Dra. Silvina Zaragoza.

Centro Respiratorio

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires.

silvinazaragoza@gmail.com

Fibrosis Quística Una nueva realidad

GENÉTICA

Enfermedad autosómica recesiva de expresión variable

Brazo largo del cromosoma 7

MULTISISTÉMICA

Aparato respiratorio

Aparato digestivo

Otros órganos

PROGRESIVA

Enfermedad pulmonar crónica con complicaciones respiratorias a largo

plazo

Fibrosis Quística

Transmisión hereditaria: autosómica recesiva

Madre

portadora

Padre

portador

25%

sanos

25%

FQ

Homocigota: igual mutación. Heterocigota: distinta mutación

50%

portadores

Fisiopatología del compromiso pulmonar

Defecto genético→ alteración del CFTR

↓ Secreción de CL- / ↑ Absorción de NA+

Desecación del moco

Obstrucción bronquial

Infección

Inflamación

Bronquiectasias, fibrosis

Insuficiencia respiratoria

Muerte prematura

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Datos a diciembre de 2016

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Sint digestivos

Otros

Ileo meconial

Hermano FQ

Sint Resp y Digest

Mal prog peso

Respiratorio

2

15

17

24

25

31

42

Formas de presentación

Compromiso sistémico

Sobrevida (USA)

Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2015 Annual Data Report

ECFSPR Annual Report 2014

Sobrevida (Europa)

Sobrevida (Argentina)

Registro Nacional de FQ RENAFQ. Datos diciembre 2016.

Número de pacientes adultos (USA)

Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2015 Annual Data Report

ECFSPR Annual Report 2014

Número de pacientes adultos (Europa)

Dorothy Andersen (1901-1963)

2017

Adaptado de E. Kerem. CF Standards of care. 2015

Conway et al. Journal of Cystic Fibrosis (4) 2014; S3-S22

INFRAESTRUCTURA

• Infraestructura adecuada para atención ambulatoria y en internación

• Cuidar políticas de segregación

• Laboratorio

• Test del sudor

• Microbiología especializada

• Espirometría

• Oximetría y capnografía

• Imágenes (radiología, tomografía, ecografía, DMO)

• Participación en ensayos clínicos

El laboratorio en el Equipo de FQ

Pesquisa neonatal (TIR. PAP)

Confirmación diagnóstica (Test del sudor)

Examen genético molecular

Seguimiento microbiológico

Diagnóstico de FQ

Una o más características clínicas (Enfermedad sinopulmonar crónica,

insuficiencia pancreática, mal desarrollo pondoestatural)

ó

Antecedente de hermano con FQ

ó

Pesquisa neonatal positiva

+

2 Test de sudor positivos

ó

2 Mutaciones de CFTR

ó

2 Test de Diferencia de potencial nasal positivos

Prevenir y reducir el daño irreversible a nivel pulmonar

Optimizar el estado nutricional

Mejorar la calidad de vida

Por qué realizar Pesquisa neonatal en FQ

Registro Nacional de FQ RENAFQ. Datos diciembre 2016.

Programa de Pesquisa Neonatal para FQ de Ciudad de Buenos Aires

TIR ≥ 60 ng/ml

Se repite 2°TIR antes de los 25 días de vida

2° TIR ≥ 60 ng/ml

TEST del SUDOR

P

E

S

Q

U

I

S

A

D

I

A

G

N

Ó

S

T

I

C

O

POSITIVO o DUDOSO

NORMAL

ALTA

ESTUDIO GENETICO 32 mutaciones

- Htal Ricardo Gutiérrez

- Htal Pedro Elizalde

Estrategia basada en medición de IRT. Valores ≥ 60 ng /ml requieren segunda

muestra (dentro de los 25 días de vida)

Sólo luego de dos IRT positivas, se deriva al recién nacido para Test de Sudor.

Dificultades:

• Alta tasa de recitación

0.52 %

0.69 %

1.08 %

1.91 %

Dirección Redes de Servicios de Salud. Ministerio de Salud – G.C.B.A

Protocolo de Pesquisa neonatal: TIR / TIR

Es una proteína de stress sintetizada por el páncreas enfermo.

Se encuentra elevada al nacimiento en recién nacidos con Fibrosis Quística.

Es técnicamente factible de realizar en la misma muestra donde se analizan

otras enfermedades.

La combinación PAP/TIR podría optimizar la pesquisa para Fibrosis Quística.

Arch Dis Fetal Neonatal Ed. 1999

Proteína asociada a la Pancreatitis en PN para FQ

La confirmación diagnóstica se efectúa SIEMPRE por Test del Sudor

Programa actual de PN para FQ en ciudad de Buenos Aires

Arch Dis Fetal Neonatal Ed. 1999

TIR #1 ≥60 ng/ml

(día 2)

TIR #2 ≥60 ng/ml

(< día 25)

+ VS.

TIR #1 60 -99 ng/ml

(día 2)

PAP #1 ≥1.6 ng/ml

(día 2)

TIR #1 ≥100 ng/ml

(día 2)

PAP #1 ≥0.5 ng/ml

(día 2)

ó

Confirmación diagnóstica

Test del sudor

Cuantitativo: Gibson y Cooke

Falsos positivos: lesiones en piel, desnutrición, deshidratación,

evaporación de la muestra, errores técnicos

Falsos negativos: edema, escasa cantidad de sudor, errores técnicos

CL- EN EL SUDOR mEq./l

Normal < 50

Dudoso 50-60

Patológico > 60

Pasos del Test del Sudor

Estimulación del sudor por Iontoforesis con Pilocarpina

Recogida del sudor

Medición del volumen de sudor

Análisis cuantitativo de la concentración de iones

¿Cuándo pedir un test del sudor?

Síntomas respiratorios

• Obstrucción bronquial recurrente o persistente

• Atelectasia recurrente o persistente

• Bronquiectasias

• Tos crónica, bronquitis crónica

• Hemoptisis

• Colonización por Pseudomonas aeruginosa

• Pólipos nasales

• Pansinusitis

• Neumonía recurrente

• Taquipnea y/o tiraje persistente

• Sibilancias con hiperinsuflación torácica

¿Cuándo pedir un test del sudor?

Síntomas gastrointestinales

• Íleo meconial

• Sindrome de oclusión intestinal distal

• Ictericia neonatal prolongada

• Hepatitis crónica, cirrosis biliar

• Litiasis biliar

• Esteatorrea

• Prolapso rectal

• Invaginación recurrente

• Pancreatitis recurrente

• Insuficiencia pancreática

¿Cuándo pedir un test del sudor?

Otros síntomas

• Antecedentes familiares de FQ

• Retraso de crecimiento

• Hipocratismo digital

• Edema e hipoproteinemia

• Deshidratación aguda hipotónica

• Alcalosis metabólica hipoclorémica

• Sindrome de depleción salina

• Sabor salado. Cristales de sal

• Acrodermatitis enteropática

• Azoospermia y ausencia del conducto deferente

• Hipoprotrombinemia

Diagnóstico molecular

Hay descriptas más de 1500 mutaciones

La detección de los 2 alelos mutados confirma el diagnóstico

Hay correlación fenotipo-genotipo para la insuficiencia pancreática

pF508del presente en el 70% de los alelos FQ analizados a nivel mundial

Variaciones étnicas y geográficas

Detección de portadores

Diagnóstico prenatal

Consejo genético

Nuevos tratamientos

Tipos de mutaciones

Diagnóstico molecular

Detección de mutaciones del CFTR

ADN de glóbulos blancos extraídos de una muestra de sangre

periférica con EDTA

Técnica PCR /ARMS

El porcentaje de cobertura depende de la población que se está

estudiando

El panel de 32 mutaciones detecta en nuestra población el 90% de los

alelos mutados

Puede requerir complementarse con secuenciación (NGS) +

MLPA

Defecto genético

Alteración del CFTR

Desecación del moco

Obstrucción bronquial

Infección

Inflamación

Fibrosis

Alteración de la superficie liquida de la vía aérea

Activación CFTR Potenciadores (VX 770)

Correctores ( VX809)

Agentes osmóticos

Mucolíticos

B.Dilatadores/ Kinesio

Antibióticos

Antiinflamatorios

Trasplante

Tratamiento específico pulmonar

Tratamiento específico pulmonar

Defecto genético

Alteración del CFTR

Desecación del moco

Obstrucción bronquial

Infección

Inflamación

Fibrosis

Alteración de la superficie liquida de la vía aérea

Activación CFTR Potenciadores (VX 770)

Correctores ( VX809)

Agentes osmóticos

Mucolíticos

B.Dilatadores/ Kinesio

Antibióticos

Antiinflamatorios

Trasplante

Ivacaftor (VX-770) Kalydeco®

Ivacaftor (VX-770) Kalydeco®

• POTENCIADOR del CFTR

• Específico para portadores de la mutación G551D

• También indicado en: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N,

S1255P, S549N, y S549R. Ahora R117H

• Dosis: 150 mg cada 12 horas vía oral

• Aumenta la función pulmonar, disminuye el numero de

exacerbaciones, mejora los síntomas respiratorios y

mejora el peso

• E. adversos: dolor abdominal, diarrea, rash, mareos

May 2015

Ivacaftor + Lumacaftor Orkambi ®

• CORRECTOR (VX-809) + POTENCIADOR (VX-770) del CFTR

(lumacaftor 200 mg and ivacaftor 125 mg) cada 12 horas vía oral.

• Para > 6 años con la mutación F508del homocigota

• Mejora la función pulmonar

• Reduce el número de exacerbaciones

• Mejora ligeramente el estado nutricional

• Ef. Adversos: disnea, hemoptisis, exacerbaciones

pulmonares, rash.

Ataluren (PTC 124)

• CORRECTOR del CFTR

• En fase 3 de investigación

• Para portadores de mutaciones clase I

• Aumenta la función pulmonar

• Disminuye el numero de exacerbaciones

• Mayor efecto en pacientes sin Tobramicina

Rol del microbiólogo

Conservación y procesamiento adecuado de las muestras

Identificación de gérmenes característicos y emergentes

Utilización de medios específicos

Comunicación temprana de aislamientos

Trabajo conjunto con el equipo tratante

Tarea de formación de nuevos especialistas

Colaboración en medidas de segregación

Trabajo de control ambiental

Trabajar juntos

Con una mirada optimista…

Comunicación abierta entre las diferentes

áreas del equipo de salud

Papel fundamental en la etapa diagnóstica

Cuidado constante en la vigilancia microbiológica

Rol en crecimiento en relación a nuevos tratamientos

• Dr. Alejandro Teper

• Dra. Silvina Lubovich

• Dra. Viviana Rodriguez

• Dra. Silvina Zaragoza

• Bioquímica microbióloga: Laura Galanternik

• Infectología: Dra. Gabriela Manonelles

• Nutrición: Dra. Miriam Tonietti

• Hepatología: Dra. Marcela Galopo. Dra. Carol Lezama

• Bioquímico Orlando Salvaggio

• Técnica de Laboratorio. Mónca Sasaki

• Lic. Psicología Mariana Heredia

• Kinesióloga. Lic. Patricia Ratto

• Lab. Pulmonar Teresa Köhler. Dr. J. Balinotti. Dr. D. Chang

• Enfermera: Lic. Graciela Aguirre

• Dr. Alejandro Teper

• Dra. Silvina Lubovich

• Dra. Viviana Rodriguez

• Dra. Silvina Zaragoza

• Bioquímica microbióloga: Laura Galanternik

• Infectología: Dra. Gabriela Manonelles

• Nutrición: Dra. Miriam Tonietti

• Hepatología: Dra. Marcela Galopo. Dra. Carol Lezama

• Bioquímico Orlando Salvaggio

• Técnica de Laboratorio. Mónca Sasaki

• Lic. Psicología Mariana Heredia

• Kinesióloga. Lic. Patricia Ratto

• Lab. Pulmonar Teresa Köhler. Dr. J. Balinotti. Dr. D. Chang

• Enfermera: Lic. Graciela Aguirre

Muchas gracias por su atención…..