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Dra. Silvina Zaragoza.
Centro Respiratorio
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires.
Fibrosis Quística Una nueva realidad
GENÉTICA
Enfermedad autosómica recesiva de expresión variable
Brazo largo del cromosoma 7
MULTISISTÉMICA
Aparato respiratorio
Aparato digestivo
Otros órganos
PROGRESIVA
Enfermedad pulmonar crónica con complicaciones respiratorias a largo
plazo
Fibrosis Quística
Transmisión hereditaria: autosómica recesiva
Madre
portadora
Padre
portador
25%
sanos
25%
FQ
Homocigota: igual mutación. Heterocigota: distinta mutación
50%
portadores
Fisiopatología del compromiso pulmonar
Defecto genético→ alteración del CFTR
↓ Secreción de CL- / ↑ Absorción de NA+
Desecación del moco
Obstrucción bronquial
Infección
Inflamación
Bronquiectasias, fibrosis
Insuficiencia respiratoria
Muerte prematura
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Datos a diciembre de 2016
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Sint digestivos
Otros
Ileo meconial
Hermano FQ
Sint Resp y Digest
Mal prog peso
Respiratorio
2
15
17
24
25
31
42
Formas de presentación
Número de pacientes adultos (USA)
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2015 Annual Data Report
Conway et al. Journal of Cystic Fibrosis (4) 2014; S3-S22
INFRAESTRUCTURA
• Infraestructura adecuada para atención ambulatoria y en internación
• Cuidar políticas de segregación
• Laboratorio
• Test del sudor
• Microbiología especializada
• Espirometría
• Oximetría y capnografía
• Imágenes (radiología, tomografía, ecografía, DMO)
• Participación en ensayos clínicos
El laboratorio en el Equipo de FQ
Pesquisa neonatal (TIR. PAP)
Confirmación diagnóstica (Test del sudor)
Examen genético molecular
Seguimiento microbiológico
Diagnóstico de FQ
Una o más características clínicas (Enfermedad sinopulmonar crónica,
insuficiencia pancreática, mal desarrollo pondoestatural)
ó
Antecedente de hermano con FQ
ó
Pesquisa neonatal positiva
+
2 Test de sudor positivos
ó
2 Mutaciones de CFTR
ó
2 Test de Diferencia de potencial nasal positivos
Prevenir y reducir el daño irreversible a nivel pulmonar
Optimizar el estado nutricional
Mejorar la calidad de vida
Por qué realizar Pesquisa neonatal en FQ
Registro Nacional de FQ RENAFQ. Datos diciembre 2016.
Programa de Pesquisa Neonatal para FQ de Ciudad de Buenos Aires
TIR ≥ 60 ng/ml
Se repite 2°TIR antes de los 25 días de vida
2° TIR ≥ 60 ng/ml
TEST del SUDOR
P
E
S
Q
U
I
S
A
D
I
A
G
N
Ó
S
T
I
C
O
POSITIVO o DUDOSO
NORMAL
ALTA
ESTUDIO GENETICO 32 mutaciones
- Htal Ricardo Gutiérrez
- Htal Pedro Elizalde
Estrategia basada en medición de IRT. Valores ≥ 60 ng /ml requieren segunda
muestra (dentro de los 25 días de vida)
Sólo luego de dos IRT positivas, se deriva al recién nacido para Test de Sudor.
Dificultades:
• Alta tasa de recitación
0.52 %
0.69 %
1.08 %
1.91 %
Dirección Redes de Servicios de Salud. Ministerio de Salud – G.C.B.A
Protocolo de Pesquisa neonatal: TIR / TIR
Es una proteína de stress sintetizada por el páncreas enfermo.
Se encuentra elevada al nacimiento en recién nacidos con Fibrosis Quística.
Es técnicamente factible de realizar en la misma muestra donde se analizan
otras enfermedades.
La combinación PAP/TIR podría optimizar la pesquisa para Fibrosis Quística.
Arch Dis Fetal Neonatal Ed. 1999
Proteína asociada a la Pancreatitis en PN para FQ
La confirmación diagnóstica se efectúa SIEMPRE por Test del Sudor
Programa actual de PN para FQ en ciudad de Buenos Aires
Arch Dis Fetal Neonatal Ed. 1999
TIR #1 ≥60 ng/ml
(día 2)
TIR #2 ≥60 ng/ml
(< día 25)
+ VS.
TIR #1 60 -99 ng/ml
(día 2)
PAP #1 ≥1.6 ng/ml
(día 2)
TIR #1 ≥100 ng/ml
(día 2)
PAP #1 ≥0.5 ng/ml
(día 2)
ó
Confirmación diagnóstica
Test del sudor
Cuantitativo: Gibson y Cooke
Falsos positivos: lesiones en piel, desnutrición, deshidratación,
evaporación de la muestra, errores técnicos
Falsos negativos: edema, escasa cantidad de sudor, errores técnicos
CL- EN EL SUDOR mEq./l
Normal < 50
Dudoso 50-60
Patológico > 60
Pasos del Test del Sudor
Estimulación del sudor por Iontoforesis con Pilocarpina
Recogida del sudor
Medición del volumen de sudor
Análisis cuantitativo de la concentración de iones
¿Cuándo pedir un test del sudor?
Síntomas respiratorios
• Obstrucción bronquial recurrente o persistente
• Atelectasia recurrente o persistente
• Bronquiectasias
• Tos crónica, bronquitis crónica
• Hemoptisis
• Colonización por Pseudomonas aeruginosa
• Pólipos nasales
• Pansinusitis
• Neumonía recurrente
• Taquipnea y/o tiraje persistente
• Sibilancias con hiperinsuflación torácica
¿Cuándo pedir un test del sudor?
Síntomas gastrointestinales
• Íleo meconial
• Sindrome de oclusión intestinal distal
• Ictericia neonatal prolongada
• Hepatitis crónica, cirrosis biliar
• Litiasis biliar
• Esteatorrea
• Prolapso rectal
• Invaginación recurrente
• Pancreatitis recurrente
• Insuficiencia pancreática
¿Cuándo pedir un test del sudor?
Otros síntomas
• Antecedentes familiares de FQ
• Retraso de crecimiento
• Hipocratismo digital
• Edema e hipoproteinemia
• Deshidratación aguda hipotónica
• Alcalosis metabólica hipoclorémica
• Sindrome de depleción salina
• Sabor salado. Cristales de sal
• Acrodermatitis enteropática
• Azoospermia y ausencia del conducto deferente
• Hipoprotrombinemia
Diagnóstico molecular
Hay descriptas más de 1500 mutaciones
La detección de los 2 alelos mutados confirma el diagnóstico
Hay correlación fenotipo-genotipo para la insuficiencia pancreática
pF508del presente en el 70% de los alelos FQ analizados a nivel mundial
Variaciones étnicas y geográficas
Detección de portadores
Diagnóstico prenatal
Consejo genético
Nuevos tratamientos
Diagnóstico molecular
Detección de mutaciones del CFTR
ADN de glóbulos blancos extraídos de una muestra de sangre
periférica con EDTA
Técnica PCR /ARMS
El porcentaje de cobertura depende de la población que se está
estudiando
El panel de 32 mutaciones detecta en nuestra población el 90% de los
alelos mutados
Puede requerir complementarse con secuenciación (NGS) +
MLPA
Defecto genético
Alteración del CFTR
Desecación del moco
Obstrucción bronquial
Infección
Inflamación
Fibrosis
Alteración de la superficie liquida de la vía aérea
Activación CFTR Potenciadores (VX 770)
Correctores ( VX809)
Agentes osmóticos
Mucolíticos
B.Dilatadores/ Kinesio
Antibióticos
Antiinflamatorios
Trasplante
Tratamiento específico pulmonar
Tratamiento específico pulmonar
Defecto genético
Alteración del CFTR
Desecación del moco
Obstrucción bronquial
Infección
Inflamación
Fibrosis
Alteración de la superficie liquida de la vía aérea
Activación CFTR Potenciadores (VX 770)
Correctores ( VX809)
Agentes osmóticos
Mucolíticos
B.Dilatadores/ Kinesio
Antibióticos
Antiinflamatorios
Trasplante
Ivacaftor (VX-770) Kalydeco®
• POTENCIADOR del CFTR
• Específico para portadores de la mutación G551D
• También indicado en: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N,
S1255P, S549N, y S549R. Ahora R117H
• Dosis: 150 mg cada 12 horas vía oral
• Aumenta la función pulmonar, disminuye el numero de
exacerbaciones, mejora los síntomas respiratorios y
mejora el peso
• E. adversos: dolor abdominal, diarrea, rash, mareos
Ivacaftor + Lumacaftor Orkambi ®
• CORRECTOR (VX-809) + POTENCIADOR (VX-770) del CFTR
(lumacaftor 200 mg and ivacaftor 125 mg) cada 12 horas vía oral.
• Para > 6 años con la mutación F508del homocigota
• Mejora la función pulmonar
• Reduce el número de exacerbaciones
• Mejora ligeramente el estado nutricional
• Ef. Adversos: disnea, hemoptisis, exacerbaciones
pulmonares, rash.
Ataluren (PTC 124)
• CORRECTOR del CFTR
• En fase 3 de investigación
• Para portadores de mutaciones clase I
• Aumenta la función pulmonar
• Disminuye el numero de exacerbaciones
• Mayor efecto en pacientes sin Tobramicina
Rol del microbiólogo
Conservación y procesamiento adecuado de las muestras
Identificación de gérmenes característicos y emergentes
Utilización de medios específicos
Comunicación temprana de aislamientos
Trabajo conjunto con el equipo tratante
Tarea de formación de nuevos especialistas
Colaboración en medidas de segregación
Trabajo de control ambiental
Trabajar juntos
Con una mirada optimista…
Comunicación abierta entre las diferentes
áreas del equipo de salud
Papel fundamental en la etapa diagnóstica
Cuidado constante en la vigilancia microbiológica
Rol en crecimiento en relación a nuevos tratamientos
• Dr. Alejandro Teper
• Dra. Silvina Lubovich
• Dra. Viviana Rodriguez
• Dra. Silvina Zaragoza
• Bioquímica microbióloga: Laura Galanternik
• Infectología: Dra. Gabriela Manonelles
• Nutrición: Dra. Miriam Tonietti
• Hepatología: Dra. Marcela Galopo. Dra. Carol Lezama
• Bioquímico Orlando Salvaggio
• Técnica de Laboratorio. Mónca Sasaki
• Lic. Psicología Mariana Heredia
• Kinesióloga. Lic. Patricia Ratto
• Lab. Pulmonar Teresa Köhler. Dr. J. Balinotti. Dr. D. Chang
• Enfermera: Lic. Graciela Aguirre
• Dr. Alejandro Teper
• Dra. Silvina Lubovich
• Dra. Viviana Rodriguez
• Dra. Silvina Zaragoza
• Bioquímica microbióloga: Laura Galanternik
• Infectología: Dra. Gabriela Manonelles
• Nutrición: Dra. Miriam Tonietti
• Hepatología: Dra. Marcela Galopo. Dra. Carol Lezama
• Bioquímico Orlando Salvaggio
• Técnica de Laboratorio. Mónca Sasaki
• Lic. Psicología Mariana Heredia
• Kinesióloga. Lic. Patricia Ratto
• Lab. Pulmonar Teresa Köhler. Dr. J. Balinotti. Dr. D. Chang
• Enfermera: Lic. Graciela Aguirre