FARMASÖTİK KİMYAYA

GİRİŞ

Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

2014

Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇLARİnsan sağlığını korumak

Yaşam kalitesini yükseltmek

Sağlıklı bir toplumsal yaşam oluşturmak

Hastalıkların teşhisi

Tedavisi

Önlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

İnsan sağlığını korumak

Yaşam kalitesini

yükseltmek

Sağlıklı bir toplumsal

yaşam oluşturmak

Prof. Dr. Esin AKI

Kimyasal sentez yolu ile ya da doğal

kaynaklardan kazanılan, insan ve hayvan

organizmasındaki hastalıkların

engellenmesinde, geriletilmesinde,

iyileştirilmesinde ve tanısında kullanılan,

kimyasal yapısı ve özellikleri saptanmış olan

maddelere ilaç etken maddesi denir.

İlaç Etken Maddesi

Prof. Dr. Esin AKI

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Kod numarası

Genellikle ilacı ilk elde eden veya

test eden lab, araştırıcı ya da

araştırma grubu verir.

Patent alırken kullanılır.

Ör: MK801

Prof. Dr. Esin AKI

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Kimyasal isim (ad)

Bileşiğin kimyasal yapısını tam

olarak açıklayan, IUPAC kurallarına

göre nomenklatür (okunuş)

Prof. Dr. Esin AKI

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Resmi isim (Jenerik isim)

İlaca ulusal ya da uluslararası düzeyde

iletişimde standardizasyonu sağlamak

için, resmi kuruluşlar tarafından verilen

isim.

Her ülkede ulusal resmi kuruluşlar,

dünyada WHO tarafından saptanır.

Prof. Dr. Esin AKI

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Ticari isim

İlacı üreten firmanın kendi ürününe

verdiği özel isimdir.

Prof. Dr. Esin AKI

İlaç Etken Maddesi İsimlendirmeAsetaminofen +

PARASETAMOL

ARBITUSPANADOLPAROL

PİROFEN Supp

OH

NHCOCH3

p-asetilamino-fenol

Prof. Dr. Esin AKI

5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var.

20000 in üzerinde farmasötik ürün var.

Prof. Dr. Esin AKI

ABD de Yaşam süresinin uzaması

Prof. Dr. Esin AKI

2010 81.5

Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır

• Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı

Prof. Dr. Esin AKI

ABD de AIDS de ölüm oranının düşmesi

Prof. Dr. Esin AKI

Yeni ilaçların kullanılması vaka başına

$111 kazandırır

Prof. Dr. Esin AKI

Farmasötik Kimya’nın

kapsamı, amacı:

İlaç Etken Maddesi ile ilgili tüm çalışmaları kapsar

Prof. Dr. Esin AKI

I. İlaç Etken Maddesi Tasarlamak ve Geliştirmek

- Yapı-Etki İlişkileri

- Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri

- Moleküler Modelleme Yöntemleri

II. İlaç Etken Maddesi Sentezlemek

- Sentez yöntemlerini saptamak ve uygulamak

- Sentezlenen İlaç Etken Maddesinin yapısını aydınlatmak

- İlaç Etken Maddesinin fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal

özelliklerini belirlemek.

III. İlaç Etken Maddesinin in vitro ve in vivo deneylerle biyolojik

aktivitesini yaptırtmak, bu sonuçları değerlendirmek.

Prof. Dr. Esin AKI

Farmasötik Kimya’nın kapsamı, amacı:

IV. Biyolojik sistemlerdeki İlaç Etken Maddesinin metabolizma ürünlerini ve

metabolize olmadan kalan kısmını saptayacak yöntemleri belirlemek.

V. Miktar Tayini:

- İlaç Etken Maddesinin Miktar tayinine ve tanısına yarayacak

yöntemleri geliştirmek ya da bulmak.

- İlaç Etken Maddesinin kimyasal parçalanma yolunu ve bu

parçalanmada oluşan bozunma ürünlerinin yapısını aydınlatmak

ve miktar tayinleri yapmak.

VI. Bir preparatta yer alan etken madde ya da maddelerin stabilitesini yani

saklama koşullarına ve zamana bağlı olarak bozunup, bozunmadığını

saptayacak yöntemleri araştırmak.

Prof. Dr. Esin AKI

Farmasötik Kimya’nın kapsamı, amacı:

1. Daha etkili (Daha geniş spektrumlu)

2. Daha az toksik

3. Daha az yan etkili (seçici etkili)

İdeal İlaç:

1. İstenen etki süreli

2. İstenen farmokinetik özellikler

Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım

Ayrıca; İdeal ilaç geliştirilirken;

Prof. Dr. Esin AKI

ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN

YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

KLİNİK ÇALIŞMALAR

RUHSATLANDIRMA

Prof. Dr. Esin AKI

ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN

YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR

1. Preklinik Süreç:

- İlaç etken maddesinin tasarımı

- İlaç etken maddesinin sentezi

- İlaç etken maddesinin biyolojik etki saptaması

- ADMET çalışmaları (Absorbsiyon-Dağılım-Metabolizma-

Eliminasyon-Toksisite)

2. Klinik Süreç:

Etken madde ile ilgili klinik çalışmaların (Faz I-III)

yürütülmesi.

3. Ruhsatlandırma:

İlaç olarak onayı ve imalatı.

Prof. Dr. Esin AKI

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Yıl

3.2

2.5

2.4

8.1

1960’lar

5.1

4.4

2.1

11.6

1970’ler

5.1 5.9

5.5

2.8

14.2

5.5

1980’ler

6.1

6.3

1.8

14.2

1990’lar

SENTEZDEN ONAYA KADAR GEÇEN TOPLAM İLAÇ GELİŞTİRME SÜRESİ

Pre-Klinik Faz

Klinik Faz

Ruhsatlandırma

DiMasi, JA, “New Drug Development in US 1963-1999”, Clinical Pharm.&Ther.,May,2001

Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1

Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi:

1989

10.000 bileşikten birisi

12-16 yıl

1999

5.000 bileşik

12-16 yıl

2000-

8-10 yıl

Maliyet 500 milyon $

Prof. Dr. Esin AKI

Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları

İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM)

5.000 – 10.000

Ön Elemeler

250

Pre-Klinik Faz

5

Klinik Faz

1

Pazara Sunulabilen

Prof. Dr. Esin AKI

• FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi

• 10 İlaçtan sadece 3 ü hesaplanan kar

oranını yakalamış ya da üzerine geçmiştir.

• 1995-2005 arası 10 yıllık bir süreçte 160

dan fazla öksüz ilaç onay almıştır.

Prof. Dr. Esin AKI

1964-85 de İngiltere’de yapılan çalışmaya

göre İlaçların Başarısızlık Nedenleri in the

UK

• Prentis, et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1988, 25, 387-396

Pharmacokinetics

Efficacy

Animal Toxicity

Adverse Effects

Business/Other

39.4%

29.3%

11.1%

10.1%10.1%

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

SentezIn Vitro,

In Vivo

AktiviteADME/Tox.

ÖNDER

MOLEKÜL

Prof. Dr. Esin AKI

Anahtar-Kilit Örneği

Anahtar-

Kilit Örneği

Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1

FARMAKOKİNETİK-

FARMAKODİNAMİK OLAYLAR

Prof. Dr. Esin AKI

BİYOLOJİK YANIT

ORGANİZMAYA GİRENDOZ

EFEKTÖR / HEDEF

ETKİLEŞMESİ

DAĞILIM

METABOLİZMAATILIM

EMİLİM

FARMAKODİNAMİKOLAYLAR

FARMAKOKİNETİK OLAYLAR

UYARI

FARMAKOKİNETİK & FARMAKODİNAMİK OLAYLAR

Prof. Dr. Esin AKI

ABSORBSİYON

reseptör

METABOLİZMA

ETKİ YÖRESİ

SERBEST İLAÇ

BAĞLANMIŞ İLAÇ

METABOLİTLERPLAZMA

SERBEST İLAÇ

SERBEST

İLAÇ

BAĞLANMIŞ

İLAÇBAĞLANMIŞ

İLAÇ ATILIM

DOKU

ENJEKSİYON

1. Farmakokinetik Faz

(ADME)

• Absorbsiyon

• Dağılım

• Metabolizma (Biyotransformasyon)

• Eliminasyon (Atılım - İtrah)

Prof. Dr. Esin AKI

* Fizikokimyasal Özellikler

1.Farmakokinetik Faz

(Absorbsiyon)

• Molekül büyüklüğü, parçalanma, çözünme

• Lipofiliklik (Lipid / Su) partisyon katsayısı

• İyonizasyon

Prof. Dr. Esin AKI

1. Farmakokinetik Faz

(Absorbsiyon)

Prof. Dr. Esin AKI

İyonizasyon:

Henderson- Hasselbach denklemi :Asidler için :pKa – pH = Log [noniyonize ilaç kons.] / [iyonize

ilaç kons.]Bazlar için :pH - pKa = Log [(noniyonize ilaç kons.] / [iyonize

ilaç kons.]

Zayıf asit bileşikler mide ortamından, zayıf bazik bileşikler barsaklardan daha

fazla absorbe olurlar.

1.Farmakokinetik Faz

(Absorbsiyon)

Prof. Dr. Esin AKI

İlaç konsantrasyonu : İlacın uygulandığı yerdekikonsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonugenellikle hızlı olur.

İlacın farmakolojik özelliği : Belirli sayıdaki ilaçların farmakolojik özellikleri emilim hızını etkiler. Örn. vasokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsiyonlarını azaltırlar.

1. Farmakokinetik Faz

(Absorbsiyon)

Prof. Dr. Esin AKI

Membranlardan geçiş

1. Pasif (Basit) Difüzyon 2. Aktif Transport3. Kolaylaştırılmış Difüzyon4. Pinositoz (endositoz / ekzositoz)5. Reseptör Aracılı Endositoz

Pasif

difüzyonAktif transport

(enerji gerektirir)

Kolaylaştırılmış

difüzyon

(protein

aracılığı ile)

Sulu

kanaldan

difüzyon

Pasif transport sisteminde yüksek

konsantrasyondan düşük konsantrasyona

geçiş söz konusudur

Aktif

Transport

Glukoz

Glukoz

Endositoz

Ekzositoz

2.Farmakodinamik Faz

• Farmakolojik Etkiler

• Terapötik Etkiler

• Toksik Etkiler

Prof. Dr. Esin AKI

Farmakodinamik etkileşimler:

• Efektör-Hedef Etkileşmesi

Efektör: Organizmadaki doğal endojen maddeler.

Ör: Ligantlar.

İlaç Etken Maddeleri

Hedef: Organizmada ligantların etki yaparak yanıt

oluşturulan biyopolimerler, makromoleküller.

Prof. Dr. Esin AKI

Efektör

Hedef

Efektör

Hedef

Anahtar-Kilit Örneği

Anahtar-

Kilit Örneği

Prof. Dr. Esin AKI

• Hücre membran yüzeyinde, ya da sitoplazma

ve/veya çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay

sonucu belirli bir biyolojik yanıtı oluşturabilen

proteinler olarak tanımlanmaktadır.

•Ligant + Reseptör R L R + Etki

RESEPTÖR TANIMI

Reseptör Hedef

Reseptör: Alıcı

Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE

GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ

Prof. Dr. Esin AKI

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1

ŞANSESERİ

BİYOLOJİK

ETKİ TARAMA

KİMYASAL

ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Bilgisayar Destekli İlaç

Tasarımı

Teorik İlaç Etken

Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

MADDESİ Biyolojik Etkinin

Gözlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

• İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile

bulunabilir

• İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu

bulunmaktadır

• Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım

yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.

ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ

Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ

BİYOLOJİK

ETKİ TARAMA

KİMYASAL

ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Yapı Etki İlişkilerinin

Çözümlenmesi (QSAR)

Teorik İlaç Etken

Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

MADDESİ Biyolojik Etkinin

Gözlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

• Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen

etki için bir çok bileşik taranır

• Bilinen eleme yöntemi fazla sayıda bileşiği istenen

etki için test etmektir.

• Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak

görülmemektedir.

YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ

TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ

Prof. Dr. Esin AKI

HTS-High throughput Screening

• Bileşik etkili olabilecek iken etkisi

bulunamadan elenebilir

• Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın

mekanizması aydınlatılamaz

• Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına

neden olur.

Sonuç:

Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ

BİYOLOJİK

ETKİ TARAMA

KİMYASAL

ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Yapı Etki İlişkilerinin

Çözümlenmesi (QSAR)

Teorik İlaç Etken

Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

MADDESİ Biyolojik Etkinin

Gözlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

Etkilisi bilinen bir ilaç etken maddesi

üzerinde etki değişikliklerini gözlemek

amacıyla grup ya da atomlar üzerinde

modifikasyonlar yapmak

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

Prof. Dr. Esin AKI

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

Prof. Dr. Esin AKI

• Bir deneme-yanılma yöntemi

• Hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim duyulmaz.

• Yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı verilerin açığa çıkması sağlanabilir.

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ

BİYOLOJİK

ETKİ TARAMA

KİMYASAL

ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK

TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Yapı Etki İlişkilerinin

Çözümlenmesi (QSAR)

Teorik İlaç Etken

Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

MADDESİ Biyolojik Etkinin

Gözlenmesi

Prof. Dr. Esin AKI

• Biyolojik yolak bilinmeli

• Tüm çalışmalar moleküler düzeyde

gerçekleştirilir

• Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir.

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI

Prof. Dr. Esin AKI

HEDEF:

RESEPTÖRLER

ENZİMLER

NÜKLEİK ASİTLER

HORMONLAR

Prof. Dr. Esin AKI

•Hedeflerin yapı aydınlatılmaları:

•X-ışınları kristalografi çalışmaları

ile reseptörlerin

•NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin

•Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama

çalışmaları, reseptör ve enzimlerin primer

yapılarının aydınlatılması

HEDEF YAPISI AYDINLATMA

EFEKTÖR:HEDEFİN ETKİLİ YÜZEYİNİ İŞGAL

EDEN,HEDEFİ OLUMLU YA DA

OLUMSUZ ETKİLEYEN DOĞAL

ENDOJEN MADDELER VEYA İLAÇLAR

• Substratlar

• Ligantlar

• Hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen

endojen bileşikler

• İlaçlar

Efektörler

• Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit

örneği şeklinde etkileşecek

• Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar

karşılıklı uyum içinde olacak

• Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal

bağlar oluşacak

Efektör-Hedef Etkileşmeleri

Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1

Anahtar-Kilit Örneği

Anahtar-

Kilit Örneği

Prof. Dr. Esin AKI WCADD-1

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ ETKEN MADDE

TASARIMI

RASYONEL İLAÇ

TASARIM YÖNTEMİ

1.Farmakokinetik Faz

2. Farmakodinamik Faz

Uygulama Alanı

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının

Tarihi Gelişimi

• 1960’larda ... 1970’lerde … Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri(QSAR)

• 1980’lerde … Moleküler Modelleme

• 1990’larda … 3 Boyutlu Tarama,

Molekül Yapısı Hedefli Tasarım

(3D Searching, Structure-based design)

• 1990’ların sonunda... Kombinatoryal Kimya (Combinatorial

Chemistry),

HTS (High troughout Screening)

• 2000’li yıllarda... Görsel HTS, ADME/Toksisite

Prof. Dr. Esin AKI

RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDE

TASARIM ÇALIŞMALARININ

AMACI

Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SÜRECİ

Minimize Etmeye Çalışmaktır.

Prof. Dr. Esin AKI