REVISIÓN

Asma potencialmente fatal

L.J. Nannini

Servicio de Neumología. Hospital de G. Baigorria. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario. Argentina.

Introducción

A pesar de la célebre y centenaria frase de sir Wi-Iliam Osler, que aseguraba larga vida a los asmáticos',en la década de los ochenta nos enfrentábamos coninobjetables datos epidemiológicos que señalaban unprogresivo incremento en la morbimortalidad por asmaen muchos países de opuestas latitudes2. De esto surgeun hecho paradójico evidente: ¿cómo puede aumentar latasa de mortalidad cuando se consumen más y mejoresfármacos y se conoce cada vez mejor la fisiopatogeniadel asma? Así comienzan las principales publicacionessobre asma, remarcando la paradoja de la crecientemorbimortalidad. Sin embargo, desde 1988 existen ais-lados pero firmes elementos que señalan una tendenciadescendente, en especial en uno de los sitios más casti-gados como fue Nueva Zelanda3 (tabla I).

Está aceptado que la mayoría de las muertes porasma podrían evitarse mediante una educación y trata-miento adecuados, sobre todo en los casos de muertepor asma donde tras un progresivo deterioro, en la au-topsia se hallan los fenómenos producidos por una in-tensa inflamación que, sumado a los tapones mucosos ya la hiperinsuflación no dan lugar a dudas sobre la cau-sa de muerte. No obstante, en todas las series se recono-ce la existencia de un porcentaje de muertes calificadascomo inevitables4 y es aquí donde se centra el interéspor descubrir cómo suceden estos episodios que condu-cen a la muerte.

Definiciones

Los casos de asma potencialmente fatal pertenecen alselecto subgrupo de sujetos con asma de extrema labili-dad que, sorprendentemente, superaron un ataque cuyodesenlace, de no mediar la atención oportuna, hubiesesido fatal. Se definen por el antecedente de paro respi-ratorio o hipercapnia (PaCO¡ > 45 mmHg por insufi-ciencia respiratoria aguda) con alteración del sensoriocon/sin requerimiento de ventilación mecánica perento-ria (no electiva). El asma potencialmente fatal (APF)maligna se caracteriza por la falta de cumplimiento delas sugerencias médicas que impide controlar su enfer-

medad. El ataque hiperagudo o súbito es definido arbi-triamente por desarrollarse en menos de 3 h5.

Correspondencia: Dr. L.J. Nannini.Córdoba, 1614, 8.". 2000 Rosario. Argentina.

Recibido: 3-2-97; aceptado para su publicación: 4-3-97.

Arch Bronconeumol 1997: 33: 462-471

Ya existen estudios que confirman la estrecha simili-tud y aún más el origen desde un mismo grupo, tanto delos casos fatales como de los potencialmente fatales.

Uso del asma potencialmente fatal para investigarlas muertes por asma

Hasta ahora, las investigaciones sobre mortalidad sebasaban en los datos obtenidos a partir de las entrevistasa familiares, médicos e historias clínicas. No es remotala posibilidad que los ataques potencialmente fatales ylas muertes por asma constituyan etapas separadas porescasos minutos de una misma forma muy severa deasma6. Los estudios efectuados a los supervivientesde una crisis podrían brindar la información tan buscadasobre los factores asociados con los ataques fatales.Campbell et al7 compararon los datos obtenidos directa-mente del paciente casi fatal con la información de losallegados y encontraron que, si bien la ananmnesis a fa-miliares era fiable en cuanto a marcadores de severidad,uso de betaagonistas y caracteres psicológicos, no lo eraen lo que respecta a la historia del asma (asma noctur-na, síntomas del último año). Los mismos investigado-res compararon los datos de las entrevistas a familiaresde casos fatales y casi fatales. Ambos grupos compartíanlas características más salientes: frecuente y severidadde síntomas, internaciones, uso de un plan para la crisis,cumplimiento del tratamiento, perfil psiquiátrico, usoreglado similar de betaagonistas y las diferencias esta-ban en una menor edad en APF, mayor proporción devarones y menos asociaciones mórbidas. De aquí se ad-mite que ambos grupos están separados por escasos mi-nutos, el escenario es el mismo y por tanto las hipótesissostenidas para unos pueden extenderse a los otros.

TABLA IPosibles explicaciones del aumento en la mortalidad

Aumento de la prevalencia y/o severidad de la enfermedadAumento en la capacidad diagnósticaModificación de la Clasificación Internacional

de Enfermedades de 1979Inherentes al tratamiento

Tratamiento insuficienteAgonistas beta-2 + teofilinaNebulizadores domiciliariosFalta de educación

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Hipótesis sore los mecanismos del asmapotencialmente fatal

Se conocen pocos desencadenantes, como los blo-queadores beta, hipersensibilidad a los antiinflamatoriosno esteroides, a los sulfítos, colorantes y aditivos, de-presores del SNC, una exposición generosa a alérgenoscomo el caso de Alternaría. Pero, independientementedel detonante, se discute aún cuál es la vía final comúnen la etiopatogenia del APF (tabla II).

TABLA IIPatogenia del asma potencialmente fatal

Hipótesis1. Reducida percepción de la disnea2. Disminución de la respuesta a la hipoxemia-?. Suministro de mezclas hiperóxicas4. Toxicidad de los broncodilatadores5. Hipopotasemia y fatiga diafragmática6. Broncoconstricción y asfixia por extrema labilidad

Menor percepción de la disnea y de la hipoxia

Estas probables causas de un ataque fatal o casi fatalestarían relacionadas entre sí. Un par de décadas atrásse describió la menor respuesta a la hipoxia medida conla Pg i en sujetos con asma8. La Pg, identifica la presiónal ocluir la vía aérea en la boca (flujo cero) en los pri-meros 100 ms de la inspiración y se interpreta como laactividad muscular inspiratoria a partir del estímulocentral como un fenómeno independiente de la volun-tad, casi inconsciente. La aplicación de la Pg,, técnicano invasiva desarrollada por Whitelaw et al9 deslindabaasí la caída que podían tener los asmáticos en la ventila-ción no como falta de respuesta a un estímulo centralsino por la obstrucción. En otro estudio se describió unamenor percepción de la broncoconstricción inducidapor metacolina tanto en asmáticos como en sujetos sa-nos de la tercera edad, evidencia que sugeriría una rela-ción con el envejecimiento y que no se relacionaba conla duración y severidad del asma10. Este factor podríacontribuir a la alta mortalidad por asma observada en elgrupo de mayores de 60 años en algunos países2. En1994 un estudio realizado en Japón" demostró que losasmáticos con antecedentes de APF tenían una menorpercepción de la disnea producida al aumentar la resis-tencia extema, en comparación con: a) asmáticos deigual severidad pero sin antecedentes de ataques poten-cialmente fatales, y b) sujetos sanos. Además, encontra-ron una menor sensibilidad a la hipoxia; en este sentido,el apoyo ventilatorio con mezclas hiperóxicas o una ne-bulización con oxígeno podrían precipitar un paro respi-ratorio latente, de acuerdo con el planteamiento editorialde McFadden12. Estos fenómenos de baja percepción dela disnea y la hipoxia explicarían, al menos parcialmen-te, el retraso en detectar la gestación de una crisis y obli-gan a la monitorización domiciliaria de la obstruccióncon medidores del flujo pico (PEFR).

Efectos adversos de los broncodilatadores

Las crisis súbitas de pocas horas de evolución13 queculminaban con paro cardiorrespiratorio y en ocasionesescasos hallazgos autópsicos que suponían un eventocardíaco (p. ej,, arritmia) como causa determinante demuerte en sujetos asmáticos que morían con el aerosolen la mano o el nebulizador funcionando a las cuatro dela mañana, fueron elementos suficientes para considerarel exceso de broncodilatadores como causa de muerteen dos certificados de defunción14. Aquí está plenamen-te justificada la frase, cuyo autor desconozco, pero que

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suele ser empleada por los especialistas que concurren acongresos: "Cuando una persona fallece en el desiertocon la cantimplora vacía en sus manos a nadie se leocurriría pensar que murió por exceso de agua."

El "mito" de la alta toxicidad de los broncodilatadoressurgió en la década del sesenta en Inglaterra por una epi-demia de muertes por asma en coincidencia con el au-mento de ventas de isoproterenol (betaagonista no selec-tivo) en altas concentraciones15. Se sospechó de lospropelentes halogenados; pero los estudios de concentra-ciones de triclorofluorometano en sangre de voluntariostras 30 inhalaciones en 30 min no llegaban al 5% de laconcentración necesaria para producir efectos cardíacosen perros16. Este y otros trabajos descartaron la hipótesisdel propelente. Persisten varios interrogantes: a) se des-conoce si los asmáticos fallecidos usaban realmente esteaerosol concentrado; b) una dosis alta por disparo podríasustituirse por varias dosis de un aerosol no tan concen-trado; c ) en otros países se vendió el aerosol sin aumentode mortalidad, y d ) no aumentó la mortalidad por bron-quitis crónica y enfisema'7. La deducción simplista deuna relación causa-efecto se extendió sin razón a los mo-dernos beta-2 selectivos que fueron involucrados a priorien la teoría de la hiperirritabilidad miocárdica ante cir-cunstancias predisponentes, como acidosis e hipoxemia.La historia se repite en nuestra década. Estudios actualesrelacionan el mayor uso de agonistas beta-2 con riesgode muerte por asma'8. El fenoterol se asoció con la altamortalidad de Nueva Zelanda19 y su uso a dosis fijas(cada 6 h) parecería producir un deterioro en el controlgeneral de la enfermedad20. El fenoterol posee una ma-yor potencia relativa y es el único beta-2-agonista que esuna sal de bromuro. Los eosinófilos generan potentesoxidantes a partir del bromuro, que incrementarían eldaño tisular21. Pero en el asma fatal hiperagudo predomi-narían los neutrófilos en lugar de los eosinófilos22. EnSaskatchewan, Canadá18, hallaron un mayor riesgo demuerte por asma por el uso regular tanto para el fenote-rol como para el salbutamol cuando igualaron el consu-mo en microgramos de ambos beta-2-agonistas, conside-rando que el fenoterol tiene 0,2 mg/dosis y el salbutamol0,1 mg. In vitro se observó que la estimulación crónicacon fenoterol incrementó la contractilidad del músculoliso bronquial y en animales de experimentación indujoun aumento de la hiperreactividad bronquial similar alproducido por una exposición antigénica crónica23. Unareciente revisión sostenía que el fenoterol tendría máspruebas en su contra que el resto de los beta-2-agonis-tas24. En Argentina25, el fenoterol en 1990 superaba el30% de ventas de broncodilatadores señalado en NuevaZelanda en coincidencia con el pico de la epidemia de

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muertes por asma. Desafortunadamente, no existen ac-tualizaciones sobre mortalidad por asma en Argentinapara evaluar la hipótesis neozelandesa con los datos ar-gentinos. No obstante, si se acepta utilizar los datos de lapreocupante pero estable tasa de mortalidad del munici-pio de Rosario desde 1983 a 198914 con el gran incre-mento en ventas a nivel nacional para el fenoterol enigual lapso de tiempo25, la hipótesis neozelandesa pare-cería alejarse. Para complicar más aún la situación delfenoterol, un grupo de la Universidad de Güttingen, Ale-mania, demostró que sujetos con obstrucción crónica alflujo aéreo tenían una mortalidad a 2 años del 24,5%cuando usaban fenoterol, y fue sólo del 2,4% cuandousaban otro beta-2-agonista (p = 0,009)26. Los efectoscardiovasculares de los beta-2-agonistas pueden expli-carse considerando que son vasodilatadores directos ydisminuyen la resistencia periférica total; así, ocasionanuna taquicardia refleja y un aumento del volumen minu-to, a la vez que estimulan receptores beta-2 en la aurícu-la derecha21. Por cierto, el salbutamol intravenoso fueusado para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y elshock cardiogénico secundario a infarto agudo de mio-cardio17. Las crisis agudas de asma se acompañan de hi-pertensión sistólica leve y taquicardia que desciendentras la nebulización de beta-2-agonistas por la mejoríaen la obstrucción bronquial. El infundado poder arritmo-génico tampoco aparece en estas circunstancias27. Másaún, no se encontraron arritmias tratables en casos deasma potencialmente fatal28.

Las explicaciones que se manejan, más allá de lascríticas metodológicas a los estudios que sustentan larelación entre los beta-2-agonistas y el aumento de lamorbimortalidad son: a) el exceso de confianza en losbeta-2 por parte de los pacientes produce un retraso enla consulta; b) a mayor severidad mayor requerimientode broncodilatadores; c) el desarrollo de taquifílaxia enlos efectos no broncodilatadores determinaría la pérdidadel efecto protector ante agentes broncoconstrictores(histamina, metacolina, alérgenos) y menor efecto esta-bilizador sobre los mastocitos29'30, y d) los betaagonistasno poseen efecto antiinflamatorio; además, el efecto so-bre los receptores beta-2 de los mastocitos pulmonaresinhibe la liberación de múltiples mediadores proinfla-matorios y daría la impresión que estos mediadores sevan acumulando, contenidos en uno de los últimos pa-sos de la cascada inflamatoria. Cuando por taquifílaxiaese dique farmacológico cede, y no se administraroncorticoides que actúan "río arriba", más cerca de la gé-nesis de la inflamación, ésta se manifestará, seguramen-te con toda su potencia y la enfermedad estará fuera decontrol. En consonancia con este planteamiento fisiopa-tológico, se jerarquizaría la indicación precoz de fárma-cos antiinflamatorios, soslayando la controversia sobreel uso a demanda o fijo de los broncodilatadores.

Es necesario desterrar el miedo a los aerosoles bron-codilatadores, educando: a) sobre sus limitaciones porno actuar sobre la inflamación, y b) ante un incrementoen la dosis diaria es aconsejable una urgente evaluaciónde la terapia antiinflamatoria o un curso corto de corti-coides orales para limitar la progresión de la cascada in-flamatoria.

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Hipopotasemia

La hipótesis basada en la hipopotasemia ya sea comoinductora de arritmias o de fatiga muscular es aventura-da. Los beta-2-agonistas estimulan la bomba sodio/po-tasio, desplazando el potasio hacia el espacio intracelu-lar, pero sin cambios en el potasio corporal total. En loscasos de APF28 se halló hipopotasemia (3,4 ± 0,3mmol/1) asociada a una acidosis severa (pH =7,01 ±0,11) por lo que puede suponerse que el descenso delpotasio fue mayor aún. Una hipopotasemia real puedeproducir rabdomiólisis, mioglobinuria, anomalías elec-tromecánicas y disminución de la circulación muscularcuando el K* cae a < 2,0 mEq/131. En la crisis asmáticasevera se suman otra serie de factores que involucran:a) la pérdida renal de bicarbonato cuando se prolonga laetapa de hiperventilación de la crisis; b) el efecto diuré-tico de la teofilina, y c) el efecto mineralocorticoide delos esteroides. En conjunto resultarían en un descensoreal del potasio corporal total. A esto puede sumarse lapresencia de acidosis láctica32. El fenoterol induce unamayor hipopotasemia que el salbutamol en el asma33.No sólo el potasio desciende por acción de los beta-2-agonistas; el magnesio y el fosfato también decaen tras3 dosis de 2,5 mg de salbutamol nebulizado en 90min34. Ante la situación extrema de una severa obstruc-ción, la carga mecánica para el diafragma es tal que lasalteraciones electrolíticas podrían desempeñar un papeladverso.

Broncoconstricción y asfixia por labilidad extrema

Conviene aquí presentar una clasificación de las for-mas que pueden conducir a la muerte en el asma. Exis-tirían 3 cuadros evolutivos distintos, aunque no por estoconstituyen entidades distintas del asma y además unpaciente puede variar de un cuadro a otro en el transcur-so de un ataque.

Cuadro 1. Sujetos con varias décadas de asma, cróni-camente sintomáticos, con cierto grado de obstrucciónirreversible y progresiva, producto quizá de tratamien-tos irregulares o inexistentes y que se comportan comouna obstrucción fija, con tolerancia significativa a su in-capacidad y fallecen después de los 60 años de edad enel transcurso de una reagudización. Más allá de estadescripción, estos cuadros no conllevan la controversiaque se suscita con las otras formas de muerte.

Cuadro 2. Suele tratarse de sujetos jóvenes, con co-nocida dificultad en el tratamiento y aceptación de suenfermedad, poco cumplimiento del tratamiento, invete-rada insistencia con los broncodilatadores beta-2-ago-nistas, tanto en sus presentaciones para nebulizar comoen aerosoles, excesiva cautela o definitivo rechazo a loscorticoides en todas sus formas, falta de monitorizaciónde la obstrucción y un rotundo desconocimiento de lospasos a seguir en una crisis. Ante estas circunstancias,no sería imprudente suponer que el proceso inflamato-rio librado a exponer todas sus manifestaciones deter-minaría un creciente deterioro que culmina, tras varias

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TABLA IIIHallazgos en el paro respiratorio

X ± D E

Insuficiencia cardíaca 134,1 ± 35,4 lat/minPresión arterial 156/95 ± 30,9/12,7 mmHgpH 7,01 ±0,11PaCO; 97,1 ±31,1 mmHgPresión vía aérea 56,9 ± 13,9 cmILOAuto-peep (n = 7) 14,00 ± 5,63 cmH;0

Modificada de Molfíno et al28. Presión vía aérea es la presión máxima de insufla-ción registrada al inicio de la ventilación mecánica. Auto-peep: presión al final dela espiración. Ambas mediciones se realizaron con relajación muscular total.

semanas, con una severísima obstrucción y acidosis res-piratoria por asfixia.

Cuadro 3 (hiperagudo). Es súbito e inesperado, ca-racterísticas que lo transforman con frecuencia en inevi-table5-22. Identificar a los portadores de este tipo deasma es harto difícil porque han sido casos descritos,aun en asmáticos previamente catalogados como leves.

En la interminable búsqueda de factores que identifi-quen el alto riesgo de muerte o de ataque potencialmen-te fatal por asma, muchos trabajos, en su mayoría re-trospectivos, dejaban de lado los probables mecanismosque conducían a un deterioro rápido. Tanto es así quedurante décadas prevaleció la sospecha de eventos car-díacos como causa final en los casos rápidamente fata-les. Sería imposible obtener registros electrocardiográfi-cos de los pacientes en las circunstancias en que sedesarrollan los ataques fatales porque éstos ocurren másfrecuentemente en los domicilios y en forma inespera-da; más impensado aún sería obtener gases en sangrearterial y alguna evidencia de obstrucción bronquial.Sin embargo, un centro hospitalario y referente históri-co como el Hospital María Ferrer de Buenos Aires, que

concentra, desde una vasta región superpoblada, la aten-ción intensiva (UTI) de asmáticos brindó la ocasión dereunir en muy poco tiempo 11 episodios (10 sujetos) deasma potencialmente fatal que ingresaron en paro respi-ratorio o lo desarrollaron antes de transcurridos los pri-meros 20 min. Estos pacientes presentaban ausencia demovimientos respiratorios, con pulso palpable, taquicar-dia sinusal en el ECG, hipertensión arterial, acidosisrespiratoria extrema y al ser intubados y ventilados me-cánicamente se registraron presiones muy altas de insu-flación. Este trabajo sobre paro respiratorio en el asmapotencialmente fatal28 ayudó a desestimar la hipótesisde las arritmias como causa de muerte en asma ante lasevidencias a favor de la asfixia (tabla III).

A pesar de los valores espectaculares de la tabla III,la duración de la ventilación mecánica (VM) fue de 12 hy el FEV, al alta de 2,6 1, equivalente al 76,6% del teó-rico; tras 5,5 ± 3 días de ingreso hospitalario. La extre-ma labilidad estaría reflejada en: a) la velocidad del de-terioro y la rápida recuperación que se iniciaba con laventilación mecánica en condiciones extremas y, sinembargo, la duración de la VM era significativamentemenor35'36 que aquellos asmáticos intubados electiva-mente (no por paro respiratorio), y b) no perdían la res-puesta al salbutamol nebulizado durante la VM (fig. 1).De esta forma, se aceptó la teoría de la asfixia como víapatogénica final común.

Son pocas las causas conocidas

A continuación la pregunta que indefectiblementesurge es: ¿qué precipita semejantes ataques de asma po-tencialmente fatales?

Cuando todos los aspectos del tratamiento están con-templados y en apariencia la enfermedad está controla-da es muy improbable un episodio de APF. No obstante,

Fig. 1. Registro de presiones con la vía aérea al inicio de la ventilación mecánica por paro respiratorio por asma en una mujer de 32 años de edad. pH =7,01. PaCO; = 100 mmHg. A: comienzo de la ventilación mecánica. Volumen corriente: 0,4 I. Frecuencia respiratoria: 12 ciclos/ruin. Relación I:E = 1:3.Presión máxima de insuflación en la vía aérea: 77 crnH,0. \uto-peep: 21 cinH^O a 2,2 s del fin de la espiración. B: posnebulización de 5 mg de salbutamolpor la vía inspiratoria del respirador. Volumen corriente: 0,41. Frecuencia respiratoria: 12 ciclos/min. I:E = 1:3. Presión máxima: 38 cmH,0. Auto-peep:6 cmH¡0 a 3 s del fin de la espiración.

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existen detonantes que pueden pasar inadvertidos. La-mentablemente, los trabajos publicados antes de losaños ochenta sobre las formas más severas de asma nodetallaban las probables causas o factores precipitantes,quizás obsesionados por resolver la alta mortalidad deltratamiento agresivo con VM. Dentro de los potencialesdesencadenantes de los ataques hiperagudos y de rápidodeterioro se citan los alérgenos, los salicilatos, los blo-queadores de receptores beta y los aditivos de alimen-tos. No obstante, no aceptar un seguimiento constituyeper se el elemento de peor pronóstico (la variante ma-ligna)5. La mortalidad al año del ataque de asma casi fa-tal llegó al 10%37 en un estudio de 121 casos. De nues-tro grupo, dos fallecieron antes del año y ambos habíanrechazado el seguimiento38. Se deduce que la identifica-ción del alto riesgo es sólo el principio.

El caso Barcelona

En la ciudad de Barcelona se sucedieron repetidas epi-demias de asma desde 1981 a 1987 hasta que descubrie-ron la causa. Las epidemias se caracterizaban por ataquesseveros en pacientes previamente estables, de inicio brus-co, con alta proporción de ingresos en unidades de cuida-dos intensivos en comparación con días sin epidemia (7,7frente al 1,1%)39. A su vez, el número de muertes ocurri-das en guardia en los días de epidemia fue 33 veces ma-yor (1,84 frente al 0,06%). La epidemia de Barcelonaconstituyó un fenómeno dramático y fascinante a la vez.Se encontró una fuerte asociación entre la descarga desoja a granel en el puerto y los días de epidemia40. En lasmuestras de aire obtenidas en la ciudad se hallaron partí-culas idénticas a las producidas por el polvo de soja. El74,4% de los pacientes afectados en la epidemia teníanIgE específica contra antígenos de la soja.

Los días de epidemia tenían alta presión barométricay el viento se dirigía desde el puerto a la ciudad, y coin-cidían con la emanación de polvo de soja durante ladescarga a un silo abierto (sin techo) de 70 m de alto. Eldiminuto tamaño de la partícula alergénica permitía suingreso en los hogares aun con las ventanas cerradas.Por el mismo motivo sorteaban las barreras anatómicasde la nariz. No hubo casos en los trabajadores portua-rios; probablemente porque sólo estaban expuestos a laspartículas más gruesas del polvo de soja, que eran rete-nidas por la nariz, en tanto que el polvo fino, a manerade aerosol, era arrastrado por el viento cuando los gra-nos eran aspirados por el techo del silo. La concentra-ción de esteróles (alérgeno específico de la soja) se en-contraba en valores promedio de 25 ug/m3 por díadurante la epidemia. Los análisis mediante técnicas es-pecíficas pueden ser útiles para la monitorización de lapolución orgánica41. La instalación de los filtros adecua-dos hizo desaparecer las epidemias42. Se han descritoepidemias en otras ciudades, pero siempre persistíandudas sobre las causas.

Alternaría altérnala

La exposición a Alternaría altérnala que es una es-pora y aeroalergeno, abundante de junio a noviembre en

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Minnesota (EE.UU.) fue descrita como predisponentede APF y paro respiratorio43. De los 11 pacientes queestudiaron, 10 tenían IgE específica para Alternaría ytodos sufrieron paro respiratorio durante la época enque las determinaciones inmunoquímicas del antígenoAlt a 1 en la atmósfera estaban elevadas.

Es común relacionar los cambios climáticos con cri-sis severas, pero podría explicarse por la gran liberaciónde esporas que ocurren en las tormentas44.

Inhibidores de la ciclooxigenasa

Son pocos los trabajos que, tratando diversos aspec-tos del asma casi fatal, pudieron puntualizar la causaresponsable del ataque. La sospecha tenaz sobre hiper-sensibilidad a salicilatos produjo en uno de los estudiosun inusualmente alto 24% de presencia de este factor33

en comparación con el 4% observado habitualmente enla población general de asmáticos45. Este fenómeno noes mediado por IgE y se relacionaría con el bloqueo dela serie de enzimas de la ciclooxigenasa. Esto motivauna derivación del ácido araquidónico hacia la vía me-tabólica de la lipooxigenasa que produce potentes bron-coconstrictores como los leucotrienos. Suele presentar-se en pacientes mayores de 45 años, caracterizados porpresentar muchos años de asma, rinitis vasomotora ypólipos nasales. La hipersensibilidad se extiende a to-dos los antiinflamatorios inhibidores de la ciclooxigena-sa, siendo la crisis más severa cuanto más poder tiene elfármaco. Estos fármacos producen broncoconstriccióninmediata por vía inhalatoria46 y de esta forma se pue-den estudiar los probables sujetos susceptibles. Puededesarrollarse una taquifilaxia con dosis diarias, orales,crecientes que se mantiene con 600 mg/día47.

Metabisulfitos

Los sulfitos, potentes irritantes que actuarían por me-dio de bradicininas, pueden producir un severo ataquede asma tras su ingestión. Son conservantes muy usadosy permitidos para vinos, fármacos, frutas secas, alimen-tos enlatados y en restaurantes48. La prueba de provoca-ción por vía inhalatoria con metabisulfito de sodio(MBS) es positiva sorpresivamente también en asmáti-cos que no tienen antecedentes de reacciones a estosconservantes (también en atópicos no asmáticos), peroes negativa en sujetos sanos no atópicos49. La prueba deprovocación con MBS es considerada segura, reproduci-ble y se correlaciona con el grado de hiperreactividad ala histamina50. En 10 sujetos con asma moderada a seve-ra encontramos una media geométrica de Pc^g para MBSde 1,95 mg/ml, con caídas mayores del 30% en el FEV,con concentraciones tan bajas como 0,6 mg/ml de meta-bisulfito de sodio nebulizado51. En la guía estadouniden-se48 puntualizan que algunas soluciones de betaagonistaspara nebulizar tienen sulfitos como antioxidante y enuna dosis suficiente para causar un broncospasmo para-dójico, aunque afirman que sólo en sujetos sensibles.Por el contrario, la publicación de Bames et al50 demos-tró que esta condición no es necesaria, dado que casi to-dos los asmáticos responden al MBS nebulizado.

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El MBS actuaría en forma indirecta (no sobre el mús-culo liso bronquial) a través de receptores de bradicini-na52 y sobre terminales nerviosas aunque también se hasospechado una relación con el SOy a pesar que laprueba con este gas en concentraciones equimolarescon MBS no fue similar53. De todas formas, el MBStendría un efecto broncoconstrictor indirecto, no media-do por la histamina (no mastocitario).

Bloqueadores beta

Estos fármacos, muy usados en enfermedades cardio-vasculares, son capaces de producir broncoconstricciónen asmáticos cuando son administrados tanto por víaoral, parenteral o inhalatoria. Este fenómeno no ocurreen sujetos normales. La prueba de provocación bron-quial en asmáticos con propranolol tiene una latencia de10 min y la reacción puede ser severa, prolongada y difí-cil de revertir54. Estos hallazgos sugerían la posibilidadde una liberación de mediadores, tal como ocurre conalérgenos. Un trabajo con animales de experimentaciónpreviamente sensibilizados y provocados con alérgenosmostró que el propranolol no producía broncoconstric-ción cuando se habían administrado antagonistas especí-ficos para receptores de tromboxano A; (un producto dela acción de la ciclooxigenasa sobre el ácido araquidóni-co, implicado en la broncoconstricción por antígenos).Estos datos recientes debilitan la hipótesis de un predo-minio fisiopatológico de la vía colinérgica en la bronco-constricción inducida por propranolol y se inclinan haciaun efecto bloqueador de los ya citados receptores betade la superficie de los mastocitos; receptores que impi-den la liberación de tromboxano Ay leucotrienos e hista-mina55. La importancia clínica nace en la descripción decasos severos aun con gotas oftálmicas56.

Infecciones respiratorias altas

Las infecciones virales del tracto respiratorio producenun aumento de la hiperreactividad bronquial que perduravarias semanas tras la infección57. A su vez, la infecciónnasal experimental con rinovirus (RV16) produjo un pro-longado incremento de la capacidad de respuesta bronco-constrictora máxima a la metacolina y se correlacionócon un aumento de síntomas de asma58. No obstante, sedesconoce si desempeña un papel directo en casos deAPF. De acuerdo con el análisis de los principales estu-dios, las infecciones respiratorias altas (IRA) se asocia-rían con los ataques de desarrollo lento, en clara oposi-ción a los casos hiperagudos que se relacionan con la in-gesta de aditivos y salicilatos. Uno de los trabajos sobreepisodios de asma casi fatal describió las IRA como cau-sa desencadenante en 11/21 casos, abandono del trata-miento en dos, sensibilidad al ácido acetiisalicílico enuno y se desconocía en el resto5. En otra descripción de35 asmáticos que requirieron ventilación mecánica36, losfactores precipitantes estaban repartidos así: infección,13; exposición alergénica notoria, tres; exposición ocupa-cional, dos, y sensibilidad al ácido acetiisalicílico, cinco.Nuevamente, los 5 casos atribuibles a la ingestión de as-pirina habían experimentado un súbito deterioro.

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Estrés y asma

Los factores emocionales y las tensiones psicológicaspueden influir negativamente sobre el sistema inmuno-lógico. Por ejemplo, los estudiantes de medicina bajo lapresión de los exámenes tenían una disminución de larespuesta proliferativa de los linfocitos T y de la expre-sión de receptores de interleucina 259. Existen eviden-cias sobre las múltiples vías a través de las que las interac-ciones entre el sistema nervioso central, el neuroen-docrino y el inmunológico pueden afectar al asma. Másallá de estos probables lazos, los asmáticos con ansie-dad, depresión y enfermedades psiquiátricas tienen ma-yor riesgo de muerte por asma48. En este sentido, la ex-periencia del trasplante de pulmón bilateral a dos asmá-ticos crónicos terminales, que a 3 años del trasplante notenían evidencia alguna de obstrucción con prueba dehistamina negativa, es un argumento más en contra delfalso rótulo de enfermedad psicosomática para el asma.Igualmente sorprendente fue el desarrollo de asma seve-ra tras trasplantar pulmones de pacientes con asma muyleve (ante la escasez de donantes) fallecidos por otracausa, a un paciente con fíbrosis quística y a otro conhipertensión pulmonar, ambos no atópicos previos. Enlos 2 casos se desarrolló asma severa y hubo que agre-gar altas dosis de corticoides tópicos a los inmunode-presores para controlar el asma. La calidad de vida, noobstante, fue mejor que antes del trasplante. Estos ejem-plos extremos avalan la noción del asma como una en-fermedad inflamatoria local donde la inervación no esesencial para generar o hacer perdurar la misma60.

Factores que identifican mayor riesgo de muerteo de asma potencialmente fatal

La identificación de sujetos de alto riesgo no es sen-cilla; la siguiente serie pretende brindar algunos de losrasgos identificatorios más característicos:

- Sujetos jóvenes con asma de larga evolución.- Antecedente de crisis potencialmente fatales, paro

respiratorio o VM35'38.- Desarrollo súbito de la obstrucción5.- Ingresos por asma en el último año61.- Consumo de una o más unidades de aerosol beta-2-

agonista en un mes18.- Consultas urgentes por guardia.- Variación diaria del flujo espiratorio pico mayor de

50%.- Desconocimiento de un plan terapéutico para las

reagudizaciones.- Subestimación de la severidad de la crisis y retraso

en la consulta.- Dificultad para el rápido acceso a un centro espe-

cializado'8'62"66.

Estos y otros antecedentes facilitan, con desigual cer-teza, la identificación de sujetos con alto riesgo demuerte por asma con el objeto de incorporarlos a pro-gramas de control para reducir la mortalidad y mejorarla calidad de vida.

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 33, NÚM. 9, 1997

Consideraciones terapéuticasy prevención

Tratamiento del ataque potencialmente fatal

Facilitar el rápido acceso a unidades especializadasde cuidados intensivos respiratorios representa una prio-ridad ante los pocos minutos que se cuentan hasta lamuerte por hipoxia. Un estudio en Francia mejoró estepunto cuando se respondían a todas las consultas telefó-nicas por asma como si fuesen una emergencia67.

Los avances tecnológicos y las modalidades ventila-torias que permiten la hipoventilación controlada68 paraeyitar el barotrauma hicieron descender la mortalidadde la VM. En la mayoría de las series actuales, a dife-rencia de 20 años atrás, las muertes corresponden a pa-cientes ingresados en paro cardiorrespiratorio en losque se constata posteriormente la muerte cerebral. Demás de 20 trabajos relacionados con APF o VM en elasma, sólo unos pocos puntualizan la administración debeta-2-agonistas por vía inhalatoria durante la VM; aunen estos pacientes, supuestamente en mal asmático, per-siste la respuesta a los beta-2. En crisis asmática con hi-percapnia está confirmada la mayor respuesta al salbu-tamol por vía inhalatoria que por vía intravenosa69. Elresto de las medidas farmacológicas y terapéuticas sonlas mismas aconsejadas por unanimidad48'70, en particu-lar la administración precoz de corticoides.

La monitorización de la asistencia respiratoria y laaplicación de recursos aritméticos, como el volumen alfinal de la inspiración (VEI) estudiado por Tuxen, per-mitirían reducir las complicaciones de la VM, como elbarotrauma y la hipotensión arterial cuando el VEI per-manece inferior a 1.300 mi71. El VEI se mide al térmi-no de la inspiración con el paciente curarizado y en ap-nea durante 20-40 s, suficiente para que el sistemarespiratorio alcance el equilibrio elástico. No pareceser otra cosa que la expresión volumétrica del auto-peep. De todas formas, un volumen corriente entre 8 y10 ml/kg, frecuencia respiratoria 8-12/min, relación I:E= 1:3 y un umbral de presión platean inspiratoria > 30cmH^O, con sedación y relajación muscular total en lasprimeras horas de la VM, constituye una estrategia quelleva a una hipoventilación con hipercapnia que puedeestar condicionada por caídas del pH a menos de7,2035'72. En este caso es discutido el aporte de bicarbo-

TABLAIVEvolución del estado ácido-base de un paciente asmático,

ventilado mecánicamente por paro respiratorio que recibió400 mEq de bicarbonato i.v. en las primeras

3 h de ventilación mecánica

Hora

18.30 7,11 63 1919.30 7,13 81 26,520.00 7,26 75 33,622.00 7,26 53 23,623.30 7,27 39 17,509.00 7,40 31 19,1

pH PaCO; CO,H-

PaCO;: en mmHg. CO^H~'. en mEq/1. La administración de bicarbonato comenzóa las 19.00 h hasta las 22.00 h. A su vez, fue tratado con salbutamol nebulizado através del respirador (datos no publicados).

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nato que equilibraría momentáneamente el estado áci-do-base para que supuestamente los adrenérgicos pue-dan actuar, permitiendo un aumento de la VE minutoque depuraría el C0¡ producto del bicarbonato infundi-do73'74. Este tratamiento requiere de respiradores versá-tiles y de una estricta monitorización de las variables,dado que se trata de transitar por un endeble equilibrio(tabla IV). Para la etapa de desconexión, la presión desoporte parece ofrecer ventajas sobre otros métodoscomo la IMV, aunque la prueba final con tubo en T esirreemplazable70'75. También es útil considerar la desa-parición del auto-peep a un valor menor de 5 cmH^O,el FEV, a través del tubo orotraqueal y la presión inspi-ratoria estática máxima35.

Tratamiento a largo plazo tras el ataquepotencialmente fatal

Siempre se prefiere la prevención al mejor de los tra-tamientos. El seguimiento a través de un centro especia-lizado permitirá establecer estrategias que, como míni-mo, deberían orientarse en lograr una estrecha relaciónmédico-paciente mediante frecuentes consultas progra-madas. Es conveniente la provisión gratuita de fármacosy la atención libre y abierta en el centro de asma parasortear las barreras económicas.

Para lograr un control de la enfermedad en estos pa-cientes con asma de extrema labilidad es altamenteconveniente un plan que abarque toda su complejidad;desde la educación permanente, hasta la unidad inten-siva de rápido acceso. La monitorización diaria con unmedidor del flujo pico (PEF) permite detectar lasgrandes oscilaciones circadianas que identifican unamayor labilidad. La evaluación periódica de la hiperre-actividad, ya sea mediante agentes indirectos (ejercicio,adenosina, soluciones no isotónicas, metabisulfitos) odirectos (metacolina/histamina), no ha demostrado be-neficios clínicos, aunque se aplica para graduar la seve-ridad y acomodar el tratamiento. Los asmáticos con la-bilidad extrema pueden experimentar caídas con lasmaniobras espiratorias forzadas repetidas o en laspruebas de provocación con la solución inicial de fos-fato buffer o de solución salina o con las primeras con-centraciones del agente broncoconstrictor resultandoen una muy baja PC^g. Según este dato se justificaríaincrementar las dosis de los corticoides inhalatorioscon el objeto de revertir esta reactividad, aunque setrate de un paciente momentáneamente asintomático.Los fármacos disponibles, fluticasona, budesonida, be-clometasona y flunisolida (potencia de mayor amenor76), suelen requerirse en dosis más altas que lashabituales como, por ejemplo, 2.000 p,g de beclometa-sona. La aparición de aerosoles con altas concentra-ciones de corticoides facilitó el cumplimiento de estasdosis, que en los años ochenta, con el grupo de APFdescrito35'38 era imposible de lograr. La controversiasobre la indicación a demanda o regularmente de losbeta-2-agonistas de acción rápida no está resuelta eneste subgrupo de sujetos de alto riesgo, dado que lamayoría de los estudios incluyeron pacientes de menorseveridad18'20-24'29'77. Las teofilinas y el salmeterol

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L.J. NANNINI.- ASMA POTENCIALMENTE FATAL

(beta-2-agonista de acción prolongada) se recomien-dan para aumentar el control sintomático nocturno,aunque carecen de acción antiinflamatoria. Puede ha-ber éxito en retirar los corticoides sistémicos, pero esfrecuente que se requieran cursos cortos por vía oral(30-40 mg/día de metilprednisona durante 5 días), antela mínima evidencia de un retroceso en el control de laenfermedad. La identificación de posibles detonantesdel ataque debería incluirse metódicamente en laanamnesis para confeccionar una lista de fármacos osustancias "prohibidas" en cada caso.

Medidas poco convencionales

El SC^ Mgtt intravenoso en dosis tan variables comode 2 g en 20 min a 20 g en 1 h parece ejercer un efectobenéfico en casos de APF78'81. La ventilación no invasi-va con CPAP82, al igual que la administración de gasesanestésicos como el enflurano83, la ventilación con mez-clas de 0^ y helio84 han sido publicados como recursosfavorables. La remoción de C0¡ con circulación extra-corpórea venosa85 fue aplicada en una paciente como unrecurso final; pero el patrón ventilatorio con tiempo es-piratorio corto y una frecuencia respiratoria de 32 ci-clos/min condujeron a un aumento de la hiperinsuflacióndinámica86. Se supone que en este caso la indicación deesta técnica cara e invasiva se habría podido evitar si sehubiese adoptado un patrón ventilatorio a favor de la hi-poventilación.

La disponibilidad de adrenalina de aplicación subcu-tánea y automática indicada en el shock anafiláctico seha sugerido para los casos hiperagudos70, aunque agregamás temores que una solución verdadera.

Conclusiones

De numerosos estudios5-7-' 1,18.28.36.37,40.67-69,71,73,74,78-85,87-98dedicados a diferentes aspectos del APF, solamentenueve señalaban las presumibles causas. El total de loscasos publicados en estos estudios sumaba 2.030 episo-dios, con una edad promedio de 38 años. Del total de2.030 episodios de APF, sólo en 142 (7%) se establecióel desencadenante: con 64 infecciones, 42 por hipersen-sibilidad al ácido acetiisalicílico, 22 por alérgenos, cin-co por aditivos y nueve por causa emocional.

Resulta inevitable destacar en las conclusiones que laeducación sobre asma, tanto para el paciente, su familia,como para el personal de salud, constituye gran parte dela solución cuando más del 80% de las muertes se po-drían evitar. De qué vale arrogar con sofisticadas unida-des de cuidados intensivos cuando la mayoría de lasmuertes por asma ocurren fuera de los hospitales14'63. Lafalta de aplicación de las guías por consenso para con-trol y tratamiento del asma parecería conspirar más parala no solución del problema que la notoria discordanciaentre tales guías en puntos cruciales como el valor delPEF que decide el alta de una crisis asmática tratada enurgencias".

Se cree que la asfixia es la vía final común iniciada apartir de detonantes que, en su mayoría, no tienen unarelación causa-efecto claramente establecida.

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