Aspek Stereokimia tentang Kerja Obat

Karena berantaraksi dengan makromolekul hayati tak-simetri yang aktif-optik seperti

protein, polinukleotida, atau glikolipid yang bekerja sebagai reseptor, maka sangat masuk

akal jika banyak obat yang mempunyai kekhasan stereokimia. Ini berarti terdapat perbedaan

kerja antara isomer-isomer senyawa yang sama; satu isomer mempunyai aktifitas

farmakologi, sedangkan yang lain boleh dikatakan tak aktif.

1. Isomer optik

Isomerisasi optik adalah akibat dissimetri pada substitusi molekul. Dissimetri

mengandung arti hilangnya atau tidak adanya kesimetrian. Isomer optik (enansiomer) dapat

mempunyai faali yang sangat berlainan, asalkan antaraksinya dengan reseptor atau dengan

struktur efektor lain melibatkan atom karbon asimetri pada molekul enansiomer dan ketiga

substituen yang berbeda pada atom karbon itu berantaraksi dengan reseptor. Hipotesis

Easson-Stedman mengandaikan bahwa antaraksi tiga-titik menjamin sifat stereo-spesifik,

karena hanya satu enantiomer yang akan cocok; yang lain hanya mampu bergabung pada dua

titik, seperti pada Gambar 1, yaitu reaksi dengan reseptor hipotetik yang datar.

Kestereoaspesifikan reseptor dapat berubah bila konformasi reseptor berubah akibat antaraksi

reseptor-obat. 

Gambar 1 Model karbon khiral kedua enantiomer norepinefrina yang membuat kontak

dengan reseptor. Enantiomer yang satu membuat kontak tiga titik, yang mutlak bagiaktifitak

farmakologi, enantiomer lain hanya membuat kontak dua titik, karena atom C tidak dapat

terikat pada sisi ikatan H. Gambar tersebut melukiskan hipotesi Easson-Stedman

Perbedaan dalam kerja farmakologi antara dua enantiomer dapat besar sekali. Meskipun

pasangan obat enantiomer agak sering mempunyai potensi berbeda, senyawa itu jarang

merupakan antagonis satu sama lain, sebab perbedaan kerjanya disebabkan oleh sifat

ikatannya; antagonis biasanya lebih kuat terikat dari pada agonis, dan enantiomer suatu

pasangan yang kurang aktif tidak mampu mendesak enantiomer yang lebih aktif dari reseptor.

Demikian pula, obat tak khas seperti anestika umum, tidak stereo-spesifik karena tidak

bekerja pada reseptor khas, yang biasanya adalah makromolekul dissimetri.

Obat diastereomer – yang mempunyai dua atau lebih pusat asimetri – biasanya hanya satu

konfigurasi yang aktif. Berbeda dengan enansiomer, yang memunyai sifat fisikokimia yang

sama, maka absorpsi, distribusi, ikatan reseptor, metabolisme, dan setiap aspek lain yang

mempengaruhi aktivitas farmakologi suatau obat, berbeda untuk masing-masing

diastereomer.

2. Isomer geometri

Isomer cis/trans adalah hasil rotasi terbatas sepanjang ikatan kimia yang ditimbulkan oleh

ikatan rangkap atau sistem cincin kaku dalam molekul isomer. Isomer cis/trans bukan

bayangan cermin dan mempunyai sifat fisikokimiaberlainan, yang tercermin pada aktivitas

farmakologi.karena gugus-gugus fungsi dalam molekul ini terpisah pada jarak berbeda-beda

dalam berbagai isomer itu, maka menurut aturan, gugus-gugus itu tidak mungkin terikat pada

reseptor yang sama. Karena itu, isomerisme geometri sendiri bukan merupakan daya rarik

utama bagi ahli kimia medisinal. Yang penting sebagai hasil isomerisme itu adalah

kereaktifan dan ketercapaian substituen dalam kerangka kaku itu.

3. Isomerisme konformasional

Konsep dan kenyataan biofisika tentang konformasi obat ‘yang disukai’ serta peranannya

yang kuat dalam mengikat reseptor, merupakan persoalan yang dewasa ini ramai

diperdebatkan para ahli farmakologi molekul. Untuk senyawa alfatik, proyeksi Newman yang

terkenal dugunakan untuk untuk memperlihatkan kedudukan nisbi berbagai substituen pasa

dua atom yang saling berhubungan. Misalnya, gambar 2 memperlihatkan beberapa

kemungkinan konformer asetilkholin.

Gambar 2 Proyeksi Newman untuk konformer asitilkolin

Pertibangan mengenai bagaimanan bentuk konformer penting jika dalam pertitungan

jarak antar gugus sebenarnya dalam obat, yang berperan dalam penyesuaian dan pengikatan

dalam reseptor.

Struktur elektronik dan efeknya pada aktivitas obat

1. Efek elektronik langsung

Efek ini terutama menyangkut ikatan kovalen, yang meliputi perhimpitan lintasan

elektron. ‘Kekuatan’ ikatan kovalen, jarak antaratom yang terentang karena ikatan ini, dan

tetapan disosiasi, semuanya merupakan akibat langsung dari sifat dasar ikatan kovalen.

Efek elektrnik tak-langsung terjadi pada jarak yang lebih panjang dibandingkan dengan

efek langsung. Efek ini antara lain oleh adanya gaya van der waals dan momen dwikutub

yang merupakan hasil polarisasi atau keterpolaran—gangguan tetap atau gangguan terimbas

pada penyebaran eektron dalam mlekul.

Semua aktivitas gaya tersebut sangat penting untuk telaah hubungan kuntitatif struktur—

aktivitas (HKSA) karena efek elektronik substituen, melalui resonansi dapat mengubah sifat

stereon elektronik molekul dan dengan demikian mempengaruhi aktivitas hayatinya.

2. Korelasi Hammet

Korelasi Hammet menyatakan secara kuntitatif hubungan antara reaktivitas kimiawi

dengan sifat pemberi-elektron dan penerima-elektron suatu substituen. Tetapan Hammet (σ)

dituliskan sebagai:

 KX adalah tetapan disosiasi molekul yang mengandung substituen X; KH adalah tetapan

disosiasi molekul yang tidak tersubstitusi.

3. Pengionan obat

Pengionan adalah fungsi lain struktur eektronik moleku obat. pKa obat merupakan hal

penting bagi aktivitas farmakooginya, karena berpengaruh pada menyerapan dan

penghantaran obat melalui membran sel. Dalam beberapa hal, yang efektif pada keaadaaan

hayati hanyalah bentuk ion suatu obat.

Ikatan kimia dan aktivitas hayati

Secara molekul, aktivitas obat dimulai sejak antaraksinya dengan suatu reseptor. Karena

penggabungan molekul kecil (misalnya obat) dengan makromolekul (misalnya reseptor

didorong dan dimantapkan oleh pembentukan ikatan, maka pengertian tentang sifat dan

kombinasi berbagai ikatan kimia sangat penting bagi ahli kimia medisinal. Ikatan kovalen

dan nonkovalen kedua-duanya berdasarkan interaksi elektronik, tetapi sangat berbeda

kestabilannya, yang dinyatakan dengan energi disosisasi ikatan. Walaupun tidak terdapat

hubungan langsung antara energi ikatan dan kekuatan obat, nilai energi ikatan memberikan

perkiraan yang mendekati tentang kemudahan pembentukan dan penguraian, serta tentang

kekuatan nisbi berbagai jenis ikatan.

Jenis-jenis ikatan kimia tersebut yaitu:

Ikatan van der Waals

Antaraksi hidrofob

Ikatan hodrogen

Alih muatan

Dipol

Ikatan ion

Ikatan kovalen

Aspek kimia kuantum pada kerja obat

Perhitungan kimia kuantum yang sangat dibantu oleh komputer modern, dapat

memberikan dua macam keterangan, yaitu:

1. Dapat menggambarkan penyebaran elektron dalam molekul, meramalkannya untuk

senyawa yang belum dikenal, dan menghitung jarak antar atom;

2. Perhitungan berulang dapat menggambarkan kandungan energi nisbi—yaitu kestabilan

nisbi—pada semua konformer molekul yang mungkin, maupun menunjukkan

kenformasi ‘penting’ yang diperlukan untuk pengikatan reseptor.

Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologis obat

Crum, Brown dan Fraser (1869) mengemukakan konsep bahwa aktivitas biologis suatu

senyawa berhubungan dengan struktur kimia. Mereka menunjukkan bahwa aktivitas biologis

beberapa alkaloida alam mengandung gugus amonium tersier akan berubah atau hilang bila

direaksikan dengan metil iodida, melalui reaksi metilasi membentuk amonium kuarterner.

Mereka membuat postulat bahwa efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur

kimianya.

Overton (1897) dan Meyer (1899) memperlihatkan bahwa efek anestesi beberapa

senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi ternyata berhubungan dengan nilai

koefisien partisi lemak/air.

Ferguson (1939) menunjukkan bahwa aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai

hubungan linier dengan kelarutan dalam air dan memberikan postulat bahwa aktivitas

biologis obat yang berstruktur tidak khas tergantung pada aktivitas termodinamik. Ferguson

juga merumuskan hubungan aktivitas senyawa seri homolog dengan beberapa sifat kimia

fisika, melalui persamaan sebagai berikut:

Ci = k . (Ai)m

dimana,   

Ci =  kadar dari sejumlah i anggota seri yang menghasilkan respon sama.

k, m          = tetapan sistem.

Ai            = tetapan parameter tetapan fisika, seperti kalarutan, koefisien partisi,   tekanan

uap dan jumlah atom C pada rantai samping.

Pendekatan hubungan struktur dan aktivitas biologis mulai berkembang dengan pesat

setelah tahun 1960-an, dengan dipolopori oleh Corwin Hanschdan kawann-kawan yang

menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika

umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi, atau ukuran molekul. Setelah itu

hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan

sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofob, elektronik dan sterik, pada suatu seri molekul,

mulai dikembangkan secara lebih intensif. Hubungan atau korelasi yang baik digunakan

untuk menunjang model interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih

menguntungkan.

Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan

bagian penting bidang kimia medisinal dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan

aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang tinggi, toksisitas atau efek samping yang sekecil

mungkain kenyamanan yang lebih besar. Selain itu, denagn menggunakan model HKSA

tersebut lebih menghemat biaya (ekonomis) karena untuk mendapatkan suatu obat baru

dengan aktiviats yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga

memperpendek jalur sintesis.