biti ukljueni kao deo dobre balansirane ishrane. U razvijenim zemljama je redak deficit vitamina A, a i zbog moguih negativnih efekata, rutinska suplementacija vitaminom A se ne preporuuje. Vitamin D

Potrebe za vitaminom D nisu poveane u trudnoi, meutim u trudnoi su potrebne dodatne koliine kalcijuma ija je koncentracija, kao i metabolizam kostiju, regulisana vitaminom D, zbog ega i status vitamina D u trudnoi moe biti ugroen. Znaajno je da je status vitamina D kod odrasle osobe vie uslovljen izloenosti sunevom zraenju nego ishranom, to predstavlja dodatni problem kod ena u geografskim podnebljima sa nedovoljnom izloenosti sunevom zraenju. Deficit vitamina D u toku trudnoe je povezan sa nekoliko porem