Aspetti di anatomia patologica

ANATOMIA PATOLOGICA I SommarioIntroduzione ........................................................................................................................................ 1 Laboratorio di istopatologia........................................................................................................ 1 Diagnostica intraoperatoria-L'esame estemporaneo.................................................................. 3 L'esame autoptico....................................................................................................................... 5 Tumore mammario ............................................................................................................................. 8 Epidemiologia e fattori di rischio del carcinoma mammario.................................................... 11 Patologie della vulva .......................................................................................................................... 16 Linfomi .............................................................................................................................................. 22 Malattia di Hodgkin.................................................................................................................. 22 Linfomi non Hodgkin ............................................................................................................... 27 Tumori gastroenterici ........................................................................................................................ 36 GIST-Gastro Intestinal Stromal Tumor.................................................................................... 36 GI-NETs - Tumori neuroendocrini gastroenterici ................................................................... 37 Cancro colon-rettale........................................................................................................................... 40 Glomerulonefriti ................................................................................................................................ 44 Mesotelioma maligno diffuso della pleura......................................................................................... 48 Casi clinici........................................................................................................................................... 51 Prof.Zanconati

IntroduzioneLaboratorio di istopatologia

15.10.10

Servizio di anatomia patologica: vi usufruiscono diversi reparti e strutture che non hanno tale struttura. A Trieste vengono gestiti 23.000 esami istologici circa all'anno; L'esame di diagnostica morfologica (citologico o istologico) utile per confermare o orientarsi in una diagnosi: vengono prelevati frammenti pi o meno grossi per essere analizzati. Fondamentale conoscere la corretta metodica di acquisizione e trasporto dei prelievi. Se i prelievi e l'analisi sono all'interno dello stesso ospedale si deve istruire il personale che trasporta il materiale per evitare che la procedura diventi inutile. Se i prelievi vengono fatti fuori dallo stesso ospedale, si deve conoscere i tempi e i luoghi che intercorrono tra prelievo e analisi. Chi preleva il frammento di tessuto deve compilare una apposita documentazione, in cui sar indicato: 1.Nominativo del paziente-Identificazione del campione; 2.Struttura inviante; 3.Si deve esplicitare il tipo di materiale-sede anatomica da cui stato prelevato il tessuto. Si deve precisare anche la metodica di prelievo, da cui dipende per es lo spessore del tessuto prelevato. E' inevitabile che la patologia spesso alteri anche notevolmente la struttura anatomica normale. Al materiale viene associato un numero di protocollo. 4.Chirurgo responsabile/Medico curante, o comunque il referente, qualcuno che conosce il caso. 5.Informazioni cliniche: alcuni materiali devono contenere i sospetti clinici o possibili diagnosi differenziali. In base al quadro clinico, di fronte a uno stesso quadro istologico, possono scaturire diagnosi diverse, ossia certe diagnosi sono effettuate in base al quadro clinico. E' una diagnosi qualitativa, non quantitativa. 6.Eventuali informazioni pertinenti (per es se il paziente diabetico).

Anatomia patologica I-Pippo Federico-A.A. 2010-2011

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Anche nel prelievo saranno indicati cognome, nome, sesso, data di nascita, data del prelievo, sede anatomica esatta. Le informazioni devono essere riportate sulla richiesta d'esame. Devono essere respinti o completati correttamente i prelievi che non hanno dei dati. Altre indicazioni: 1.Rapidit di consegna al laboratorio: il tempo non importante, non esiste un "codice rosso" in anatomia patologica. Non c' una criticit correlata al tempo. 2..Fissazione adeguata al tipo di prelievo: se non corretto, si pu o non avere una diagnosi, oppure peggio, una diagnosi errata. Errori di prelievo o fissazione sono molto gravi perch non sempre possibile rifare la procedura. E' IMPORTANTE conoscer BENE queste fasi. Ogni tipo di materiale prevede delle particolari procedure che devono essere rispettate. Il materiale pu essere inviato "a fresco" senza fissativo se il trasporto rapido oppure se viene richiesta la consulenza intraoperatoria. L'invio del materiale in fissativo necessita di recipienti sufficientemente grandi da contenere sia il campione da esaminare sia l'adeguata quantit di fissativo. Questo perch molto dipende dal FISSATIVO: La formalina (IMPORTANTE PER ESAME) Formalina neutra tamponata al 10%, a pH =7, una soluzione acquosa di formaldeide; E' il fissativo pi usato, gi pronta. Il fissativo di tipo additivo, ossia come penetra nel tessuto si attacca ai vari gruppi, bloccando l'attivit enzimatica che scatterebbe dopo il prelievo. La degradazione dipende molto dalla presenza o meno di eventuali enzimi degradativi o digestivi (stomaco per es). Se si ha poco fissativo, alla fine della procedura il tessuto non verrebbe ben protetto dalla formalina, che resterbbe solo esternamente, mentre all'interno si avr solo soluzione acquosa: per questo motivo, in caso di grossi reperti, la soluzione deve essere cambiata pi volte. Si deve mettere almeno il doppio di formalina rispetto al peso del reperto. Viene usata come prima scelta per fissazione preliminare di grossi pezzi operatori e nell'esame istologico di routine. La formalina penetra nel tessuto in 1 mm/ora:si deve sapere questo per fare un corretto calcolo dei tempi e per intervenire in tempo evitando che il tessuto si danneggi. Il processo eseguito dal patologo e non dal medico o dal chirurgo, questo perch si potrebbero creare delle alterazioni al reperto anatomico, tali da non permettere al patologo stesso di orientare il materiale: al microscopio non si riesce pi a riorientare la struttura! Un altra propriet della formalina indurire compattare il materiale, per rendere pi facile il taglio. Alcuni organi devono essere pesati, per es il fegato, oppure il polmone, la tiroide, gli organi parenchimatosi in genere. I pezzi di materiale vengono divisi in apposite biocassette, che si chiudono: ogni casssetta ha un numero di protocollo, a cui si pu ricondurre che elemento presente (per es areola della mammella, porzione di carcinoma...). Il materiale viene conservato per poter essere ristudiato per es in caso di ricomparsa della patologia. Campionamento: si valuta macroscopicamente il campione per determinare quali parti sono rappresentative dei problemi che sono stati sospettati: non tutto viene analizzato, solo una parte: il patologo dvo sapere cosa stanno cercando i medici che hanno inviato il tessuto al fine di fare una buona campionatura: si deve sapere quindi cosa si sta esaminando e perch. Il prelievo viene sezionato, campionato in base a un modello preciso per ogni organo e in base ad appositi protocolli: per es per i polmoni si inietta la formalina tramite i bronchi, altrimenti la formalina non riuscirebbe mai a penetrare tutto il tessuto, compreso il centro. Con appositi tagli quindi si permette la preservazione sia del campione del tessuto sia degli antigeni molecolari (studiabili tramite tecniche immunoistochimiche).


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Le varie tappe successive 1.Degli appositi macchinari, gli istoprocessori automatici, disidratano tramite alcoli il prelievo di tessuto: l'acqua poi viene sostituita dalla paraffina, che, se scaldata, diventa liquida e penetra nel tessuto. Il risultato finale pu non essere ottimale se il tessuto non stato precedentemente trattato in maniera corretta. 2.Tale procedura viene affrontata anche dalla centralina di inclusione-piastre fredde, con il compito di sciogliere prima, e solidificare poi la paraffina. 3.Il microtomo serve per sezionare i tessuti, in base a una regolazione stabilita. 4.Successivamente, tramite il bagno stendifette, si distendono le fette di tessuto tramite acqua calda, in modo tale da regolare la superficie. 5.La stufa a secco serve per lo scioglimento della paraffina, che si scalda e il vetro che viene posto si attacca al tessuto, la cera sciolta viene lavata e si reidrata il campione per renderlo colorabile (altrimenti i colori, di natura polare non penetrerebbero nel tessuto). 6.La colorazione avviene tramite coloratore automatico: a.Ematossilina: colora nuclei, che sono acidi--> il colorante basico: blu b.Eosina: colora i citoplasmi, le proteine sono basiche-->eosina acida: rosa Altrimenti cellule non sarebbero visibili. IMPORTANTE, RICORDA. 7.Infine, tramite montavetrini automatici. si deve porre il coprioggetto con resine e balsami, che fanno si che si formi una immagine a fuoco nel microscopio. 8.Ogni vetrino cos ottenuto ha numero e codice a barre di indicazione. 29.10.10

Diagnostica intraoperatoria-L'esame estemporaneo

Allunga il tempo dell'intervento, anche rilevante talvolta, e deve essere compatibile con i tempi dell'anestesia. Possono esserci delle problematiche di tipo logistico (tempi di recapito, localizzazione del laboratorio e della sala operatoria....): ma un problema solitamente marginale. Ospedali piccoli non hanno sempre facilit a far eseguire tali esami: o il tempo di trasporto breve e quindi il problema non grave, oppure si deve garantire in giornata una equipe apposta per fare analisi durante interventi programmati. Come mandare il materiale? Il tempo di trasporto potrebbe danneggiare il tessuto, perch non si impiega il fissativo. Quando il tempo intorno ai 10 minuti, anche se delicato, non ci sono problemi. Se supera o potrebbe superare tale intervallo, si deve refrigerare il materiale per rallentare i processi degenerativi . Si impiega del ghiaccio che abbassa la temperatura, in modo tale che gli enzimi non siano attivi. E' importante che il personale addetto ai trasporti sia istruito e informato sull'importanza del compito che sta svolgendo. Ogni dato che facilita le operazioni dell'anatomopatologo utile per indirizzarlo nel suo lavoro, che a sua volta aiuta e indirizza il chirurgo nelle operazioni: la risposta pu modificare infatti la strategia chirurgica. Indicazioni per richiedere tale esame 1.L'esame estemporaneo serve quando si deve scegliere tra due indicazioni chirurgiche diverse. L'errore del falso positivo grave, meno correggibile del falso negativo: se per es una lesione sospetta maligna ma non se ne ha la certezza, e l'intervento da adottare in questo caso sarebbe demolitivo, solo tramite l'esame finale si potr confermare l'analisi (magari indirizzando verso un intervento conservativo): quindi non si asporter per es una mammella se una massa sospetta maligna senza esserne sicuri. Questa una linea guida, chiaramente possono esserci delle ampie deviazioni da essa: solo ragionando caso per caso si deve prendere una decisione, in cui ricadono molti aspetti, che devono essere spesso valutati insieme al paziente.


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2.La durata standard di un esame anatomopatologico abbastanza lunga, ma la qualit notevolmente maggiore rispetto a uno studio estemporaneo. Se la risposta deve essere semplice e grossolana, allora l'esame estemporaneo potr essere sufficiente, altrimenti no. Le procedure I tempi vanno dai 10 ai 20 minuti tra la preparazione e l'analisi: in tal modo non si creano problematiche al chirurgo o all'anestesista. L'anatomopatologo deve sapere ovviamente in che punto intervenire per l'analisi, deve essere opportunamente guidato. 1.Sar necessario un criostato: simile a un microtomo, ma posto all'interno di un freezer: congela il tessuto e lo indurisce, in tal modo pu essere facilmente tagliato. Nel caso di piccoli pezzi, si esamina tutto; se invece sono pi grandi, si campiona una zona, quella pi rappresentativa per essere poi studiata: ovviamente non detto che sia la zona migliore, e quindi andr fatto l'esame completo in un secondo momento. Si deve utilizzare un fissativo fisico come le basse temperature, che bloccano l'attivit enzimatica e l'acqua, che forma dei cristalli di ghiaccio; inoltre come detto indurisce il tessuto fino al taglio di 5-10 micron. Si creano dei cristalli di ghiaccio pi piccoli se il congelamento avviene rapidamente e a basse temperature: in tal modo questi cristalli non alterano notevolmente la morfologia delle cellule. Temperature: a.Le macchine raffreddano a -25 o 30 gradi; b.Talvolta si usa l'azoto liquido (-200 gradi); c.Oppure si utilizza l'isopentano all'interno di un contenitore con azoto liquido, ottenendo una temperatura di -50 gradi circa; d.Infine possono essere usati degli spray congelanti, meno utili per. Si impiegano degli appositi supporti, in cui posto un gel, e poi si congela: si ottiene un effetto simile a quello che si ha con la paraffina. 2Successivamente viene tagliato tramite la lama, che pu essere fissa e il pezzo si muove o viceversa. 3.Poi la fetta si attacca al vetrino per via della differenza di temperatura, le sezioni vengono fissate in acetone e se necessario in alcolo-formolo; 4.Infine viene colorato con ematossilina eosina: in realt la fase completa si divide a sua volta in altre parti:idratazione, colorazione, disidratazione: di norma ci vuole un'ora solo per questa operazione, durante l'esame estemporaneo bastano 2-3 min). MOLTO IMPORTANTE PER L'ESAME Il REQUISITO FONDAMENTALE per richiedere un esame estemporaneo che la risposta della consulenza intraoperatoria debba modificare il tipo di intervento da eseguire. Altrimenti non ha senso, l'esame estemporaneo non serve per ridurre al minimo i tempi di diagnosi, ma serve SOLO durante una operazione, e SOLO se si cambia la modalit dell'intervento. Quindi, riassumendo: Limiti oggettivi dell'esame intraoperatorio al congelatore: 1.Cattivo dettaglio morfologico con numerosi artefatti da congelamento; 2.Possibilit di esaminare porzioni limitate talvolta no rappresentative; 3.Necessit di osservare il preparato istologico microscopico per un tempo breve. Pi comuni indicazioni all'esame intraoperatorio: 1.Definizione di natura di una lesione: non sempre possibile raggiungere una soddisfacente diagnosi preoperatoria,e sar necessario demandare all'esame definitivo prima di procedere ad interventi demolitivi; 2.Documentare/escludere lesioni metastatiche: un intervento demolitivo ha senso se si raggiunge la radicalit chirurgica. Se invece l'inervento porta via solo una parte, e ci sono delle metastasi, il chirurgo


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non interviene pi e indirizza lil malato verso una radioterapia o comunque una cura medica; 3.Valutare eventuali margini critici: ci si chiede cio se i marigini di una lesione hanno segni di cellule carcinomatose o meno: per es: CA intestino: chiedo un esame estemporaneo se si ha un CA del retto, perch si dovrebbe perdere lo sfintere; una asportazione del sigma o di altri porzioni non sono cos problematiche; 4.Conferma di lesioni che per qualche motivo presentino qualche ragionevole dubbio diagnostico (discrepanza clinico/patologica; motivazioni medico legali).

L'esame autoptico

05.11.10

Regolamento di polizia mortuaria: decreto del presidente della repubblica, del 10 settembre 1990, n.285. Aggiornato nel tempo, ci sono normative diverse in base agli stati, a seconda della cultura di ogni paese. Capo 1: denuncia della causa di morte e accertamento dei decessi; Articolo 1: i medici debbono in caso di morte di una persona da loro assistita denunciare al Sindaco la malattia che, a loro giudizio ne sarebbe stata la causa: questo pu essere anche non facile, per es se la morte sopraggiunge senza aver visitato il paziente da molto tempo, oppure pu essere pi facile se il paziente stato seguito quasi giornalmente. Nel caso di decesso senza assistenza medica la denuncia di causa di morte fatta dal medico necroscopo. L'obbligo della denuncia della causa di morte fatta anche ai medici incaricati di eseguire autopsie disposte dall'autorit giudiziaria o per riscontro diagnostico. La denuncia della causa di morte deve essere fatta entro 24 ore dall'accertamento del decesso, ossia quando c' una assoluta impossibilit di tornare in vita, su apposite schede di morte, stabilite dal ministero della sanit, d'intesa con l'istituto nazionale di statistica, che devono essere compilate, in pi copie. Copia della scheda di morte deve esser inviata all'Unit Sanitaria Locale; quando il deceduto fosse residente nel territorio di una Unit Sanitaria Locale diversa da quella ove avvenuto il decesso, quest'ultima deve inviare copia della scheda di morte all'USL di residenza. Ogni USL deve istituire e aggiornare un registro per ogni comune incluso nel suo territorio contenente l'elenco dei deceduti nell'anno e la relativa causa di morte. Le schede di morte hanno finalit sanitarie, epidemiologiche e statistiche. Articolo 3: ove dalla scheda di morte risulti o sia sospetto un reato, il sindaco deve darne immediata comunicazione all'autorit giudiziaria e a quella di pubblica sicurezza: si valuta se ci possono essere gli estremi per una perizia medico-legale: i quesiti che l'anatomopatologo deve rispondere sono ben diversi nei 2 casi. Negli ospedali la funzione del medico necroscopo svolta dal direttore sanitario o da un medico da lui delegato: la delega spesso viene affidata agli anatomopatologi. IMPORTANTE: Il medico necroscopo ha il compito di accertare la morte e di redigere un documento: la visita deve essere sempre effettuata non prima di 15 ore dal decesso (assenza di attivit cardiorespiratoria), salvo i casi previsti dagli articoli 8,9,10, e comunque non dopo le 30 ore. Capo 2: periodo di osservazione dei cadaveri;


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Articolo 8: viene anche definito il tempo o periodo di osservazione: nessun cadavere pu essere chiuso in cassa, n essere sottoposto ad autopsia, trattamenti conservativi, cremato, tumulato...prima che siano trascorse 24 ore dal momento del decesso, salvo in casi di decapitazione, o di maciullamento e salvo quelli nei quali il medico necroscopo avr accertato la morte anche mediante l'ausilio di un elettrocardiografo, la cui registrazione deve avere una durata non inferiore a 20 minuti: praticamente in questi casi palesi ed evidenti possibile seppellire prima il cadavere, oppure quando il necroscopo verifica la morte tramite un ECG senza attivit elettrica senza attivit elettrica: tale periodo di tempo stabilito perch un cervello non vascolarizzato per 20 minuti morto. Tutto questo per evitare il problema della morte apparente. Articolo 9: nei casi di morte improvvisa e in cui c' un dubbio di morte apparente, l'osservazione pu essere protratta fino a 48 ore, salvo che non si proceda come da Art.8. Prolungando il tempo in questo modo si rendono evidenti i segni mortali: rigidit, ipostasi (macchie rosso violacee in zone declivi), macchie di putrefazione, abbassamento della temperatura corporea. Durante il periodo di osservazione deve essere assicurata l'osservazione di eventuali manifestazioni di vita: per es ci sono delle telecamere e un addetto che si accerti non ci siano dei segni vitali. Articolo 35: rilascio di salme per motivi didattici: I riscontri autoptici non sono fatti per motivi didattici, ma clinici, gli studenti partecipano alle autopsie per questo motivo principalmente. E' possibile per alcuni istituti disporre di salme per le esercitazioni: succede molto raramente. Capo 3: riscontro diagnostico (autopsia); Articolo 37: sono sottoposte al riscontro diagnostico i cadaveri delle persone decedute senza assistenza medica, trasportati ad un ospedale o ad un deposito di osservazione o ad un obitorio, nonch i cadaveri delle persone decedute negli ospedali, nelle cliniche universitarie e negli istituti di cura privati quando i direttori primari o medici curanti lo dispongano per il controllo della diagnosi o per il chiarimento di quesiti clinico scientifici. Quindi per es un soggetto arrivato cadavere in pronto soccorso deve subire autopsia. Al coordinatore sanitario compete di disporre tale riscontro diagnostico. I familiari non hanno titoli per chiedere o meno una autopsia: tale titolo viene perso anche da chi lo ha di norma quando una persona senza assistenza medica: di conseguenza tale corpo sar sottoposto ad accertamento. L'autopsia viene chiesta anche in caso di morte per malattie infettive e diffusive o sospetta di esserlo. Il riscontro diagnostico eseguito alla presenza del primario o del medico curante, ove questi lo ritenga necessario, nelle cliniche universitarie o negli ospedali, dall'anatomopatologo universitario od ospedaliero ovvero da altro sanitario competente incaricato del servizio, i quali devono evitare mutilazioni e dissezioni non necessaria a raggiungere l'accertamento della causa di morte. La presenza del medico curante utile perch pu aiutare nella comprensione dei processi patologici che vengono osservati e rilevati. Eseguito il riscontro diagnostico il cadavere deve essere ricomposto con la migliore cura. Articolo 30,32: Trasporto delle salme: in alcuni mesi dell'anno, in particolare quelli primaverili-estivi, le salme devono essere sottoposte a trattamento antiputrefattivo tramite iniezione in cavit di formalina, dopo il periodo di osservazione.


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Articolo 39: i risultati dei riscontri diagnostici devono essere comunicati al sindaco, per eventuale rettifica della scheda di morte di cui all'articolo 1. Capo 12: sala per autopsie; Il costo di un rilevamento autoptico si aggira intorno ai 700 euro. In caso di rilevamento di reato durante l'autopsia, le procedure sono modificate, si deve passare tramite delle autorit giuridiche, che possono inviare delle loro figure di riferimento: l'unica condizione necessaria che siano laureate e abilitate alla pratica medica. A Trieste esiste una legge asburgica per cui vengono eseguite molte autopsie, in numero ben maggiore che nel resto d'Italia. 12.11.10 Valore dell'autopsia Il vantaggio delle autopsie multiplo, per es: 1.Valutare la qualit di un reparto (su richiesta del clinico oppure a random); 2.Per individuare e rimuovere i foci o punti di rischio ingiustificato alla pratica ospedaliera; 3.Valore per le famiglie: a.Legittimamente le persone possono chiedere che il cadavere per es di un familiare non subisca tale esame: il primario non tenuto a rispettare tale richiesta, che ovviamente viene in parte tenuta in considerazione (tranne che nei casi OBBLIGATORI PER LEGGE); b.E' possibile che i familiari richiedano viceversa l'autopsia, per es per attenutare l'eventuale senso di colpa, di dolore ("avrei potuto fare di pi..."...); c.Stabilire una via per le possibili donazioni: si esaminano sempre gli organi residui, per evitare per es neoplasie occulte ma presenti nel donatore; d.Dare informazioni su malattie ereditarie e consulenza genetica nelle identificazioni di tali patologie; e.Dare informazioni in merito a risarcimenti sul piano assicurativo e sui benefici per i superstiti: per es se si individua un mesotelioma pleurico in un parente deceduto, per malattia professionale, si parenti hanno diritto a un risarcimento; f.Individuare rischi di contagio possibili per la famiglia; g.Assicurare che il deceduto abbia ricevuto una qualit di assistenza adeguata. 4.Valore per la societ: a.Migliorare l'accuratezza e quindi l'utilit delle statistiche sanitarie: serve per stimare correttamente l'incidenza di una patologia, che talvolta pu essere sottostimata (per es cirrosi epatica che nasconde presenza di un cancro); b.Garantire la qualit dei tessuti ed organi per trapianto ed assicurare l'assenza di lesioni patologiche; c.Identificare nuovi clusters di malattie derivanti da rischi professionali e ambientali (noti in un determinato territorio); d.Identificare l'inizio delle epidemie di malattie infettive; e.Mettere a disposizione materiali ed ipotesi di ricerca; f.Assicurarsi che la professione medica tragga beneficio dalla propria esperienza, per comprendere meglio i fenomeni patologici; g.Mettere a disposizione informazioni puntuali e adeguata assistenza in campo legale e giudiziario: se c' stato un reato, o una negligenza necessario e doveroso per l'ospedale far eseguire tale procedura di valutazione; 5.Valore per gli studenti in medicina e per lo staff sanitario: a.VAlutare e misurare le incertezze diagnostiche; b.Valutare l'importanza dell'apprendimento per esperienza personale diretta; c.Accettare la morte come possibilit ultima ed inevitabile dell'assistenza ai malati; d.Comprendere le relazioni che intercorrono tra le alterazioni funzionali e strutture anatomiche degli organi; e.Comprendere il ruolo dell'autopsia nel verificare la qualit della diagnostica clinica e della pratica medica;


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f.Molto importante: sviluppare la capacit d'uso dei dati discordanti per migliorare il livello delle prestazioni cliniche: sapere e riconoscere l'errore per non ripeterlo pi. 6.Valore per i patologi e la loro pratica professionale: a.Partecipare al rinnovato sviluppo della scienza autoptica: un bravo anatomopatologo anche un bravo clinico: per interpretare bene i dati autoptici necessaria la presenza del clinico, o di conoscenze cliniche. La maggior parte del lavoro del patologo al microscopio, soprattutto in corso di interventi chirurgici. b.Riportare la pratica autoptica nell'ambito della metodologia clinica (nella via maestra della medicina). 7.Utili in corso di sperimentazioni cliniche, per valutare gli effetti delle terapie in via di test. In alcuni casi viene fatto sottoscrivere che in caso di evento sfavorevole del trattamento il cadavere subir autopsia. Il verbale di autopsia L'autopsia una procedura sistematica, precisa, rigorosa: 1.Dati: incluso data e ora di esecuzione dell'autopsia; 2.Diagnosi clinica; 3.Notizie cliniche da cartella di decesso o G2 clinico (software per pc); 4.Numero di verbale, di protocollo; 5.Per ultima si compila la parte di diagnosi patologica: sar il referto che viene messo in cartella clinica, nei suoi dati essenziali; 6.Riconoscimento della salma: si osserva il cadavere, si deve sapere cosa si sta osservando: soprattutto in esame di medicina legale la parte dell'esame esterno molto importante: per es se la salma non ha identit... a.Sesso: non sempre facile o banale (feti abortiti, molto tempo tra il decesso e l'esame...); b.Et apparente: stabilita guardando la salma, poi confrontata con i documenti ufficiali: si noti che stata accertata una correlazione molto stretta tra condizione vascolare ed et; c.Segni particolari: utili soprattutto in caso di riconoscimenti, confronti... sono per es tatuaggi, nei, cicatrici...; d.Cronologia della morte: segni che si individuano dopo un po' di tempo dalla morte: in ospedale spesso facile che venga stabilita con precisione, perch il paziente viene esaminato pi volte al giorno. Situazione diversa per il soggetto che muore in casa, o senza osservazione: ci sono dei segni e dati che possono aiutare a stabilire il pi precisamente possibile l'ora di morte. Sono osservati: 1.Temperatura: ci sono aree del mondo in cui la temperatura esterna maggiore della temperatura del corpo normale! Quindi si deve conoscere la temperatura ambiente, temperature del corpo vivo...il tutto si esegue con l'ausilio di nomogrammi; 2.Rigidit: come cambia la contrattura dei muscoli: dopo il decesso c' rilascio di ATP che porta a contrazione dei muscoli, e poi il depauperamento dell'ATP stessa fa si che il corpo poi diventa flaccido: anche qui in base alla rigidit di certi gruppi muscolari si pu individuare la tempistica di morte; spesso per la malattia depaupera della massa muscolare; 3.Ipostasi: risultato del fatto che il cuore non ha pi attivit, e quindi i liquidi si depositano in zone declivi, tutto dipende da come morto il soggetto: le zone hanno un colorito rosso-vinoso dopo un po' di tempo. Nelle prime 3-4 ore le ipostasi si possono spostare, poi no, perch il deposito emosiderinico si gi fissato, depositato; 4.Macchie da diffusione e putrefazione: pigmenti biliari e stercobilinici colorano i tessuti intorno: addome tende a colorarsi dopo alcune ore di un colore verdastro, che poi si estende anche ad altre zone del corpo: se il pannicolo adiposo o i muscolo sono sottili, il fenomeno rapido, e viceversa; 5.Esame esterno: IMPORTANTE PER ESAME: condizione di nutrizione, cute, adipe sottocutaneo, muscolatura, linfonodi superficiali, tracce di processi morbosi, tonicit dei muscoli (muscoli flaccidi faranno capire per es che il soggetto era da molto tempo allettato o fermo, oppure alterazioni per cause ormonali...);


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Tumore mammarioStadiazione dei tumori della mammellaIMPORTANTE DOMANDA ESAME, STUDIA IN PARTICOLARE mammella, colon, polmone.

03.12.10

1 donna su 7 si ammala di tumore al seno. La stadiazione divisa in clinica e patologica: a.Clinica, quello che si pu conoscere tramite EsameObiettivo, e la parte dell'imaging radiologico, a cui si aggiunge esame istologico; b.Patologica: fatta sul pezzo chirurgico, su esame istologico e ottenuta da stadiazione clinica. Talvolta sono incidenti, coincidono, talvolta no. L'oncologo si riferisce alla stadiazione patologica. La stadiazione si basa sui criteri TNM: quello patologico permette di valutare e rivalutare, nonch confermare il TNM clinico. TNM non si valuta per i linfomi per es, ma per le neoplasie endoteliali si. La sigla indica, rispettivamente: T:Tumore primitivo, ne determina le dimensioni; N:Linfonodi regionali; M:Assenza o resenza di metastasi : metastasi a distanza. Per ogni organo c' 1 TNM specifico. Sono state redatte in base alla sopravvivenza, ecco perch hanno valenza clinica. Tumore primitivo 1.TX; 2.T0; Le prime due definizioni sono difficili da spiegare, quindi meglio iniziare dalle altre, anche all'esame. 3.Tis: forme lobulari o duttali, CA in situ: DICS, LobularCarcinomaIS, forma di Paget: localizzato a livello del capezzolo, epidermide. Non dice quanto esteso, dice che la neoplasia rimasta a livello duttale e lobulare: non c' possibilit di accesso a strutture vascolari, non c' potenziale metastatico (tranne in alcuni casi). E' un tumore che non ha superato la membrana basale quindi. 4.Tumori invasivi: T1: dimensioni fino a max 2 cm, diviso in 4 sottocategorie per essere maggiormente precisi, perch le curve di sopravvivenza sono molto diverse in base alla dimensione: a.T1 mic: microinvasivo, fino a 1 mm di infiltrazione. Rarissimo, perch molti sono in situ (20%) il resto sono invasivi, con dimensione minima intorno ai 5-7 mm. Sono spesso associate ad abbondante componente in situ. Si ricorda che ogni acino ha la membrana basale, che se viene perforata porta a flogosi. Se per es un tumore resta a livello della membrana basale, ma ha dimensione di 6 cm, sar classificato come Tis. Se per in un punto sfonda la membrana basale, sar T1 mic; b.T1b: tumore >0.5 < 1 cm; c.T1c: >1 < 2 cm: pi aumenta, e meno le categorie sono accurate nel definire le misure; T2: tumore < 2 >5 cm: pi la malattia grande e pi si pu essere meno precisi; T3: >5 cm: ma resta comunque dentro la ghiandola; T4: articolato: uscita dalla ghiandola, con interessamento di cute, o piano muscolare. La classificazione propone come sottocategorie:


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a.T4a: estensione alla parete toracica con esclusione dei muscoli pettorali: infatti l'infiltrazione di tali muscoli viene considerata come ancora compresa nella ghiandola, il tumore deve infiltrare derma e intercostali per essere classificato come T4a; b.T4b: ulcera la cute, non la infiltra, oppure porta a noduli sottocutanei adiacenti, o ha aspetto a buccia d'arancia, per interessamento dei vasi linfatici; c.T4c:presenza contemporanea dei casi precedenti; d.T4d: carcinoma infiammatorio o mastite carcinomatosa: cute arrossata, calda, simile a mastite puerperale: l'asportazione chirurgica non consigliata, la neoplasia viene qui trattata dall'oncologo, questo perch i vasi linfatici sono ostruiti dalle cellule tumorali, e quindi, quando si sutura non avviene chiusura della ferita, tendono ad aprirsi. Si deve prima ripulire i vasi linfatici, e poi asportare. Nel 95% restano nella ghiandola, nel 5% o verso cute, o dentro, mentre nell'1%: quadro anomalo del carcinoma infiammatorio. Tropismo per i vasi, danno blocco linfatico. Si deve ricordare che: quando la donna avverte un nodulo, esso sar tra 1 e 2 cm, e la classificazione sar pT1c. Lo screening permette di anticipare la diagnosi per arrivare alla diagnosi di alcuni Tis, tramite la visione delle calcificazioni, l'individuazione di molti T1mic e T1a. La prognosi determinata dalla massa invasiva presente, non conta quanto sia grande la massa, importa quanto infiltrante la neoplasia. Ecco quindi i gradi minori, difficili da spiegare: 1.TX: il tumore primitivo non pu essere definito: i pazienti non vengono operati, perch per es controindicato. Non si riesce a determinare la dimensione della massa; 2.T0: non segni di tumore primitivo, non individuabile. Si pu affermare che esistano neoplasie a sede primitiva occulta, per es: paziente donna, con linfonodo ascellare passato all'osservazione: viene prelevato, e si rileva un cancro con recettori ormonali, marker del tumore mammario. Si affermer che presente cancro mammella, nonostante agli esami non sia stato rilevato, n alla mammografia, n a RMN. Quindi o si sar di fronte ad un tumore piccolo, ma aggressivo, oppure si tratta di tessuto extramammario ectopico: esiste infatti la cosiddetta linea del latte, in cui possono esserci capezzoli anche molto piccoli per es a livello del solco sottomammario, o ghiandole, fino all'altezza della vulva. Si parla in questo caso di CUP syndrome (CarcinomaUnknownPrimary): si usano quindi tali dizioni TX e T0. Linfonodi E' forse pi importante del T, incide maggiormente sulle curve di sopravvivenza. Stadio clinico: N0:Linfonodi non clinicamente rilevabili; N1: metastasi in linfonodo/i ascellare/i omolaterale/i mobile/i; N2: metastasi : aderenze tra i linfonodi se viene infiltrato il grasso. Le aderenze possono esserci anche in caso di flogosi, per es nella malattia da graffio di gatto; N3: metastasi in linfonodi ipsilaterali infraclavicolari/a livello di catena mammaria interna e ascellare/sovraclaveari. Stadio patologico: Riscritto nel 2002, per reintegrare i risultati dei linfonodi sentinella: 1.pNX: i linfonodi regionali non possono essere definiti (ad esempio se precedentemente asportati); 2.pN0:non metastasi dimostrabili istologicamente, ossia se si studia al microscopio non si trovano cluster tumorali. Suddiviso poi in base all'esame immunoistochimico, ricercando le citocheratine: a.pN0 i+: positivo cio all'esame immunoistochimico, non rilevabili metastasi linfonodali regionali dimostrabili istologicamente, assenza di cluster >0.2 mm (cluster di max 6 cellule). Si parla di IsolatedTumorCells. Qualche cellula era migrata quindi, ma non si sa ancora se


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sarebbero state capaci di migrare e metastatizzare, non si sa cio se la prognosi diversa, perch serve ancora un tempo di osservazione adatto; pN0 i-: non metastasi linfonodali regionali dimostrabili istologicamente, immunoistochimica negativa; 3.pN1: micrometastasi sopra 0.2 mm: localizzazione a livello del linfonodo ascellare: fino a 3 linfonodi interessati. pN1mi quando 0.2 e 2 mm: le linee guida indicano una radicalizzazione ascellare. Si parla di micrometastasi, mentre al di sopra dei 2 mm si parla gi di metastasi; a.N1a: la metastasi interessa i linfonodi ascellari: si verifica nel 95% dei casi; b.N1b: tumori dei quadranti interni, che drenano a livello di arteria mammaria interna: sar interessato il linfonodo della mammaria interna, molto rari; c.N1c: metastasi interessa sia il linfonodo ascellare che mammario interno, molto raro. Anche in questo caso la stadiazione pi precisa nei primo livello; 4.pN2: diventano importanti il numero di linfonodi: da 4 a 9 linfonodi metastatici; 5.pN3: sopra i 9. Gli stadi Tutti i dati insieme vanno a formare gli stadi, che sono una combinazione dei parametri appena analizzati: 1.Stadio 0: sopravvivenza del 100%; 2.Stadio I:fino a 2 cm di diametro ma no metastasi e linfonodi interessati; 3.Stadio IIA: la differenza maggiore tra I e II. A simile allo stadio primo da T0 a T2, N1 o N2, sempre M0; 4.Stadio B con tumori in T2 o T3, N0 o N1, sempre M0; 5Stadio III A : da T0 a T3, sempre N2 ed M0; III B: stadio T4, N0 o N2, mq sempre M0; stadio IIIC: qualsiasi T, N3, M0; 6.Stadio IV: tumori molto aggressivi: metastasi polmonari, ogni T, ogni N, M1. Molti sono T1 (70%), T2 (20%), meno del 3% sono T3+T4. DA SAPERE MOLTO BENE: 1.2 cm del T1, LA SUDDIVISIONE a, b, c; 2.T4 che in 4 tipi, molto importante per la sopravvivenza; 3.Parametro N: gruppo di metastasi vere, sopra i 2 mm, la categoria delle micrometastasi; 4.L'aumento del numero di linfonodi interessati.

07.03.11

Epidemiologia e fattori di rischio del carcinoma mammarioEpidemiologia 27% dei nuovi casi di tumore; 16% delle cause di morte per tumore, pari a 180.000 morti/anno; In Italia: 32.000 nuovi casi/anno, e 12.000 morti anno (18% dei decessi per tumore); Sopravvivenza globale: 86%: 97% se la malattia locale (limitata alla ghiandola), 78% se regionale (coinvolge anche le stazioni linfonodali): in teoria si guariti dopo 10 anni, ma ultimamente si sta scoprendo che il rischio non si azzera, possono esserci delle recidive anche dopo i 10 anni. Il 13% delle donne sviluppa nella sua vita un carcinoma mammario: l'et un fattore molto importanti, le possibilit sono cos distribuite: 1.il trials stato strutturato in questo modo: 2 gruppi di donne, 1 sotto i 50 anni, 1 sopra, in entrambi i gruppi si visto che gli eventi (cancro), sono stati pi alti (il doppio) nel gruppo con il placebo rispetto al tamoxifene: in tal modo vengono ridotti sia i CA in situ, sia quelli invasivi; 4.Possibilit di mastectomia profilattica, in condizioni molto precise, per es soggetti affetti da mutazioni geniche con probabilit di contrarre un cancro con rischio dell'80%: ci si pone il problema se il test genetico positivo (vedi sotto). Alcuni studi hanno stabilito che il rischio viene abbattuto in caso di mastectomia bilaterale prima, e entro i 40 l'ovariectomia: il problema che non un intervento banale, il peso psicologico notevole: si deve selezionare le candidate con attenzione e con un supporto psicologico adeguato. E' da considerare che dopo tale intervento o si cerca di aiutare il lavoro dei chirurghi plastici per ricostruire le mammelle, o resta inevitabilmente un piccolo pezzo di ghiandola, perch si sfrangia nel tessuto adiposo: quindi sono stati osservati dei casi di cancro insorti per tali motivi, ma la mortalit azzerata. E' stato fatto un test in cui 139 sane, BRCA1 e 2 positive, divise 76 a mastectomia profilattica, 63 solo in osservazione: il CA mammario a 3 anni insorto nell'8% dei casi. Questo per testimoniare l'efficacia della mastectomia preventiva. L'alternativa sono controlli pi assidui come una RMN ogni anno, sommata agli esami classici come mammografia ed ecografia. Quindi, che strategie si possono adottare? 1.Profilassi con tamoxifen: in Italia sono state reclutate donne isterectomizzate per patologie benigne di solito: il tamoxifen fa proliferare l'endometrio e indurre quindi una neoplasia. Altri studi avevano invece incluso donne non isterectomizzate, e quindi chiaramente erano comparsi molti dubbi su tale strategia. Il rischio si valuta con il modello di Gail; 2.Storia familiare: il rischio si valuta con il modello di Claus; 3.Fattori di rischio per mutazioni di BRCA: test genetico. 3.Valutazione del rischio Il rischio viene valutato tramite diversi modelli, tra cui il citato Gail score: funziona bene con et >35 anni, sotto non correttissimo: diviso in 5-6 variabili, da cui si ricava un numero correlato al rischio. Il Gail score funziona meno bene in caso di: a.Et < 35 anni; b.Se la familiarit di CA relativa a familiari di 2 grado-->viene usato il Claus score in questo caso; Il Gail score inizialmente valutava il numero di familiari di I grado con CA al seno, et al menarca, il numero di biopsie mammarie, a cui successivamente segu la razza e la presenza di iperplasia atipica su una biopsia mammaria.


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Non pu essere utilizzato in pazienti che hanno avuto un CA in situ il rischio di per se altissimo, non sarebbe utile. Infine sovrastima il rischio per le donne africane immigrate recentemente in Europa. Anche in internet possibile calcolare facilmente il rischio, per es, il primo link di google riporta: http://www.cancer.gov/bcrisktool/ 2.Modello di Claus: usato come detto se la familiarit per parenti di 2 grado; 3,Test genetici: limitati a gruppi di persone particolari, il costo elevato: per soggetti con mutazioni ad entrambi i geni BRCA1 e BRCA2, il rischio di carcinoma mammario nel corso della vita del 60-85% dei casi, mentre il rischio di CA ovarico 30-45%. Si deve quindi considerare chi affetto da tale mutazione, quando nella famiglia si verificato: a.Precoce esordio di CA mammario: almeno 2 casi insorti prima dei 50 anni; b.Quando si verificato carcinoma mammario e ovarico; c.Quando si verificato un CA della mammella maschile: raro; d.Razza ebraica Ashkenazi. Si valuter con il genetista la possibilit di fare un test genetico per la mutazione. Di solito si fa il test genetico nel malato si propone alle figlie di eseguire il test. Il costo elevato (>5000 euro) perch la ricerca di mutazioni impegnativa dato che sono geni grandi. Marcatori di rischio 1.Tissutali: reperti casuali su materiale chirurgico per es durante operazioni. E' possibile rilevare atipie dei dotti usando la tecnica del lavaggio duttale, prelevando le cellule dopo tale operazione; 2.Circolanti: valutazione dei tassi di Insuline like GrowFactor1; 3.Mammografici: seno denso che espressione di elevati o prolungati livelli di ormoni. Conclusioni Il 30% del rischio del carcinoma mammario modificabile: intervenendo su fattori che aumentano il rischio iniziale: 1.Evitare l'esposizione a radiazioni ionizzanti: per es i bambini con iperplasia timica negli anni 70 erano irradiati anche le ghiandole mammarie ricevevano radiazioni, oppure evitare esami strumentali inutili, come TC ripetute; 2.Evitare esposizione ad estrogeni: endogeni, esogeni; 3.Evitare il fumo; 4.Evitare il sovrappeso dopo la menopausa; 5.Aumentare l'attivit fisica durante l'adolescenza. Il rischio quindi pu e deve essere valutato, soprattutto nei casi particolari di familiarit, oppure esposti a trattamenti ionizzanti (per es bambina trattata per linfoma mediastinico), potr essere calcolato in modo semplice, tramite le metodiche viste precedentemente.


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Patologie della vulvaNEOPLASIE DELLA VULVA e PATOLOGIA ENDOMETRIO DOMANDA FREQUENTE

14.03.11

Organo predisposto alle infezioni, in quanto costantemente esposto a secrezioni ed umidit. La vulvite particolarmente frequente nelle discrasie ematiche, uremia, diabete mellito, malnutrizione, avitaminosi. Patologie epiteliali non neoplastiche 1.Leucoplachia: si pu avere nel caso di vitiligine, sermatosi infiammatorie, neoplasia intraepiteliale vulvare, malattia di paget o CA invasivo o alterazioni ad eziologia sconosciuta; 2.Alterazioni infiammatorie aspecifiche sono classificate in 2 categorie: a.Lichen scleroatrofico: detto anche vulvite atrofica cronica, pi frequente dopo la menopausa, che si manifesta con fibrosi sottoepiteliale e cicatrizzazione. L pelle diventa grigio palida e smile alla pergamena, le grandi labbra sono atrofizzate e lintroito vaginale ristretto. Si rilevano 4 principali caratteristiche istologiche: 1.Atrofia dellepidermide con scomparsa degli zaffi interpapillari; 2.Degenerazione idropica delle cellule basali; 3.Sositutuzione del derma sottoepiteliale con tessuto fibroso collagene di consistenza densa; 4.Infiltrato monocitario monoclonale a banda. La patogenesi non chiara, ma ha molte caratteristiche di una disfunzione autoimmune. Non viene riconosciuto come una condizione precancerosa ma stato correlato ad alterazioni genetiche e si associa a un rischio superiore di sviluppare un carcinoma. b.Lichen simplex cronico: detto anche distrofia iperplastica, caratterizzato da ispessimento epiteliale (acantosi) ed ipercheratosi. Lesione aspecifica caratterizzata da acantosi dellepitelio squamoso vulvare, spesso con ipercheratosi. Epitelio ispessito, pu avere pi attivit mitotica negli strati basale e spinoso. Variabile infiltrazione leucocitaria nel derma Non considerato un significativo precursore tumorale a meno che non vi sia una coesistente atipia epiteliale (neopalsie intraepiteliale vulvare). Pu essere utile una biopsia, in cui, se si rileveranno anomalie della differenziazione cellulare, atipie nucleari e crescita verruciforme, possono essere indicative per una neoplasia squamosa. Tumori benigni 1.Idroadenoma papillare: vulva caratterizzata da ghiandole sudoripare apocrine modificate, come la mammella. Come aspetto identico al papilloma intraduttale mammario: il nodulo ben circoscritto, di solito localizzato a livello delle grandi labbra, pieghe interlabiali. Pu essere confuso con un CA, per la tendenza all'ulcerazione. A livello istologico si osservano dotti tubulari rivestiti da un singolo o doppio strato di cellule non ciliate colonnari e uno strato di cellule mioepiteliali appiattite sottostanti lepitelio: sono caratteristiche tipiche delle ghiandole sudoripare e dei loro tumori; 2.Condiloma accuminato: alterazioni vulvari simil-verrucose, si presentano in 3 forme: condiloma lato luetico, polipi mucosi, cio proliferazioni stromali benigne rivestite da epitelio squamoso, ed infine condiloma accuminato, il pi frequente, lesione squamosa indotta da HPV, detta anche verruca virale. Quest'ultimo un tumore benigno sessualmente trasmesso, causato da HPV, soprattutto 6 ed 11. Il ciclo riproduttivo del virus completato nelle cellule superficiali mature dellepitelio, ecco perch si ha una caratteristica alterazione ceitologica nelle cellule mature, definita atipia coilocitica. Di norma regrediscono spontaneamente e non sono considerati lesioni precancerose: l'aspetto


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macroscopico verrucoso, spesso sono multipli e confluenti, ed interessano regione perineale, vulvare, perianale, vagina e cervice. L'aspetto istologico caratterizzato da: proliferazione arborescente di epitelio squamoso stratificato, sorretto da storma fibroso, acantosi, ipercheratosi, paracheratosi, atipia nucleare nelle cellule superficiali con vaculizazione perinucleare. Tumori maligni Carcinoma della vulva una neoplasia rara, 3% di tutti i tumori genitali femminili, 2/3 in et superiore a 60 anni. 85% dei casi sono carcinomi a cellule squamose. Sono divisi in 2 gruppi: 1.Associato con il virus e correlato a neoplasia HPV e preceduto da VIN; 2.Associato con liperplasia delle cellule squamose e con il lichen scleroatrofico: sono alterazioni genetiche del lichen scleroatrofico o nelliperplasia: danno luogo allinvasione stromale o sviluppano atipia nel contesto delliperplasia o del lichen: vin simplex o differenziata. Infine esistono carcinomi basocellulari, melanomi, adenocarcinomi.

1.Lesioni VulvarIntraepitelialNeoplasia (VIN)Classificazione 1. Equivalente del CIN cervicale, lesione iniziale. VIN data da alterazione della maturazione cellulare si trovano cellule degli strati profondi dove non dovrebbero esserci, cio in alto, negli strati superficiali: questo avviene anche negli altri epiteli, si di fronte a displasia, c' un rallentamento della maturazione. Lesione intraepiteliale, non va oltre l'epitelio. Si avr anche aumento della taglia nucleare, atipie, irregolare distribuzione cromatinica e contorni nucleari, e mitosi, che di norma stanno solo alla base. Possono essere spesso oggetto di diagnosi. Erano classificate in VIN 1,2,3, 3 differenziato, simile anche qui a CIN. Poi criticata perch non adatta alla clinica per es: VIN1 non precancerosa, non si evolve, ma una infezione virale, stata eliminata. 2. Si elaborata quindi una nuova classificazione: VIN classico o indifferenziato, cio che ricorda displasia che va verso forma neoplastica invasiva e VIN differenziato: si parla di VIN2, VIN3, che indicano una capacit di trasformazione invasiva di grado crescente, (VIN 3 displasia grave o tumore in situ) e VIN3 indifferenziata, forma a parte. Tale classificazione prescinde quindi dalla classificazione virale.

1.VIN usual TypeSi parla di displasia di epitelio vulvare quando si ha modifica della normale maturazione dell'epitelio, si ha un ritardo maturativo: 1.Rapporto nucleo/citoplasma alterato: di norma il nucleo si riduce con la maturazione, mentre qui resta grosso fino alal superficie; 2.Ipercromasia, nuclei pi colorati di ematossilina; 3.Forme mitotiche strane, anomale; 4.Cellule discheratotiche, corpi apoptotici e pi raramente perle cornee; Spesso sono associate ad HPV. La classificazione in VIN2 e 3 dipende da quanto raggiungono epitelio: se solo met pi bassa di epitelio, VIN 2, altrimenti, VIN3. Focale positivit per p53. Gli annessi cutanei, specie le unit pilosebacee, sono spesso interessati.


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2.VIN basalioideElementi basaloidi, cio simili a basalioma, molti nuclei, abbondante cellularit, la maturazione avviene nello strato cheratinico, si possono individuare dei nuclei, cosa anomala perch dovrebbe esserci solo cheratina. Presenza di mitosi deve preoccupare. Stroma, ossia il derma, non deve essere interessato: la membrana basale separa il connettivo da epitelio, che matura in modo anomalo, presente papillomatosi, la giunzione non dritta ma festonata. La maturazione avviene ma anche in zone in cui non dovrebbero esserci, negli strati pi alti. All'esame clinico si vede una zona verrucosa. Lo strato cheratinico ricopre il tutto se si prelevano solo queste cellule non si capisce cosa sta avvenendo, quindi per studiare tale epitelio non basta lo scrapping ossia il prelievo delle squame, ma si deve fare biopsia, che documenti lo strato basale e il connettivo sottostante. Varianti Ci sono delle varianti del VIN usual type: si deve stare attenti che possono esserci dei focolai di iniziale infiltrazione: sono lesioni estese che pu dare infiltrazione stromale, difficile da documentare. Quando si sospetta iniziale infiltrazione? Quando la linea dermoepidermica in alcuni punti presenta un infiltrato infiammatorio, la componente bioumorale risente di alterazioni locali, e quindi il SistemaImmunitario inizia a sposarsi verso la membrana basale, soprattutto linfociti. Si deve stare anche attenti che un annesso pilifero non venga scambiato per una infiltrazione, idem per le ghiandole introflesse. Variante warty o condilomatosa Superficie verrucosa appuntita Elementi cellulari di grossa taglia con abbondante citoplasma Pleiomorfismo nucleare e multinucleazioni Ipercellularit Corpi apoptotici Papillomatosi Cellule discheratosiche Coilociti Grosse mitosi, numerose e negli strati pi alti

3.VIN differenziataPi subdola, si nota una epidermide ispessita, con aumento degli strati, con creste dermiche allungate e ramificate, c' una festonatura: elementi epiteliali con citoplasma eosinofilo, nuclei vescicolosi quindi chiari, con macronucleoli, sono presenti le cellule alterate descritte prima. Il criterio di displasia meno familiare, una lesione che simula epitelio normale. Ci si pu aiutare andando a studiare l'espressione della p53 e pu aiutare a capire che ci sono dei problemi nella fase proliferativa. DiagnosiDifferenziale Cosa pu simulare una VIN differenziata? 1.Cheratosi seborroica; 2.Condiloma accuminato tipico delle lesioni accuminate; 3.Carcinoma squamoso ben differenziato; 4.Malattia di Paget; 5.Melanoma intraepiteliale; 6.Alterazioni legate a farmaci, per esempio podofillina utile sar l'anamnesi. La biopsia aiuta in modo fondamentale quindi nella DiagnosiDifferenziale. Si ricorda quindi che: lesioni in situ non coinvolgono membrana basale: divise in forma classica/usual type, con alterazioni nucleo/citoplasma e numero mitosi, e forma speciale differenziata, che pu rientrare in una serie di patologie in cui si dovr fare DiagnosiDifferenziale.


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4.Carcinoma squamoso1.T1a: < di 2 cm in estensione, e 2 cm sar T2; T3.Coinvolgimento delle strutture adiacenti come uretra, vagina, ano, sono T3; T4.Di qualsiasi dimensione, che risale verso uretra superiore, mucosa retto,vescica, tessuti peripubici: lesione T4; Piccole modifiche su tale inquadramento nell'edizione gennaio 2010: si eliminato il T4, assorbito dal T3. E' stato rivalutato il T1: tumore di 1 mm (T1b). Le modifiche avvengono per adeguarsi alle curve di sopravvivenza. N: N0: no metastasi ai linfonodi inguinali; N1: linfonodi regionali da 1 sola parte; N2: linfonodi regionali da entrambe le parti; No indicazioni di numero e profondit. Ora nella versione aggiornata si specifica sia il numero dei linfonodi interessati, sia la dimensione della metastasi, con o meno superamento capsulare. Ci in funzione della prognosi, tali variabili sono importanti nel predire la possibilit di recidive/metastasi a distanza: N0: no metastasiM N1A: metastasi ad uno o 2 linfonodi; N2A: < 5 mm, 3 o pi linfonodi; N2B: > 5 mm, 2 o pi linfonodi; N2C: metastasi linfonodale con superamento casuale; N3: linfonodo metastatico, fisso, ulcerato.


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Margini di escissione: non sono sempre facilmente valutabili: si cerca, se possibile, di asportare meno tessuto possibile: si identifica il margine, e lo si identifica con colorante, e vedere se dove stato reciso con il bisturi, la lesione ancora presente li ci sar la recidiva se presente ancora.

5.Malattia di Paget vulvareRappresenta l'1% delle neoplasie vulvari, rara, colpisce donne in post menopausa, lesione eczematosa o rossastra a margini irregolari, pruriginosa. Origina dalle ghiandole sudoripare nel 95% dei casi. Nel 5% invece costituisce l'interessamento vulvare da neoplasia anorettale o urinaria. Data l'origine, sar spesso a livello delle grandi labbra. E' una malattia intraepiteliale, la lesione non supera la membrana basale; se si ricercano le citocheratine a basso peso molecolare, si trovano positive dentro lo spessore dell'epidermide, in cui ci dovrebbero essere solo quelle pesante. Simula un melanoma intraepiteliale, che non sempre pigmentato, pu essere amelanotico nel 20% dei casi: si capisce usando l'immunoistochimica, cercando le citocheratine, negative nel melanoma, positive qui. Altri marcatori saranno invece positivi per melanoma e non qui. L'istologia rileva cellule neoplastiche con ampio citoplasma, che si distribuiscono in un singolo strato o piccoli gruppi all'interno dell'epidermide e delle sue appendici. Hanno citoplasma fittamente granulare contenente mucopolisaccaridi che ci colorano con l'acido periodico di Shiff. --Quindi: malattie vulvari: 1.Spesso derivano da patologia dermatologiche, come lichen; 2.20% dei casi di CA: nascono da base virale: le lesioni virali sono molto frequenti si suggerisce spesso la vaccinazione quadrivalente contro HPV x evitare anche CA Buscke; 3.Malattia di Paget: deriva da annessi cutanei; 4.Alcune nascono da melanociti, come melanoma della vulva.


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LinfomiMalattia di Hodgkin

16.03.11

Chiamata anche, per lo meno una volta paragranuloma, granuloma maligno o linfoma di Hodgkin. La diagnosi finale fatta solo tramite analisi anatomopatologica. Il linfoma si divide in 2 forme: classica e a predominanza linfocitaria nodulare, molto pi importante la prima: caratteristiche molto diverse tra loro (clinica, comportamento, fenotipo, background). Nel 98% del linfomi di Hodgkin di tipo classico le cellule neoplastiche derivano dalle cellule B mature dei centri germinativi. Caratteristiche generali Insorge di norma nei linfonodi, tende a localizzarsi in quelli laterocervicali: colpisce soggetti giovani, e spesso si caratterizza per avere abbondante background infiammatorio, ed esiguo numero di cellule neoplastiche di Hodgkin e Reed Sternberg, fondamentali per fare diagnosi. Possono esserci casi anche di maggiori cellule neoplastiche e meno background infiammatorio: ecco perch esistono diverse categorie, classificazioni. Alcuni linfomi, per es quelli non Hodgkin, possono svilupparsi anche in altre sedi (MALT, peritoneo, milza...). E' una neoplasia costituita da cellule mononucleate (di Hodgkin) o di Reed Sternberg se plurinucleate, che risiedono in un infiltrato contenente un elevato numero di cellule reattive di tipo misto (piccoli linfociti, eosinofili, neutrofili istiociti, plasmacellule, fibroblasti e collagene): il background, cio ci che accompagna le cellule neoplastiche, pu essere molto variegato. Classificazione LH classico 4 sottotipi: DA SAPERE BENE 1.Predominanza linfocitaria; 2.Sclerosi nodulare: sottotipo particolare; 3.Cellularit mista; 4.Deplezione linfocitaria: le cellule neoplastiche sono abbondanti, scarsa componente infiammatoria, difficile fare diagnosi perch si scambia con altre neoplasie. Stesse caratteristiche immuno-fenotipiche ma clinica diversa, ed associazione con Epstein Barr Virus. Epidemiologia LH classico 95% della malattia di H. Distribuzione bimodale: 2 picchi, 13-35 e nell'et avanzata. MOLTO IMPORTANTE. Spesso pregressa mononucleosi infettiva, soprattutto in soggetti HIV+. I linfomi non Hodgkin sono pi rari dei non Hodgkin, e sono circa 5 casi ogni 100.000 persone. Sedi coinvolte 1.Linfonodi cervicali nel 75%; 2.Mediastino: talvolta si avverte tumefazione a livello sovraclaveare indolente: la malattia a livello del mediastino, in cui ci sono molti linfonodi: si forma malattia neoplastica che si accresce e si localizza nelle altre stazioni tra cui sovraclaveare; 3.Linfonodi ascellari, periaortici possono dare compressione vascolare o interessare altre catene; 4.Molto raro ad esordio primitivo extranodale; Nel 55% dei casi sono in stadio I o II. 60% dei casi di sclerosi nodulare ha coinvolgimento mediastinico osservati in caso di RX torace sporadiche. Coinvolgimento splenico nel 20% dei casi ed associato con un incremento della disseminazione extranodale.


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Colonizzazione del midollo osseo nel 5% dei casi, quindi relativamente rara.

Nella stadiazione si ricorre sempre alla biopsia osteomidollare prelievo da cresta iliaca per vedere se ci sono elementi patogeni a livello midollare. Si guarisce quasi sempre, importante conoscere quindi tale malattia per curarla in modo ottimale il pi precocemente possibile. Clinica ed iter diagnostico 2 modalit di insorgenza: 1.Forma asintomatica, con tumefazione come unico segno; 2.Sintomi sistemici: febbricola, non elevata, spesso non riportata dal paziente, sudorazione notturna, perdita di peso, prurito. Quasi sempre i linfonodi sono indolenti, non danno fastidio o dolore. Prima di analizzare tramite biopsia il linfonodo, fondamentale eseguire una ecografia: se sar tondo: sospetto, ovalare, molto meno: da qui si considera indice di rotondit, cio si studia quanto tondeggiante il linfonodo. Si cerca di capire anche se ci sono delle altre cause, per es infettive, come EBV. Se sospetti ulteriori, si procede o a biopsia, o ad asportazione chirurgica. Per i LN Hodgkin la biopsia non aiuta da sola perch rileva solo una reattivit. Caratteristica macroscopica Linfonodo aumentato di volume. Capsulato. Aspetto a carne di pesce, che si differenza con l'aspetto lardaceo: in questo caso metastatico. Talora aspetto lobulato. Caratteristica microscopica MOLTO IMPORTANTE Spesso patognomoniche, cellule di Reed Sternberg e Hodgkin: complessivamente 0.1-10% delle cellule, dipende dalle forme. Cellule di grossa taglia, caratterizzate da citoplasma basofilo, sono binucleate o bilobate, i nuclei o lobi con nucleoli prominenti, cio grossi nucleoli, ogni lobo ha un nucleolo ben visibile, eosinofilo, rosso, di solito sono basofili, blu. Varianti mononucleate: cio con differenze rispetto a quanto descritto, anche con caratteristiche assenti: cellule mummificate, cio come quelle apoptotiche, cellule lacunari, che hanno come degli aloni chiari. La cellula, se binucleata: Reed Sternberg, mononucleata: Hodgkin. Immunofenotipo Hanno dei marcatori specifici: 1.CD30+: molto importante, espresso quasi nel 100% dei casi. Espresso anche in linfomi anaplastici; 2.CD15+: nel 75-80% dei casi; 3.CD20: tipico marcatore delle cellule B, nel 40% +, di solito debole; 4.CD3: dei LT, molto raro. DiagnosiDifferenziale Il LdH si pu confondere con il linfoma anaplastico a grandi cellule: fondamentali sono dei marcatori come PAX5 (B cell specific activator protein), ALCL negativo per Hodgkin, mentre anaplastico positivo per ALCL e negativo per PAX5.


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Stadiazione della malattia di H. Secondo Ann Arbor 1.Stadio I: coinvolgimento di un'unica stazione linfonodale o di una struttura linfoide; 2.Stadio II: coinvolgimento di 2 o + linfonodi sullo stesso lato del diaframma; 3.Stadio III: coinvolgimento di stazioni linfonodali o orfani linfoidi su due lati del diaframma; 4.Stadio IV: sedi extralinfonodali. E' importante sottolineare nuovamente che la malattia di Hodgkin tipica dei giovani, anche dei bambini. Stadio e sintomi sono molto pi importanti che il sottotipo istologico. Quasi sempre curabile, tranne che nei casi particolari o nei soggetti anziani. Il problema maggiore il rischio di sviluppare altri tumori a causa della terapia stessa: per es radioterapia a livello mediastinico fattore di rischio per CA mammella per es. In questi casi l'aspettativa di vita molto maggiore rispetto ad altri tumori, si deve quindi preservare al massimo le altre strutture.

Sottotipi

1.Sclerosi nodulareMOLTO IMPORTANTE PER ESAME La sclerosi una fibrosi, ossia la componente collagene prevale sui fibroblasti: nella fase iniziale scarsa. E' il sottotipo pi frequente, il 70% delle forme classiche, caratterizzato da tralci, bande di collagene che circondano almeno un nodulo, presenza di cellule lacunari, et media 28 anni, rapporto maschi femmine 1:1. L'esordio mediastinico nell'80% dei casi, spesso malattia bulky, cio confluenza di pi linfonodi. Coinvolge la milza nel 10% dei casi, raramente interessato il midollo. Spesso la malattia , all'esordio, nel II stadio. Presenta sintomi sistemici nel 40% dei casi. Caratteri istologici 1.Aspetto nodulare, con grossolane bande collagene, povero di fibroblasti con ispessimento della capsula del linfonodo; 2.Cellule di HRS in numero variabile, con nuclei pi frequentemente polilobati e nucleoli eno prominenti con aspetti lacunari che tendono anche a realizzare aspetti sinciziali. Pu essere presente una componente eosinofila, anche in modo abbondante, cellule mummificate, altre cellule con aloni chiari... Prognosi E' migliore rispetto ad altre forme, come quella a cellularit mista e deplezione linfocitaria. Se c' un notevole interessamento mediastinico, la terapia sar maggiormente aggressiva, soprattutto perch i segni e sintomi sono comunque tardivi.

2.Cellularit mista Sottotipo con cellule HRS sparse in un background infiammatorio solo vagamente nodulare in assenza di fibrosclerosi nodulare. 20-25% delle forme classiche, pi frequente in HIV+ e in paesi in via di sviluppo, senza distribuzione bimodale, et media 37 anni, e tipicamente maschile. Le caratteristiche con bande collagene, cellule lacunari, eosinofili non sono ben rispettate. Esordisce in stadio III o IV, con sintomi pi frequenti, raramente a livello mediastinico, pi frequentemente a livello mediastinico o midollo osseo.

Caratteristiche anatomopatologiche Possono esserci cellule mirror, ossia con struttura speculare, ci pu essere fibrosi interstiziale ma non ispessimento capsulare, HRS di aspetto tipico, cellule infiammatorie di vario tipo, spesso EBV +,


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prognosi sovrapponibile a quella della sclerosi nodulare, questo perch il sottotipo non influisce pi di tanto sulla prognosi, che qui al massimo un po' pi severa per associazione con HIV+.

3.LH ricco di linfociti 5% dei linfomi H, et media 70 anni, quasi sempre a esordio a carico dei linfonodi periferici, quasi mai bulky quindi. Quasi sempre in stadio I o II, raramente sintomatici, rari casi di ricadute, assenza della zona T posta tra i 2 follicoli, sovvertimento totale dell'architettura. Cellule di HRS sono reperite di solito fuori dal centro germinativo, a livello della zona mantellare espansa. Rare cellule HRS sparse in un background di tipo linfocitario prevalentemente nodulare con assenza di neutrofili ed eosinofili. Prognosi lievemente migliore.

4.Deplezione linfocitaria Forma diffusa di tipo classico ricco in cellule HRS e/o deplezione di linfociti non neoplastici. Rara, meno del 5%, et media simile a cellularit mista. Infezione da HIV ricorre in modo elevato, prevalentemente a carico maschile. Una volta era compreso in tale classificazione il linfoma anaplastico o pleomorfo a grandi cellule, che viene attualmente posto in DiagnosiDifferenziale. Insorge in organi retroperitoneali, addominali e midollo osseo, con risparmio relativo dei linfonodi periferici. Nel 70% dei casi in stadio avanzato, nell'80% dei casi si associa a sintomi. Prognosi buona anche in questi casi, ma maggiore aggressivit nella terapia.

3 patologie che esprimono CD30: questo, il linfoma anaplastico e il carcinoma embrionale del testicolo, ma la DiagnosiDifferenziale pi facile. 21.03.10

5.Predominanza linfocitaria di tipo nodulare

Molto meno frequente ma diversa da HD di tipo classico , difficile riconoscerla. Neoplasia monoclonale di cellule B, caratterizzata dalla proliferazione nodulare o nodulare e diffusa di elementi neoplastici polimorfi cellule popcorn o L&H Reed Stemberg variant cells : sono caratterizzate da aspetto anomalo rispetto alle altre forme, con nucleo multilobulare, ed esprime marcatori tipici del centro germinativo come CD20 e BCL6. Queste cellule sono poste in una trama di cellule follicolari dendritiche, riempita con elementi linfocitario non neoplastici. 5% dei linfomi di H, pi frequentemente maschi in et tra 30 e 50 anni. Le sedi interessate sono: linfonodi cervicali, ascellari e inguinali, raramente coinvolgimento del mediastino, della milza e del midollo. Quasi sempre allesordio di fase I, e pu evolvere in linfomi diffusi a grandi cellule B. Caratteristiche anatomopatologiche Completa o parziale sostituzione del linfonodo da un infiltrato di piccoli linfociti, istiociti, cellule epiteliolidi e sparse celle L&H, cio linfocitiche e istiocitiche, caratterizzate da grossa taglia, un solo nucleo, scarso citoplasma, nuclei incisi o multilobulari (cellule popcorn). I nucleoli sono multipli e pi piccoli e basofili di quelli della forma classica. Il loro immunofenotipo : CD20 +: perch ha origine dal centro germinativo; CD79 a +: marcatore delle cell B; CD45 +; EMA + (50% dei casi): Ag epiteliale di membrana: una cellula che lo esprime potrebbe essere di origine metastatica, ma alcune neoplasie come questa possono comunque esprimerlo; CD 30 : solo positivit focale debole (rara);


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Prognosi 1.Stadio I e II: molto buona, sopravvivenza a 10 anni > 80%; Non ancora chiaro se una terapia immediata sia necessaria per ottenere una prognosi favorevole, tanto che in Francia la malattia non viene trattata dopo la resezione linfonodale. Evoluzione verso il linfoma B a grandi cell nel 3-5%. Da notare che un linfoma indolente, quindi a sviluppo molto lento. --Riassumendo, i punti salienti sono: la malattia di Hodgkin interessa i linfociti B, del centro germinativo. Il range di et va dai 14 ai 35 anni, e nel 90% dei casi si ha guarigione. Interessa i linfonodi, colpita prevalentemente la sede alterocervicale, nel 60-70% dei casi, ma anche quella sovraclaveare, ascellare, inguinale, mediastinica, periaortica. La sintomatologia o non notevole, non presente, oppure aspecifica, con febbricola, calo ponderale, prurito notturno, che possono precedere anche di molto tempo l'esordio linfonodale. Le caratteristiche del linfonodo saranno: tondo, senza ilo, in osservazione da 2-3 mesi non deve essere rilevabile una causa di malattia come infezione o un particolare assetto antigeneanticorpo (come mononucleosi)... La diagnosi istologica: prima della sua asportazione si effettuer un ago aspirato: diagnostiche saranno le cellule di Reed-Sternberg, che sono binucleate, con un nucleolo eosinofilo, un background reattivo con infiltrato infiammatorio composto da linfociti, eosinofili, plasmacellule, fibroblasti e collagene. Sar importante per la stadiazione capire se gli elementi hanno colonizzato sedi extralinfonodali come midollo osseo si effettuer una biopsia a livello della cresta iliaca, studiando se ci sono cellule di Reed Sternberg, che sono positive al marcatore CD30. Esistono 4 sottotipi differenti: a.Sclerosi nodulare: con un numero abbastanza alto di cellule di Reed Sternberg, il pi frequente, con prognosi migliore, abbondante collagene, che crea dei noduli, che sepimentano porzioni di linfonodi; b.Predominanza linfocitaria o ricca in linfociti: con abbondante componente reattiva; c.Deplezione linfocitaria: ridotta componente reattiva, non facile pensare a un linfoma, si pensa a un sarcoma o altro. Spesso sono pazienti HIV; d.Cellularit mista: colpisce maschi spesso con HIV; Stadiazione: non si applica TNM ma classificazione Ann-Harbor:si divide in vari stadi: unica stazione linfondale, pi stazioni ma tutte da un alto del diaframma, sopra e sotto il diaframma, anche altri organi.


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Linfomi non HodgkinClassificazione 1. Rappaport 1956-66 2. Lukes & Collina 1974 3. Bennet 1974 1974 4. Keil class 1974 5. Working formulation 1982: una classificazione clinica ma senza aggancio con la morfologia 6. Lennert 1992 7. REAL classification 1994: dal 1994 si trova una classificazione che fondesse sia il mondo clinico che quello della diagnosi, attualmente quella di riferimento 8. REAL class 1996: integra quella del 1994. Classificazione clinica dei linfomi NH 1.Linfomi indolenti: sopravvivenza in anni, dai 5 ai 10 senza terapia; 2.Linfomi aggressivi: sopravvivenza in mesi, senza terapia; 3.Linfomi ad alta aggressivit:sopravvivenza in settimane, senza terapia.

1.Linfomi indolenti1.Forme disseminate/sistemiche: a.Linfoma linfocitico / B-CLL; b.Linfoma linfoplasmocitico/immunocitoma; c.Linfoma della zona marginale splenico; d.Hairy cell leukemia; e.Mieloma multiplo; f.T CLL; 2.Forme linfonodali: a.Linfoma follicolare; b.Linfoma a cell mantellari;

3Forme extranodali: a.Linfoma MALT; b.Micosi fungoide/sindrome di Sezary;

2.Linfomi aggressivia.Linfoma diffuso a grandi cellule B; b.Linfoma anaplastico a grandi cellule; c.Linfomi a cell T periferici: angioimmunoblastico, angiocentrico, intestinale. La maggior parte dei linfomi a cell B, circa l'80%.

3.Linfomi altamente aggressivia.Linfoma di Burkitt; b.Linfomi /leucemia linfoblastico B: tipico pediatrico; c.Linfomi/leucemia linfoblastico T: tipico pediatrico; d.Linfomi /leucemia a cellule T delladulto (HTLV1). Eziopatogenesi 1.Benzene, benzina, formaldeide; 2.Forse radiazioni ionizzanti; 3.EBV: isolato nel 90% dei casi di linfoma di Burkitt africani; 4.EBV insieme a HPV, HCV, HBV un legame tra virus e tumore; 5.Burkitt: endemico in Uganda, molto diffuso anche in Tanzania; 6.HTLV1: retrovirus scoperto in pazienti con linfomi cutanei; 7.Diserbanti, coloranti per capelli.


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Epidemiologia Costituiscono il 3% delle neoplasie maligne, il 3,1% delle morti per neoplasie maligne. in USA 37.000 nuovi casi ogni anno, 19.000 morti. Incidenza LH/LNH => 1:4 (anche 1:6). Mortalit: H/LNH => 1:10. LH ha una mortalit notevolmente inferiore. La mortalit di LNH sta aumentando anche perch lincidenza di LNH aumenta di continuo. Si riscontra una elevata incidenza del LNH ad alto grado nei bambini sotto 15 anni, divenendo la 3 causa di morte in et pediatrica per tumore, dopo leucemie e tumori del SNC. Immunofenotipo B:T : 80:20. Incremento annuo dei LNH: 3-4%. Dal 1980 aumento LNH nei giovani HIV Elevata incidenza in immunodeficienza congenita, nei trapiantati in terapia immunosopressiva, pazienti trattati per malattia di Hodgkin. Possono sviluppare CA della mammella e LNH in et adulta, che sono spesso legati alla malattia, forse dipende da radiazioni ionizzanti. Da notare che i linfomi sono tra i tumori di cui si conoscono pi dettagli, ad oggi le terapie sfruttano bersagli molecolari, anche per le forme epiteliali e sarcomi, come HER2, KRAS, EFGR, CD117, CD20. LNH a basso grado di malignit Sono rari sotto i 40 anni, et media 55-65. Spesso la malattia avanzata gi all'esordio, gi sistemica, con frequente coinvolgimento midollare, fino al 70% dei casi. Dal punto di vista della classificazione clinica sono indolenti, quindi la lesione prosegue lentamente nel tempo, con sopravvivenza media di 8 anni. C' una buona risposta alla terapia, bench la guarigione totale sia rara, con molte ricadute ricorrenti, ad andamento ondulatorio, cio riemergono a distanza di 1-2 anni: si vede spesso necessaria una terapia cronica. LNH ad alto grado di malignit Sono pi comuni nei bambini, ma presenti in tutte le et. Esordiscono in vari stadi, il coinvolgimento del midollo osseo poco frequente. Hanno minor risposta alla terapia: 40% non risponde, 60% risponde e guarisce. Le terapie sfruttano la capacit replicativa delle cellule, infatti, se la neoplasia cresce poco la terapia antineoplastica poco efficace, e viceversa se la neoplasia cresce velocemente. Mieloma: neoplasia delle plasmacellule: se le Ig normali sono miste K e lambda, nella forma neoplastica sono monoclonali, ma morfologicamente e come sede sono uguali a quelle normali. Garantiscono sopravvivenze abbastanza lunghe. Per una corretta diagnosi necessario effettuare una biopsia osteomidollare: in meno del 20% dei casi sono MGUS, in pi del 20-30% si di fronte a mieloma, che pu arrivare al 70-80% di componente cellulare, sottraendo spazio alla parte emopoietica.


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Linfomi indolenti 1.I linfomi follicolari

28.03

Rappresentano il prototipo del linfoma, sono neoplasie a cellule B che rimarcano le caratteristiche di un follicolo linfatico secondario, stimolato, sia in termini citologici che architetturali, con un centro germinativo circondato da strutture normali. Si rileveranno quindi elementi piccoli, clivati, non tondi ma incisi, sono centrociti. Grandi cellule clivate o non clivate: i centroblasti. Sono linfomi di tipo indolente nodulare, che, secondo la classificazione di Rappaport, assumeva il nome di linfoma nodulare, o, secondo quella di Kiel centrocitico. Si descrivevano 3 forme: 1.Piccole cellule; 2.Misto; 3.A prevalenza di grandi cellule. E' molto simile ad un linfonodo reattivo. Clinica Linfonodi palpabili in pi sedi, che per non danno fenomeni di impacchettamento o bulky. L'et media d'insorgenza intorno ai 55 anni, rari casi sotto i 35 anni. Sono indolenti, i linfonodi sono ingrossati da alcuni mesi. L'esorio pu essere nel 10% dei casi in sede extranodale, senza linfonodi, mentre nell'80% ha un esordio in stadio III, cio con importante coinvolgimento midollare alla biopsia. La mattia d fenomeni di remissione spontanea, della durata anche di pi di un anno, il paziente asintomatico. Si rileva una certa tendenza all'evoluzione in linfomi aggressivi di tipo tipo B a grandi cellule, secondari, che cio nascono dall'evoluzione di linfomi di basso grado, pi difficili da trattare rispetto a quelli primitivi. Caratteristiche anatomopatologiche Come anticipato pu essere confuso con forme reattive, assomiglia ad un linfonodo iperplastico normale, non solo clinicamente ma anche istologicamente. Il linfonodo si presenta con diffusa nodularit, con scarsa variazione della taglia e delle forme dei follicoli: nelle forme infettive o infiammatorie, generalmente proliferano solo alcuni follicoli, non tutti. A causa della scarsa rappresentazione del mantello e della zona marginale, i bordi dei follicoli sono poco definiti: i linfociti periferici, deputati alla memoria, si collocano in periferia, e sono poco rappresentati in questo tipo di linfonodi. C' una tendenza dei linfociti del centro germinativo di entrare nelle regioni del centro germinativo, e tendono ad andare anche nelle regioni midollari. Per campo microscopico, si rileva un elevato numero di follicoli, 7-8 (2-3 normale). Si nota una frequente separazione capsulare, con cellule linfoidi nel tessuto adiposo peri-linfonodale, di norma non presenti, e del lume dei vasi intorno al linfonodo. Quindi quello che cambia la disposizione delle cellule all'interno del linfonodo, solo tramite i criteri architetturali possibile definire se si tratta di una patologia neoplastica o meno. Il follicolo pere la polarit, si trovano centroblasti che maturano in centrociti, i quali si portano verso il sangue; le componenti sono frammiste tra loro. Si rileva assenza di macrofagi, che di solito vengono richiamati per arginare il processo, eliminando le cellule non utili al processo. Nella zona interfollicolare si notano elementi linfoidi neoplastici, i loro nuclei sono clivati, in tale zona,


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dove di solito ci sono piccoli linfociti. Di norma, alla fine di un processo infiammatorio od infettivo, si ha attivazione dell'apoptosi che fa regredire in dimensioni il linfonodo. In tale patologia invece probabile una dis-regolazione dell'apoptosi a livello macrofagico, infatti il linfonodo stesso non si riduce di dimensioni. Immunofenotipo 1.Sono in pratica normali, sono positivi ai marcatori della linea B: CD20, CD79A, ; 2.Nel 60% dei casi i linfociti del centro germinativo esprimono il CD10 o antigene CALLA: questo aiuta ad identificare tali cellule; 3.Sono negativi per CD5, CD43, CD23; 4.Non sono presenti Ig di membrana; 5.Esprimono quasi sempre BCL2, che normalmente non viene espressa dai linfociti del centro germinativo. L'espressione di tale proteina varia: 100% linfomi a piccole cellule clivate, 85% dei linfomi follicolari misti, 75% delle forme a grandi cellule; BCL2 una oncoproteina che inibisce l'apoptosi, fenomeno fondamentale per le cellule del centro germinativo. Di conseguenza si ha una prolungata sopravvivenza di tali cellule, il clone continua ade espandersi senza ridursi. Di norma quindi BCL-2 bloccata, qui invece, la traslocazione 14-18 porta ad una sua iperespressione. La causa del linfoma quindi un danno genetico di base, da cui derivano alterazioni somatiche che impediscono la morte cellulare. Viceversa le cellule mantellari, della memoria, esprimono sempre BCL2, non devono subire apoptosi, sarebbe un danno per il sistema. Quindi un linfonodo normale avr una parte periferica positiva, e quella centrale negativa. In un linfonodo neoplastico il pattern sar invece diffusamente positivo. Stadiazione e terapia Tali linfomi, come anche altri di basso grado, possono essere ben controllati con la chemioterapia antineoplastica, ma non si pu ottenere una cura totale: nei soggetti giovani si opta per una terapia maggiormente aggressiva fino al trapianto, valutando successivamente tramite follow-up eventuali ricadute. Nel soggetto anziano invece si impiegano anticorpi monoclonali anti CD20, ove espresso. DiagnosiDifferenziale 1.Linfoadenopatia reattiva; 2.Forme idiopatiche; 3.Artrite reumatoide; 4.Toxoplasmosi: elevato numero di elementi monocitoidi nelle zone parafollicolari e presenza di elementi epitelioidi nei seni linfonodali; 5.Malattia di Castelman, amartoma linfonodale, raro. Fondamentale quindi l'immunoistochimica.


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2.Linfoma linfocitico-Leucemia linfatica cronicaDetto anche BCLL, una forma disseminata, piuttosto comune: 1.BCLL: predominanza del quadro ematico; 2.LL: predominanza del quadro linfonodale. Bench la presentazione clinica sia differente, la malattie uguale, e col tempo si sovrappongono. Sono forme sistemiche gi all'esordio. Epidemiologia e clinica 5% dei linfomi non Hodgkin, contando anche la leucemia linfatica cronica arriva al 20%, molto raro prima dei 30 anni, si sviluppa principalmente oltre i 60. Maschi e femmine sono colpiti in maniera uguale. Nell80% dei casi la diagnosi viene accertata allo stadio IV. La clinica/diagnosi caratterizzata da alterazioni dellemocromo, con linfocitosi superiore a 4000, leucocitosi > 11.000, adenopatia diffusa uttuante. Spesso tali pazienti hanno deficit granulopoiesi e il sistema immunitario quindi non risponde adeguatamente alle infezioni. Non producono globuli rossi e divengono anemici. Sviluppano abbastanza spesso una sindrome di Riechter: il paziente sviluppa linfoadenopatie diffuse e aggressive all'improvviso. Caratteristiche anatomopatologiche 1.Cellule dotate di caratteri simili a cellule follicolari dei follicoli primari/non stimolati; 2.Si formano spesso degli pseudofollicoli, contenenti prolinfociti e paraimmunoblasti; 3.Alla microscopia il linfonodo carico di cellule linfocitarie, senza organizzazione, tranne eventuali pseudofollicoli; 4.Lo striscio sul vetrino pu causare la formazione delle cosiddette ombre di Gumprecht, ossia cellule rotte a causa della loro fragilit di membrana. Immunofenotipo Copresenza di marcatori per linee cellulari B e T come CD5 e CD20. Il CD10 in questo caso negativo, perch non derivano dal centro germinativo. E' utile valutare Ki-67 a fini prognostici: favorevole se Ki-67 basso e CD4 elevato. Da ricordare Nel linfoma follicolare: DiagnosiDifferenziale con linfoadeniti reattive: FONDAMENTALE il fatto che i follicoli sono fittamente stipati e uguali tra loro nella forma neoplastica, coinvolgimento mantellare e poi cellule che superano la capsula nel grasso perilinfonodale, e, molto importante, non ci sono macrofagi. Se la diagnosi comunque difficile, si usa BCL2 come supporto alla conferma della diagnosi di linfoma, se espresso un linfoma, altrimenti no. Neoplasia che nasce dagli elementi del centro germinativo stimolato. Linfomi B con marcatori: CD20+, CD79A+, negativi per CD3 e CD5. Derivando dal centro germinativo, sono CD10+, con popolazioni centrocitiche e centroblastiche. Nella forma disseminata: per es leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico: Si presenta in 2 momenti diversi: ci saranno elementi circolanti nella leucemia, mentre confinati in un tessuto in caso di linfoma: quindi o pu presentarsi con il quadro leucemico ( cutoff: linfocitosi > 4000/mmc, o leucocitosi con 11.000/mmc, quindi con spostamento dei GB verso i linfociti). Aspetto fluttuante, non dolente, non grosso. Espressione dei marcatori sia per CD20 sia per CD5, quindi sia per LB sia per LT. Biopsia midollare: le cellule sono simili a quelle di un follicolo primario non stimolato. Si fa la biopsia ossea si esegue per capire il volume della neoplasia, per comprendere la massa neoplastica, per capire quanto infiltrato il midollo. L'aggressivit pu essere prevista: per es Ki 67 bassa e CD4 elevata ha una prognosi favorevole. Caratteristiche del linfoma di Riechter.


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3.Linfomi indolenti-sistemiche: immunocitoma o linfoma linfoplasmocitico

04.04.11

Neoplasia a piccoli linfociti con maturazione verso la plasmacellula senza altri tipi di linfoma di basso grado, cio escludendo altri linfomi. Produce IgM, sia di superficie sia di citoplasma (Kappa>lambda), sono negativi per CD5, CD10, CD23, e positivi per CD19,20,79a. Spesso sono neoplasie di pazienti trapiantati, per es renali.

4.Linfomi a cellule mantellariNeoplasie che si sviluppano dal mantello, zona intorno al centro germinativo, sono quelli che hanno memoria, caratterizzati da BCL2. Sono zone molto meno proliferanti rispetto al centro germinativo minor rischio di sviluppo neoplasie. Erano chiamati centrociti, oppure diffuso a piccole cellule clivate. A cellule B, monomorfe, un po' pi grandi dei piccoli linfociti, senza trasformazione blastica altrimenti sarebbero definiti a grandi cellule B secondari. LA differenza tra i secondari e i primari a RISPOSTA ALLA TERAPIA, ottimale per i primari e molto meno per i secondari. Pattern immunofenotipico: la differenza fondamentale l'espressione di Ciclina D1, marker tipico di questo linfoma, eventualmente diagnosi differenziale con linfoma follicolare, in pi positivo per CD19, 20, 79a, CD5meno importante, CD43, e negativo per CD10, CD23. Queste sono le caratteristiche principali, da confrontare con i testi per aggiungere delle informazioni: vale per tutti i linfomi.

5.Linfoma MALTSedi interessate Neoplasie mucosa associate, di norma localizzati a livello di: 1.Tenue (placche del Peyer) e mucosa gastrica, ma esistono anche a livello della tiroide, ghiandole lacrimali...Dove c' del tessuto linfoide nativo. Sintomatologia e comparsa: occlusione meccanica, causando volvoli oppure invaginazioni addome acuto e necessit di operare d'urgenza; 2.Si forma del tessuto linfoide anche in seguito per es ad infezione da H.Pylori. Molto importante sapere che la terapia per un MALT la cura antibiotica contro tale batterio. Se non trattato evolve verso linfoma a grandi cellule B; 3.Esistono anche quelli polmonari, si ha un processo neoplastico di basso grado che nasce da agglomerati di linfociti mucosa associati; 4Altre sedi: ghiandole salivari e lacrimali (S.Sjogren), tiroide (t. di Hashimoto), cute. Caratteristiche anatomopatologiche Follicoli reattivi circondanti da cellule tumorali costituite da elementi linfoidi di piccola e medi taglia di aspetti simil centrocita con citoplasma chiaro, monocitoide, da cui il nome, che invadono le strutture epiteliali causando le citate lesioni linfoepiteliali, dove spesso divengono plasmacellule. Pu esserci colonizzazione dei centri germinativi da parte degli elementi monocitoidi. I linfociti B sono apparentemente normali e di tipo infiammatorio, reattivo, possono infiltrare e distruggere gli elementi epiteliali che sono vicini: si parla di lesione linfoepiteliale, VS cripte, ghiandole intestinali, ghiandole salivari o lacrimali, oppure tiroidite che evolve verso linfoma. Pattern immunofenotipico: IgM positivo, CD20+, CD21+, CD43 +/-, CD5, CD10, CD23 -, ciclina D1 negativo.


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Non esiste un linfoma MALT se non c' stata una reattivit, una formazione del tessuto MALT in zone come lo stomaco: qui la causa scatenante la formazione l'H.Pylori. >90% dei pazienti con linfoma MALT sono HLO+. Elevato tasso di l.MALT nel nordEst d'Italia, TV e BL, dove c' una elevata prevalenza di tali infezioni. Eradicazioni di HLO induce la regressione del linfoma. Linfomi marginali: i linfomi B della zona marginale potrebbero essere una colonizzazione linfonodale da parte di un linfoma MALT extranodale occulto: i l.MALT possono evolvere in linfomi di alto grado. La terapia eradicante HLO non fa regredire un l.MALT se gi evoluto in HighGradeLymphoma. 06.04.11

Linfomi aggressivi1.Linfoma diffuso a grandi cellule B; 2.Linfoma anaplastico a grandi cellule, punto di raccordo tra LH e LNH; 3.Linfoma a cellule T periferici: divisi in non specificato, angioimmnoblastico, angiocentrico, intestinale. Si caratterizzano per il fatto che, se non trattati, portano il paziente a morte: attualmente le terapie possono garantire una guarigione totale dalla malattia. Sopravvivenza stimata in mesi, mentre per quelli altamente aggressivi stimata in settimane. Il pi diffuso quello diffuso a grandi cellule B, che comprende altre categorie sottostanti: 1.Primitivi; 2.Secondari: che partono da linfomi indolenti.

1.Linfoma diffuso a grandi cellule BInclude linfomi chiamati in altro modo, centroblastico e immunoblastico in base alla prevalenza della forma. E' importante sottolineare la parola diffuso: i centroblasti fanno n

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