21.02.2017

1

AROMATİK BİLEŞİKLERİN NİTROLANMASI

Uzm. Ecz. Dilan KONYAR

Elektrofilik Aromatik Sübstitüsyon

Elektrofil parçacığa atak sonucunda arenyum iyonu oluşumu:

Proton kaybı ile sübstitüsyon ürününün elde edilmesi:

Nitrolama

Nitro (‐NO2) grubu ilaç etken maddelerinin yapısında bulunabildiği gibi diğerfonksiyonel gruplara dönüştürülebildiği için sentezlerde sıklıkla kullanılır.

Aromatik nitro bileşiklerinin sentezlerinde aşağıdaki yollardan faydalanılabilir.• Doğrudan nitrolama• Amin grubunun oksidasyonu• Diazo grubunun nitro grubu ile yer değiştirmesi

Doğrudan Nitrolama (SE)

Aromatik halkanın elektrofilik nitrolanma mekanizması:(Başlangıç bileşiklerinin ürün oluşuncaya kadar geçirmiş oldukları ara kademelerin adım adım incelenmesine reaksiyon mekanizması denir.)

Nitrolama işleminde kullanılan konsantre HNO3 ve H2SO4 maddelerininreaksiyonu ile nitrolama işlemini gerçekleştirecek nitronyum katyonu(NO2

+) oluşur.

H2SO4O NH O

O NH O

HH2O + HSO4 N

O

O

+ + +

Nitronyumkatyonu

Nitrik asit

O O

NO2+ , asetil nitrat (CH3COONO2) ve nitronyum perklorat (NO2

+ClO4-)

maddelerinden de elde edilebilir.

21.02.2017

2

Oluşan NO2+ aromatik yapıya katılarak karbokatyon ara ürün meydana gelir.   

Bu ara üründen H+ ayrılması ile nötral nitro bileşiği elde edilir.

HH

HH

H

HNO2

HH

HH

H

HNO2

HH

HH

H

HNO2

Halkada bir sübstitüent bulunduğunda nitrolama mevcut sübstitüentinyönlendirmesi ile gerçekleşir.Halkaya yeni katılacak sübstitüent, 

• halkada elektron çekici grupların varlığında (‐NO2, ‐SO3H, ‐CHO, ‐COOH, ‐COOR gibi halkayı dezaktive eden gruplar) (‐m) konumuna bağlanırken,

• halkaya elektron veren gruplar (‐OH, ‐NH2, ‐NHCOR, alkil grupları gibi halkayıaktive eden gruplar ve halojenler) varlığında (‐o) ve (‐p) konumlarınayönlendirilir.

CH3 H2SO4

HNO3

CH3NO2

CH3

NO2

CH3

NO2

orto para meta%40 %57 %3

Amin grubunun oksidasyonu ile nitro bileşiklerinin oluşumu

Bu amaçla çeşitli oksidasyon reaktifleri (KMnO4 ve peroksiasitler) kullanılır.

Diazo grubunun nitro grubu ile yer değiştirmesi

Arildiazonyum tuzunun dekompozisyonu sonucu gerçekleşir.

21.02.2017

3

ESTERİFİKASYON REAKSİYONLARI

Çeşitli meyve ve çiçeklere hoş ve güzel kokuyu veren bünyelerindeki basit esteryapılarıdır.

İlaç ve kimya endüstrisinde ester türevlerinin çok çeşitli amaçlarlakullanılmaktadır. Örneğin:Etil asetat (CH3COOCH2CH3): solvanAsetil salisilik asit (aspirin): analjezik, antipiretik, antienflamatuvarSefalotin: antibiyotik

COOH

OCCH3 N

S

CH2OCCH3

COOK

HN

O

CO

H2CS

Asetilsalisilikasit Sefalotin

O

O

Karboksilik asit esterlerin sentezindeen çok kullanılan yöntemler

Esterler genel olarak, alkol nükleofilinin karboksilli asitin karbonil karbonundakatım‐ayrılma mekanizması ile verdikleri reaksiyonlarla elde edilirler.

Karboksilli asitlerin alkali metal tuzları ile alkil halojenürlerin SN2reaksiyonu ile ester elde edilişi

Bu yöntemle ester sentezinde karboksilik asidin gümüş tuzunun seçilmesidurumunda ester verimi daha yüksek olur. Çünkü, reaksiyonun geçiş durumunda,halojenin Ag+ iyonuna olan ilgisi, reaksiyonu kolaylaştırır.

21.02.2017

4

Karboksilli asitlerin asit ortamda alkollerle reaksiyonu(Fischer esterifikasyonu; asit katalizli nükleofilik açil sübstitüsyonu)

Esterifikasyon, proton geçişleri ile yürüyen bir SN reaksiyonudur. 

Karboksilli asidin derişik çözeltisi üzerine alkol ilave edildikten sonra karışım, az miktarda %96’lık H2SO4 varlığında ısıtılırsa ester oluşur.

• Primer, sekonder ve tersiyer alkollerin ester oluşturma hızları, primerden tersiyeredoğru azalır.

• Primer karbona bağlı karboksil grubu en hızlı şekilde esterleşirken; hız karboksilisekonder karbonda taşıyan asitte daha az, tersiyer karbona komşu karboksilde ise enazdır.

R C

R

HCOOH + R' C

R'

HOH R C

R

H

COO R'C

R'

H

YAVAŞ

Sekonder alkolSekonder asit

R C

R

R

COOH + R' C

R'

R'

OH R C

R

R

COO R'C

R'

R'

ÇOK YAVAŞ

Tersiyer alkolTersiyer asit

R-CH2COOH + R'CH2OH R-CH2COOCH2R' + H2OHlZLI

Primer asit Primer alkol

H+

H+

H+

Esterleştirme Hızı

Fischer Esterifikasyonu

Karboksilik asidin karbonil grubunun elektrofilik gücü, alkol oksijeni ile etkileşmeyeyeterli değildir.

• Asit katalizör, karboksilik asitin karbonil oksijenini protonlar. Böylece, karbonil karbonuzayıf nükleofillerin saldırısı için etkin hale gelir.

• Alkolün karbonil karbonuna nükleofilik katılma ürünü (düzgün dörtyüzlü ara ürün) kararlıdeğildir ve asit katalizli tepkimede H2O çıkışı ile ester oluşumu gerçekleşir.

CO

+ C

O

ORHO

H

H

R'+H Cl C

O

R OH

H+R'OH

C

O

OR'RHO

H

COR'

+H2O

: ....

..:

:

: :

OHR

R :

- H+

..

..

..

:

..

.. ....

düzgün dörtyüzlüara ürün

+ H+

C

O

OR'O

H..

..

..

:

HH

C

O

OR'

H

..

..

:

RR- H+..

..

O: :

Esterleşme hızına etki eden bazı faktörler

Karboksilik asit molekülünde elektronegatif bir atom varsa, bu atom indüktifetki ile karboksil grubu karbonil karbonunun elektrofil gücünü artırır ve bunaalkolün bağlanması daha kolay olur. Dolayısıyla reaksiyon hızı artar.

Moleküldeki elektronegatif atom karboksil grubuna ne kadar yakınsa etki o kadar artar. 

Örneğin; kloroasetik asit, asetik asitten daha kolay esterleştirilebilir.

a) İndüktif Etki

21.02.2017

5

Esterleşme hızına etki eden bazı faktörler

Benzoik asit, asetik asite göre daha yavaş reaksiyon vermektedir.

Benzoik asidin karboksilik asit grubu karbonil karbonundaki pozitif yükün,konjuge sistemde olduğu aromatik halkanın rezonans etkisi (mezomerik etkisi)nedeniyle elektrofil gücü azaltıldığı için, alkol molekülünün alkoksi grubu ilereaksiyonu daha zor olacak ve dolayısıyla esterleşme reaksiyonu daha yavaşyürüyecektir.

b) Mezomerik Etki

Esterleşme hızına etki eden bazı faktörler

Dallanmış yapılarda sterik engel nedeniyle esterifikasyon hızı azalır.

Karboksilik asidin karboksil grubuna komşu büyük hacimli gruplar varsaveya alkol molekülü dallanmışsa, katyonik merkeze bağlanma engellenir veesterleşme hızı düşer.

C2H5OHH3C H

CH3C

OH

c) Sterik Etki

Açil klorürlerin alkollerle reaksiyonu ile ester oluşumu

Bu yöntemle karboksilik asit esterleri iki basamakta sentezlenir. 1. basamak ‐ asit klorürlerinin hazırlanması.2. basamak ‐ ilgili alkollerle esterleştirme. 

Halojenlerin iyi bir ayrılan grup olması asit klorürlerinin, alkollerle addisyon-eliminasyon mekanizmasına dayalı nükleofilik açil sübstitüsyonu ile esteroluşumuna kolayca olanak vermelerini sağlar.

Oluşan HCl’i uzaklaştırmak için dimetilanilin, piridin, trietilamin gibi bir bazkullanılır.

Alkollerin asit klorürleri ile ester oluşumu reaksiyonlarında reaksiyon hızıalkolün yapısına göre (primer sekonder tersiyer) değişmektedir.

21.02.2017

6

Açil klorürlerin alkollerle reaksiyonu ile ester oluşumunun mekanizması (SN2)

Alkolün elektrofilik karbonil grubuna atak etmesi ile tetrahedral bir araürün oluşur. Bundan klorür ayrılması ve deprotonasyon ile ester oluşumusağlanır.

C ClR

OR' OH

..

+

+

Cl

CRO

R'O

+

HCl

..

.. C ClR

O..

R'O

H

+CR

R'O

H

O

Tetrahedral ara ürün

..

..

Asit anhidritlerinin alkollerle reaksiyonu

Asit anhidritlerinin alkollerle reaksiyonu sonucunda bir mol ester yanında birmol karboksilli asit açığa çıkar.

Asit anhidritlerinin alkollerle reaksiyonun mekanizması açil klorürlerle yapılanlarla paralellik gösterir. 

Burada halojenür iyonu (X‐) yerine karboksilat anyonu (‐COO‐) ayrılır.

C

O

C

O

O

RO

H

..

C

O

OR H +C

O

O

..

C

O

C

O

O

..H

O R....

..+

C

O

C

O

O

O R+

HH3C

H3CH3C

H3C ..

H3C

H3C..H3C H3C

C

O

OH....H3C

..

..

Bir esterden başka bir esterin elde edilmesi (Transesterifikasyon)

Bir ester ve bir alkol molekülünün reaksiyonu ile yeni bir esterin eldeedilmesidir. Yeni ester yanında ilk esteri oluşturan alkol de serbest halegeçer.

21.02.2017

7

Kuaterner amonyum hidroksitlerin kullanıldığı esterleştirme yöntemleri

Karboksil grubunun tersiyer bir karbona bağlı olması, bazı karboksilli asitlerinesterleşmesini engeller.Bu durumda asitin kuaterner amonyum hidroksit ile oluşturulan tuzu ısı iledekompoze olur ve ester oluşur.

Diazometan ile ester sentezi 

Diazometan (CH2N2), proton kaynağı bulduğu zaman çok aktif birmetilleme reaktifi haline döner. Bunun nedeni, reaksiyon sonundamükemmel ayrılan grup olan azot gazının (N2) açığa çıkmasıdır.

Karboksilik asitlerin metil esterleri, bu asitlerin eterli diazometançözeltisi ile muamelesi sonucunda elde edilebilir.

Reaksiyonun kantitatif olması, ürünün saflaştırma kolaylığı yanındadiazometanın toksik ve patlayıcı olma dezavantajları göz önünealınarak, hassas karboksilik asit esterlerinin sentezinde uygulanır.

Diazometan ile ester sentezinin mekanizması

HİDROLİZ REAKSİYONLARI

21.02.2017

8

HİDROLİZ REAKSİYONLARI

HİDROLİZ su ile parçalanma demektir.(Su kullanılarak bağın kopması)

Su ile parçalanabilen organik moleküller:Karboksilik Asit Türevleri (Amidler, Asit Klorürleri, Esterler, Asit Anhidritleri, Nitriller)

Hidroliz sadece su ile yapıldığında yavaş yürür, ancak reaksiyon asit ya da baz varlığında olursa reaksiyon hızı artar.( Hidroliz sulu ortamda asit veya baz katalizör kullanılarak gerçekleştirilir.)

Katalizörlerin görevi bağ elektronlarınıaktive ederek elektron transferini kolaylaştırmaktır.

KARBOKSİLİK ASİT TÜREVLERİNİN HİDROLİZİ

R CO

OH

R CO

OR'

R CO

Cl

R CO

OCOR'

R CO

NH R'

+ H2O

R CO

OH

•H+ ortamda HİDROLİZ

•OH‐ ortamda HİDROLİZ

CO H+

CO H

COH

COCO OH-

CO-

OH-C

O-

OH

21.02.2017

9

Esterlerin Hidrolizi

RC

ORI

O

RC

OH

O

Ester Asit

H2O, NaOH

veya H30+ + RlOH

Esterlerin asit ve bazik ortamda hidroliz reaksiyonlarının mekanizmaları

Asit KatalizEsterlerin asit ortamda hidrolizi, Fischer ester sentez yöntemindeki dengenin, ortama su ilavesi ile karboksilik asit ve alkol yönüne çevrilmesidir.

H3O+

Baz KatalizAsit ve baz katalizle hidrolizler karşılaştırıldığında en belirgin farkşu şekilde özetlenebilir:

* Asit‐katalizli hidrolizde zayıf bir nükleofil olan su, proton alarakelektrofilik gücü artan karbonil grubuna (C=O+H) katılırken;baz‐katalizli hidrolizde kuvvetli nükleofil olan OH‐, zayıfelektrofilik C=O bağına katılmaktadır.

* Baz‐katalizli hidroliz ile karboksilik asit tuzu ve alkol oluşur.

21.02.2017

10

Alkali hidroliz     SAPONİFİKASYON

(Yüksek karbonlu yağ asitlerinin                    gliserin esterlerinin alkali ile hidrolizi 

sonucu sabunlar elde edilir.)

Yağ asidi

Karboksilik asit tuzu (SABUN)

Nonpolar kuyruk (hidrofobik) Polar baş (hidrofilik)

AMİD  TÜREVLERİNİN HİDROLİZİ

Amidler  Proteinlerin yapısında bulunurlar.Asitlerden daha dayanıklı türevlerdir.

Sulu asit ve alkalilerle ısıtıldıklarında aminler ve karboksilik asidlere hidroliz olurlar.

CO

NH2R

R C NH2

OH3O

+

R C

O

OH + NH4+

Bazik ortamda amonyak çıkması, kokusundan veya turnusol kağıdınımavileştirmesinden anlaşılabilir.

Kullanılan amid N‐sübstitüe amid ise amonyak yerine, primer veya sekonderaminler oluşur.

R C NH2

O

R C

O

O + NH3OH

21.02.2017

11

Amidlerin asit ve bazik ortamda hidroliz reaksiyonlarının mekanizmaları

ASİT KATALİZ

AN

BAZ KATALİZ

AN

ASİT KLORÜRLERİN  HİDROLİZİ

• Açil halojenür ve asit anhidritleri aktif moleküller oldukları için nötral şartlarda hidroliz olurlar.

karbonil karbonunun elektrofilik gücü alkil karbonundan 

fazla olduğu için, halojenin yer değiştirmesi daha kolaydır.

• Bu bileşiklerin hidrolizlerini önlemek için açil halojenür ve anhidritler kuru N2altında saklanmalı, kullanılan solvanlar ve reaktifler kuru olmalıdır.

R CO

X Uzaklaştırmak için piridin/ NaOH

R CO

Cl + H2O R CO

OH + HCl

21.02.2017

12

Açil klorürlerin hidroliz reaksiyonu nükleofilik açil sübstitüsyonudur.

NİTRİLLERİN  HİDROLİZİ

• Nitriller sulu asit veya alkali ortamda ısıtıldıklarında, ılımlı koşullarda amid türevlerine, daha şiddetli koşullarda da hidroliz ile karboksilli asitlere dönüşürler.

BAZ KATALİZ

R CO

OR'ClNH2

O CO

O R'

Hidroliz R CO

OH+

R' OHHCl

NH4 / NH3

R' COOH

21.02.2017

13

R X H2O R OH + HX

H2OR CN

2R COOH + NH3

H2OAr N N Ar OH + N2 + H+

R XMg0

susuz eterR MgX

CO2

HOH

R H + MgX(OH)

Grignard Reaksiyonu

R COOMgXHOH

R COOH + MgX(OH)

C N R H2O C O + R NH2