”Rusk i leverprøver – ikke alltid et ufarlig funn”...ALAT 114 44 44 32 20 ASAT/ALAT 0,65 0,82 1,14 1,59 2,15 Case No 2 • Kvinne –DM –Hypertensjon –KOLS –Obstruktivt

”Rusk i leverprøver” – ikke alltid et ufarlig funn

John Willy Haukeland

Spesialist i Fordøyelsessykdommer, PhD

Overlege, Gastromedisinsk avdeling, OUS Ullevål

Disposisjon

• Om vanlige leverprøver

• Om akutt lever- gallesykdom

• Om de 5 vanligste kroniske leversykdommer

• Om kartlegging av alvorlighetsgrad

Fortolkning av leverprøver

• Er det akutt eller kronisk forløp?

• Skille mellom

– Skademarkører

– Funksjonsmarkører

• Leverfunksjon – Rense portablodet

– Detoksifisere

– Proteinsyntese

– Regulere metabolisme

• Galleveienes funksjon – Skille ut endogene og

exogene substanser

– Skille ut gallesaft som er viktig for fordøyelsen

”Hepatocytt-

svikt”

INR √

Albumin

√

Bilirubin √

Trombocytter √

Funksjonsmarkører

”Hepatocytt-

svikt”

”Svikt i galle

veier”

INR √

Albumin

√

Bilirubin √ √

Trombocytter √

Funksjonsmarkører

”Hepatocytt-

svikt”

”Svikt i galle

veier”

Annen årsak

INR √ •Marevan

•K-vitamin-mangel

Albumin

√

•Akutt fase

•Ernæringssvikt

•Proteintap

•Fortynningseffekt

Bilirubin √ √ •Hemolyse

•Gilbert syndrom

Trombocytter √

•Alkoholbruk

•ITP

•Hypersplenisme

•Beinmargsvikt

Funksjonsmarkører

Hepatocytt-

skade

ALAT √

ASAT

√

ALP

GT

Ferritin

√

Skademarkører

Hepatocytt-

skade

Galleepitel-

skade

ALAT √

ASAT

√

ALP √

GT √

Ferritin

√

Skademarkører

Hepatocytt-

skade

Galleepitel-

skade

Halveringstid

i serum

ALAT √ 2 dg

ASAT

√

0,5-1 dg

ALP √

GT √

1-2 uker

Ferritin

√

Skademarkører

Hepatocytt-

skade

Galleepitel-

skade

Halveringstid

i serum

Annen årsak

ALAT √ 2 dg

ASAT

√

0,5-1 dg

•Hjerteinfarkt

•Muskelskade

ALP √ •Bein

GT √

1-2 uker

•Alkohol

•Medikamenter

•(Pancreas, nyre)

Ferritin

√

•Økt jernavleiring

•Akutt fase

Skademarkører

Akutt sykdom

• Funksjonssvikt ledsages av kraftig forhøyelse av transaminaser

(F.eks: Hepatitt A)

Akutt sykdom

• Funksjonssvikt ledsages av kraftig forhøyelse av transaminaser

(F.eks: Hepatitt A)

• Funksjonssvikt ledsdages av moderat forhøyede eller normale transaminaser (cirrhose)

• Leverskade kan pågå tross negative skademarkører (Hepatitt C)

• Alkoholisk leverskade gir ikke transaminaser over 300-500 U/L

Kronisk sykdom

Disposisjon





• Parenchymsykdom (hepatitt )

– Kvalme

– Anorexi

– Vekttap

– Magesmerter +/-

– Icterus

– Encefalopati

– (Kløe)

• Galleveissykdom eller obstruksjon

– Infeksjonstegn +/-

– Gallekolikk

– Kløe

– Icterus

– Avbleket avføring

– Mørk urin

Symptomer og tegn ved akutt sykdom

Noen årsaker til akutt lever- gallesykdom

• Medikamenter – Paracetamol

– ”alle medikamenter”

– Helsekostprodukter

• Toksisk – Hvit fluesopp

– Kokain

• Virusinfeksjon – Hepatitt A, B, D, E

– EBV, CMV,

– HSV, VZV, Parvo B19

• Autoimmun hepatitt






– Kokain


– EBV, CMV,








– Kokain


– EBV, CMV,



• Vaskulære forstyrrelser

• Galleobstruksjon

• Pancreascancer

• Choledocholithiasis

Disposisjon





De fem vanligste kroniske leversykdommer

• Nonalkoholisk fettlever

• Alkoholisk leversykdom

• Kronisk viral leversykdom

• Immunologisk leversykdom

• Haemokromatose

Nonalkoholisk fettlever (NAFLD)

33 cl øl

(f.eks pils)

15 cl vin

(hvit/rød)

4 cl sprit

(f.eks whisky) 8 cl hetvin

(f.eks sherry)

• Alkoholinntak < 2 enheter pr dag

• Assosiert med metabolsk syndrom (livvidde, BT, HDL-kolesterol, triglycerider, fastende glukose)

• Anamnesen fokuserer på – Hereditet

– Hjerte- kar sykdom

– Vekthistorie

Forskjellige stadier av NAFLD

Nonalkoholisk steatose



Nonalkoholisk steatohepatitt (NASH)

. (+/- fibrose)




. (+/- fibrose)


NASH betinget cirrhose


. (+/- fibrose)






. (+/- fibrose)




Hepotaocellulært carcinom


. (+/- fibrose)


Nonalkoholisk steatose……………………………...15-20%

NASH betinget cirrhose……………… 0,15%

Hepotaocellulært

carcinom………………………….....?

Nonalkoholisk steatohepatitt (NASH)………… 2%

. (+/- fibrose)

Alkoholisk leversykdom

• > 1-2 enheter pr dag kvinner

• > 2-3 enheter pr dag menn

• De fleste 5-10 enheter pr dag i mange år

• Anamnesen er viktigst

• Mistanke hvis – Biokjemiske markører (GT, MCV, trombocytter, CDT%)

– Andre alkoholrelaterte skader

• > 1-2 enheter pr dag kvinner

• > 2-3 enheter pr dag menn

• De fleste 5-10 enheter pr dag i mange år

• Anamnesen er viktigst

• Mistanke hvis – Biokjemiske markører (GT, MCV, trombocytter, CDT%)

– Andre alkoholrelaterte skader


Sensitivet Spesifisitet

GT 73% 75%

ALAT 35% 86%

MCV 52% 85%

CDT 69% 92%

Trombocytter ? ?

Bell, Alcohol Clin Exp Res, 1994

• 502 pasienter innlagt medisinsk avdeling

• 60 personer anga > 5 enheter alkohol pr dag


Fra: Stewart. The management of alcoholic liver disease. J Hepatol, 2003

• Leger identifiserer bare 50 % av alkoholrelaterte problemer?

• Innta en ”ikke dømmende” holdning

• Bruke tid på temaet

• Vær direkte

• Skille mellom avhengighet og alkoholkonsum

• Stabile alkoholvaner?

Kronisk viral leversykdom

• HCV – Alle eksponerte utvikler HCV-antistoff (persisterer etter eradikasjon)

– 30% blir spontant virusfri

– Diagnosen baseres derfor på HCV RNA

– 90% kan bli eradikert med direktevirkende antivirale midler

• HBV – Ulike faser

• Immuntolerant (høy virusmengde, normal ALAT)

• Immunreaktiv (høy virusmengde, høy ALAT)

• Immunkompetent (lav virusmengde, normal ALAT)

• HCV – Alle eksponerte utvikler HCV-antistoff (persisterer etter eradikasjon)

– 30% blir spontant virusfri

– Diagnosen baseres derfor på HCV RNA

– 90% kan bli eradikert med direktevirkende antivirale midler

• HBV – Ulike faser

• Immuntolerant (høy virusmengde, normal ALAT)

• Immunreaktiv (høy virusmengde, høy ALAT)

• Immunkompetent (lav virusmengde, normal ALAT)

Kronisk viral leversykdom

• Antistoffer – HBV-core antistoff (eksponert)

– HBs antistoff (kvitt virus)

– HBe antistoff (immun. kontroll)

• Antigener – HBs-antigen (HBV til stede)

– HBe-antigen (aktiv replikasjon)

Immunologisk leversykdom

• Autoimmun hepatitt – Akutt eller kronisk – Høy IgG, glatt muskelantistoff, positiv ANA – Behandles med immundempende midler

• Primær biliær cirrhose

– Ofte tilfeldig påvist, evt kløe eller asteni – Høy IgM, mitokondrieantistoff – Behandles med ursodeoksycholsyre

• Primær scleroserende cholangitt – Assosiert til inflammatorisk tarmsykdom (Crohn, ulcerøs colitt) – Ingen blodprøver, ingen spesifikk behandling – Hyppigste årsak til lever tx
















Hemokromatose

Forekomst • Genetisk sykdom (HFE-genet) • Prevalens: ≈ 0.5% av befolkningen, men ikke alle blir syke

Mekanisme • Mangler bremsen på jernabsorbsjon

Diagnostikk • Høy jernmetning, positiv gentest, høy ferritin • Men høy ferritin skyldes som regel andre forhold! (akutt fase, NAFLD, alkohol, annen leversykdom)

Komplikasjoner ved genetisk hemokromatose

Powell et al. Gut 1978

Blodprøver ved utredning av kronisk

leversykdom (pr def. > 6 mnd)

• Skademarkører: ASAT, ALAT, GT, ALP • Funksjonsmarkører: INR, albumin, bilirubin • Hematogram: Hb, hvite, plater

• Metabolsk syndrom: Lipidprofil, fastende glukose

• Virusserologi: HBV, HCV

• Autoantistoffer: glatt muskel- og mito.-antistoff

immunglobuliner

• Jernstoffskiftet Jern, TIBC, ferritin

• Stoffskifte: TSH, FT4







immunglobuliner









immunglobuliner









immunglobuliner









immunglobuliner









immunglobuliner









immunglobuliner



Pasientkasus 1: 58 år gammel mann

• Hereditet – Bror, far DM II – Far, farfar: Alkoholoverforbruk

• Tidligere sykdommer

– DM II

• Aktuelt:

– Forhøyede leverprøver i > 20 år – Lipitor?

• Stimulantia:

– 30 halvlitere/uke – 5 sigaretter/dag

• Klinisk u.s. - Små spider naevi

• Ultralyd – Steatose

– Litt uregelmessig kant

– Litt stor milt

• Leverelastografi – 26 kPa

• Plater 190

• ASAT 263

• ALAT 455

• GT 199

• ALP 114

• Bilirubin 15

• INR 1,1

• Albumin 45

• Ferritin 1579

• Jern 43

• TIBC 68

• Jernmetning 63%

• HFE –genetest bærer

• Virusserologi negativ

• Immunologiske prøver

• IgG13,4

• SSA positiv

• ANA positiv

• Negativ mitokondrieantistoff Negativ glatt muskel antistoff

• Leverbiopsi

• Portal inflammasjon

• Brodannende fibrose/cirrhose?

• Steatose

• Behandling?

Disposisjon





Billeddiagnostikk ved kronisk leversykdom

• Avansert leversykdom (inkl. cirrhose) kan foreligge med normale funn ved ultralyd og CT!!

57

No Fibrosis Portal Fibrosis Few septa

Stage 0 Stage 1 Stage 2

Numerous septa

Stage 3

Cirrhosis

Stage 4

Stadieinndeling av leverfibrose

Stadieinndeling av leverfibrose ved kronisk HBV-infeksjon (Metavir)

F0 F1

Stadieinndeling av leverfibrose ved kronisk HBV-infeksjon (Metavir)

F3 F4

Spider naevi

Palmart erytem

Caput medusae

Kliniske funn (Obs! avansert cirrhose kan foreligge uten kliniske funn)

Gynecomasti

Lett tilgjengelige ikke-komersielle fibrosetester

• ASAT/ALAT-ratio 1

• APRI 2 (aspartate amino transferase to platelet-ratio) 2

ASAT/ULNASAT

---------------------- x 100

trombocytter

1 Shet, Am J Gastroenterol 1998, 2 Wai, Hepatology, 2003

Haukeland, SJG, 2008

Alder (år) 37 44 52 59 61

ASAT 74 36 50 51 43

ALAT 114 44 44 32 20

ASAT/ALAT 0,65 0,82 1,14 1,59 2,15

Case No 2

• Kvinne

– DM

– Hypertensjon

– KOLS

– Obstruktivt søvnapnøsyndrom

• 52 år: Histologisk verifisert cirrhose

– NASH?

• Død 62 år gammel

APRI for dektsjon av signifikant fibrose (≥ F2)

Shin, Digestive and Liver disease, 2008

Eksempel mannlig pasient

• ASAT 90 (=2 x ULN)

• Plater 143

Cut off på 1,4:

• Sensitivitet 79%

• Spesifisitet 83%

Castera, J Hepatol, 2008

Elastografi av leveren (Fibroscan ®)

Oppsummering

• Skill mellom skademarkører og funksjonsmarkører

• Er det akutt eller kronisk sykdom?

• De 5 vanligste:

(metabolsk syndrom, alkohol, virus, immunologi, jern)

• ASAT > ALAT og lave plater kan indikere avansert sykdom

Ultralydfunn som kan indikere avansert leverfibrose

• Morfologi – Hypertrofi av lobus caudatus, venstre leverlapp? – Uregelmessig kant

• Tegn på portal hypertensjon

– Redusert flow i vena portae – Miltstørrelse

• Parenchymet

– Heterogent ekko? – Tapt flowvariasjon i venae hepaticae

• Ascites?

Documents

”Rusk i leverprøver – ikke alltid et ufarlig funn”...ALAT 114 44 44 32 20 ASAT/ALAT 0,65 0,82 1,14 1,59 2,15 Case No 2 • Kvinne –DM –Hypertensjon –KOLS –Obstruktivt