PendahuluanSulfonamid adalah kemoterapeutik yang pertama digunakan secara sistemik Untukpengobatan dan pencegahan penyakit infeksi pada manusia. Penggunaansulfonamid kemudian terdesak oleh antibiotik.

penggunaannya terdesak oleh kemoterapeutik lain yang lebih efektif dan kurang

toksik. Banyak organisme yang menjadi resisten terhadap

sulfonamid.Penggunaannya meningkat kembali sejak ditemukan kotrimoksazol yaitu

kombinasi trimetoprim dengan sulfametoksazol.

Dalam kimia sulfonamid berupa kristal putih yang umumnya sukar larut dalam air,

tetapi garam natriumnya mudah larut. Dan gugus fungsi sulfonamid dituliskan

–SO2NHR dan subtitusi gugus amino (NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia

dan daya antibakteri

Sejarah

Domagk (1932): Prontosil (zat warna azo) efektif thd Streptococcus -haemolitikus dan bakteri lain.

Kemudian Protonsil dikonversi menjadi metabolit aktifnya yaitu sulfanilamida (para-aminobenzensulfonamida).

Sulfonamida adalah nama generik turunan sulfanilamida.

Protonsil

Pendahuluan

Berbagai variasi pada radikal R pada gugus amida

(-SO2NHR) dan pada gugus amino (NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia, dan daya antibakteri sulfonamida.

Kebanyakan sulfonamida tidak larut dalam air. Garam natriumnya larut.

Pendahuluan

Aktivitas Antimikroba

Sulfonamida mempunyai spektrum yang luas,meskipun kurang kuat dibandingkan antibiotika.

Daya kerja umumnya bersifat bakteriostatik,tapi pada kadar tinggi dalam urin, sulfonamid dapat bersifat bakterisid.

Kuman yang sensitif terhadap sulfonamida secarainvitro adalah:

- Streptococcus pyogenes- Streptococcus pneumoniae- Bacillus anthracis- Corynebacterium diphteriae- Haemophyllus influenzae- Vibrio cholerae- Chlamydia trachomatis- Beberapa Protozoa

Rentang MIC adalah 0,1 mg/ml utk C. trachomatis hingga4-64 mg/ml utk E.coli.

Banyak galur gonococcus, stafilococcus, meningococcus, pneumococcus, dan streptococcus yang sudah resisten.

Aktivitas Antimikroba

Mekanisme Kerja Mekanisme kerjanya berdasarkan

antagonisme saingan (kompetitif). Kuman membutuhkan PABA (p-amino

benzoic acid) untuk membentuk asam folat (THFA)

Asam folat digunakan untuk sintesis purin dan DNA/RNA

Sulfonamida menyaingi PABA dgn menghambat/mengikat enzim dihidropteroat sintase (DHPS) shg menghambat pembentukan asam folat

Sulfonamida menyebabkan bakteri keliru menggunakannya sebagai pembentuk asam folat

Sintesis asam folat, purin, dan DNA/RNA gagal sehingga pertumbuhan bakteri terhambat

NADP : nikotinamid adenin dinukleotida fosfat

PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroate synthase;

DHFR : Dihydrofolate reductase,

Mekanisme Kerja

PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroate synthase; DHFR : Dihydrofolate reductase,

Mekanisme Kerja

Toksisitas selektif sulfonamida terjadi karena sel-sel mamalia mengambil asam folat yg didapat dalam makanan sedangkan bakteri kekurangan kemampuan ini dan harus mensintesis asam folat.

Kombinasi sulfonamida dan trimetoprim (suatu 2,4-diamino pyrimidine) akan menguatkan efek antibakteri. Kombinasi ini menyebabkan penghambatan ganda pada pembentukan asamfolat. PABA : p-aminobenzoic acid;

DHPS : Dihydropteroate synthase; DHFR : Dihydrofolate reductase,

Trimetoprim menghambat dihidrofolat reduktase (DHFR).

Trimetoprim bersifat toksisitas selektifkarena afinitasnya thd enzim DHFR bakteri 50.000 kali lebih besar daripada afinitasnya thd enzim DHFR manusia.

Adanya darah, nanah, dan jaringan nekrotik dapat menyebabkan efek antibakteri berkurang karena kebutuhan asam folat bakteri sudah terpenuhi dalam media yang mengandung basa purin.

Mekanisme Kerja

PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroate synthase; DHFR : Dihydrofolate reductase,

Resistensi biasanya ireversibel tetapi tidak disertai resistensi silang terhadap kemoterapeutik lain.

Resistensi kemungkinan disebabkan karena:

- meningkatkan produksi PABA atau

- mengubah struktur molekul enzim yang berperan

dalam sintesis asam folat.

Banyak galur gonococcus, stafilococcus, meningococcus, pneumococcus, dan streptococcus yang sudah resisten.

Resistensi Bakteri

Obat lain yang menghambat kerja sulfonamida:

Obat lain yang mirip PABA tidak boleh diberikan diberikan bersama sulfa karena akan meniadakan efek sulfa.

Contoh:- prokain- benzokain- para amino salisilat

FarmakokinetikAbsorpsi: Secara umum absorpsi dalam sal. cerna mudah dan

cepat kecuali sulfonamida yang digunakan secaralokal untuk infeksi usus seperti sulfamezatin, sulfadiazin, dan sulfametoksin.

Sebanyak 70-100% dosis oral diabsorpsi di sal. cerna.

Distribusi: Kadar sulfa aktif dalam urin 10 kali lebih tinggi dari

pada dalam plasma >>> Cocok untuk desinfektansaluran kemih.

Sulfa tersebar ke seluruh jaringan. Sulfa dapat melalui sawar uri sehingga dapat

menimbulkan efek antimikroba dan efek toksik padajanin

Metabolisme: Terjadi perubahan secara asetilasi dan oksidasi. Hasil oksidasinya menyebabkan reaksi toksik

sistemik berupa lesi di kulit dan reaksi hipersensitif. Hasil asetilasinya menyebabkan hilangnya aktivitas

obat. Bentuk asetil dari beberapa sulfa sukar larut dalam

air sehingga sering menimbulkan kristal uria dankomplikasi ginjal lainnya.

Ekskresi: Hampir semua sulfa diekskresi melalui ginjal, sedikit

yang diekskresi melalui feses, empedu, dan ASI.

Farmakokinetik

Klasifikasi SulfonamidaBerdasarkan kecepatan absorpsi dan ekskresi:

Sulfonamida dengan absorpsi dan ekskresi cepat

Sulfisoksazol Merupakan prototip golongan ini dengan efek antibakteri

kuat. Distribusinya hanya sampai cairan ekstrasel, sebagian

terikat pada protein plasma Kadar puncak dalam plasma 2-4 jam setelah dosis oral 2-4

gram. 95% diekskresi melalui urin dalam 24 jam setelah dosis

tunggal Kadar dalam urin jauh lebih tinggi dari kadar dalam

plasma sehingga daya kerjanya sebagai bakterisida. Kadar dalam SSP hanya 1/3 dari kadar darah. Kelarutannya dalam urin lebih tinggi daripada sulfadiazin

sehingga resiko kristal uria dan hematuria jarang terjadi.

Sulfametoksazol Merupakan derivat dari sulfisoksazol yang absorpsi

dan ekskresinya lebih lambat, sering dikombinasidengan trimetoprim.

Sulfadiazin Diabsorpsi cepat di sal. cerna Kadar maksimum dalam darah setelah 3-6 jam. Sukar larut dalam urin sehingga dapat timbul kristal

uria. Harus banyak minum sehingga jml urin min. 1200 ml atau ditambah Na bikarbonat.

Untuk mencegah kristaluria dikombinasi dengansulfamerazin dan sulfamezatin yang disebuttrisulfapirimidin (trisulfa).

Sulfasalazin

Absorpsi di sal. cerna sangat lambat.

Digunakan utk terapi ulcerative colitis (ringan-sedang) dan regional enteritis.

Sulfonaminda yang Sedikit Diabsorpsi

Sulfonamida untuk topikal

Sulfasetamid

Adalah turunan sulfanilamida

Larutan garamnya digunakan untuk infeksi mata

Ag-sulfadiazin

untuk mencegah infeksi luka bakar.

Sulfonamida kerja panjang

Sulfadoksin

Masa kerjanya 7-9 hari.

Digunakan untuk kombinasi dengan pirimetamin (sulfadoksin: pirimetamin=500 mg:25 mg) untuk anti malaria yang resisten terhadap klorokuin.

Efek Nonterapi1. KristaluriaPemakaian sistemik dapat menimbulkan gangguansal. kemih karena terjadi penumpukan kristaldalam ginjal yang menyebabkan iritasi danobstruksi.

Kristaluria dapat dikurangi dengan:- penambahan basa seperti Na bikarbonat.- minum yang banyak sehingga produksi urin

1-1,5 liter sehari- kombinasi beberapa sulfa seperti trisulfa

yang terdiri dari sulfadiazin, sulfamerazin dansulfamezatin.

2. Reaksi Alergi

Gangguan pada kulit seperti eritema, dermatitis, fotosensitivitas , dan demam.

Demam timbul pada hari ke 7 sampai ke 10 pengobatan disertai sakit kepala, menggigil, rasa lemah dan erupsi kulit yang semua bersifat reversibel.

Hepatitis dapat terjadi pada 0,1% merupakan efek toksik atau sensitisasi yang terjadi 3-5 hari setelah pengobatan

Dapat berlanjut jadi atrofi kuning akut dan kematian.

Efek Nonterapi

Pemberian obat pada bayi dapat menimbulkan

kelainan bilirubin.

3. Mual dan muntah: pada 2% penderita

4. Anemia hemolitik (jarang terjadi)- Sulfadiazin menimbulkan reaksi ini 0,05%. - Sulfadiazin menimbulkan agranulositosis 0,1%.

Efek Nonterapi

Interaksi

Sulfonamid dapat berinteraksi dengan:

- antikoagulan oral,

- antidiabetik sulfonil urea

- fenitoin

Penggunaan KlinikPenggunaannya secara topikal berkurang karena kurangatau tidak efektif, resiko kejadian sensitisasi tinggi kecualipemakaian lokal Na-sulfasetamid pada infeksi mata.

a. Infeksi saluran kemih Bukan merupakan obat pilihan tetapi sulfisoksazol

masih efektif. Obat untuk infeksi sal. kemih yang lain adalah

trimetoprim-sulfametoksazol, antiseptik sal.kemih, derivat kuinolin, dan ampisilin.

b. Disentri basiler Trimetoprim-sulfametoksazol masih merupakan

obat pilihan yang efektif dengan dosis 160 mg:800 mgsetiap 12 jam selama 5 hari.

c. Trakhoma

Bukan merupakan obat pilihan.

Pemberian sulfonamida secara oral selama 3 minggu masih efektif.

Untuk konjungtivitis sulfasetamid 10%

topikal selama 10 hari.

d. Toksoplasmosis

Paling baik diobati dengan pirimetamin.

Lebih baik obat tersebut dikombinasi dengan

sulfadiazin, sulfisoksazol, atautrisulfapirimidin.

Penggunaan Klinik

e. Kemoprofilaksis Untuk mencegah kambuhnya demam

rematik, faringitis, disentri basiler dan meningitis.

Sulfisoksazol 1 g 2kali sehari sebagai pengganti bagi yang hipersensitf terhadappenisilin.

Penggunaan Klinik

Kotrimoksazol

Kotrimoksazol adalah kombinasi trimetoprim-sulfametoksazol 160 mg:800 mg

Kombinasi ini bersifat sinergik karena menghambat pembentukan asam folat bakteri melalui 2 tahap.

Spektrum AntimikrobaMikroba yang peka terhadap kotrimoksazol:

- Streptococcus pneumoniae

- Corynebacterium diphtheriae

- Nisseria meningitides

- Staphylococcus aureus

- Staphylococcus epidermidis

- Streptococcus pyogenes

- Escherichia coli

- Proteus mirabilis

- Salmonella

Kedua komponen menunjukkan efek yang sinergik.

Kombinasi ini efektif walaupun mikroba sudah resisten

thd sulfonamida maupun trimetoprim.

Mekanisme Kerja

Aktivitas antibakterinya berdasarkan atas pada dua tahap yang berurutan dalam reaksi enzimatik untuk membentuk tetrahidrofolat.

Sulfonamida menghambat masuknya PABA ke dalam molekul as folat dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi reduksi dari dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat.

Tetrahidrofolat penting untuk reaksi pemindahan satu atom C seperti pembentukan basa purin yang penting untuk pembentukan DNA/RNA.

Resistensi Bakteri Frekuensi terjadinya resistensi terhadap kotrimoksazol

lebih rendah dari pada masing-masing komponennya.

Resistensi terhadap E. coli dan Staphylococcus aureusmeningkat.

Farmakokinetik

Volume distribusi trimetoprim lebih tinggi 9 kali dari pada sulfametoksazol.

Dengan dosis 1:5 ( 160 mg:800 mg) akan mencapai rasio dalam darah yang efektif.

Obat masuk dalam SSP dan saliva dengan mudah.

Diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam.

Efek Nonterapi

Efek samping berupa reaksi pada kulit lebih sering daripada karena sulfonamida.

Dapat timbul defisiensi asam folat berupa megaloblastosis, leukopenia, dan trombositopenia.

Ikterus terutama bagi penderita yang telah mengalami hepatitis kolestatik alergi.

Penggunaan KlinikInfeksi saluran kemih

Efek terapi kotrimoksazol terhadap infeksi karena enterobacteriaceae lebih kuat daripada komponen tunggalnya.

Infeksi saluran nafas

Tidak dianjurkan untuk pengobatan faringitis akibat Strep. pyogenes karena tidak membasmi mikroba.

Infeksi Saluran Cerna

Efektif untuk infeksi shigella dan tifoid.

Kloramfenikol tetap masih merupakan obat terpilih demam tifoid karena prevalensi resistensi S. thypii masih rendah, namun dikhawatirkan efek toksiknya.

Carier S. thypii dapat digunakan kotrimoksazol dg dosis 160 mg trimetoprim:800 mg sulfametoksazol 2 kali sehari selama 3 bulan.

Diare akut karena E. coli dapat dicegah oleh kotrimoksazol atau trimetoprim tunggal.

Penggunaan Klinik

Infeksi lainnya:

Efektif untuk infeksi karena jamur nokardia.

Efektif thd bruselosis bahkan arthritis, endokarditis dengan dosis 2 tablet tiga kali sehari selama 1 minggu diikuti 2 tablet sehari selama 2 minggu.

Penggunaan Klinik