Aula 22.10.09

Neoglicogênese

Gliconeogênese

Metabolismo de açúcaresVisão Geral

Glicogênio

Piruvato

Gliconeogênese

Glicogênese

Glicogenólise

Glicólise

Fermentação

Ciclo deKrebs

Fosforilaçãooxidativa

Acetil-CoA

ADP + Pi

ATPCO2H+

e-

H+ CO2

Etanol

Ácido láctico

Galactose

FrutoseVia das

pentoses

Glicose

Gliconeogênese

Gliconeogênese

90%10%

Gliconeogênese Gliconeogênese:

• Anabolismo de glicose (e outros açúcares)

7 passos nas duas vias são comuns• Reações reversíveis podem ser utilizadas pelas

duas vias

7 passos da gliconeogênese diferem dos 3 passos da glicólise (4 irreversíveis e 3 reversíveis)

• Piruvato é primeiramente carboxilado para oxaloacetato (mitocôndria)

• Oxaloacetato é reduzido a malato (mitocôndria)• Malato é exportado para citossol• Malato é reoxidado para oxalacetato (citossol,

rende 2 NADH citossólicos)• Oxaloacetato é descarboxilado para

fosfoenolpiruvato (citossol)• Frutose-1,6-bisfosfato é desfosforilado para

frutose-6-fosfato (hidrólise de fosforila)• Glicose-6-fosfato é desfosforilado para glicose

(hidrólise de fosforila)

Gliconeogênese – mitocôndria

1º passo: carboxilação do piruvato na mitocôndria (pela piruvatocarboxilase)• Reação irreversível

• Primeira fosforilação do substrato – balanço de ATP = -2 (por glicose)

• ponto regulatório da via

ATP ADP + Pi

HCO3-

piruvato + ATP + HCO3-→ oxaloacetato + ADP + Pi

Gliconeogênese – mitocôndria → citossol

2º passo: redução de oxaloacetato para malato na mitocôndria• Reação reversível

3º passo: transporte de malato para citossol• Reação reversível

4º passo: oxidação de malato para oxaloacetato• Reação reversível• Produção de NADH + H+ citossólicos que serão utilizados na redução de

1,3-bisfosfoglicerato para D-gliceraldeido-3-fosfato

oxaloacetato → malato (mit) → malato (cit) → oxaloacetato

G°’ ≈ 0 kJ/mol

OH

O

C

H2

OH

O

OO

O

C

H2

OH

O

O

Malatodesidrogenase

NADH + H + NAD+

Gliconeogênese – citossol

5º passo: descarboxilação + fosforilação de oxaloacetato no citossol (pela PEP carboxiquinase)

• Reação reversível• Segunda fosforilação do substrato – balanço de ATP = -4 (por glicose)• ponto regulatório da via

oxaloacetato + GTP → fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP

O

O

C

H2

OH

O

O

PEPCK

GTP GDP

CO2

O

O

CH2

OH

OPO

O

PEPCK = fosfo-enolpiruvato carboxiquinase

11º passo: desfosforilação de frutose-1,6-bisfosfato (pela frutose-1,6-bisfostase)• Reação irreversível• ponto regulatório da via

α-D-Frutose-1,6-bisfosfato → α-D-Frutose-6-fosfato + Pi

G°’ = -16,7 kJ/mol

Fructo-1,6--bisfosfatase 1

Pi

O

H

OH

H

H

OHOH

CH2OHO

H

OH

H

H

OHOH

CH2

O

O

P

O

O

CH2 CH

2

O

OP

O

OO

OP

O

O

Gliconeogênese – citossol

13º passo: desfosforilação de glicose-6-fosfato (pela glicose-6-fosfatase)• Reação irreversível• ponto regulatório da via

α-D-Glicose-6-fosfato → α-D-Glicose + Pi

G°’ = -16,3 kJ/mol

O

CH2OH

HH

OHH

OH

OH

HOH

HO

CH2

HH

OHH

OH

OH

HOH

H

O

OP

O

O Pi

Glicose-6--fosfatase

Gliconeogênese – citossol

Gliconeogênese – alternativas de produção de PEP

Gliconeogênese necessita NADH no citossol• No citossol, [NADH]/[NAD+] ≈ 8 x

10-4 (pouco NADH)

• Na mitocôndria, [NADH]/[NAD+] ≈ 10 (muito NADH)

1ª alternativa da via (à esquerda):• Baixa concentração de lactato

• NAD+ citossólico é produzido pela oxidação de malato no citossol

2ª alternativa da via (à direita):• Alta concentração de lactato

• NAD+ citossólico é produzido pela oxidação de lactato no citossol

Regulação de glicólise e gliconeogênese

Vias opostas

3 passos nas vias diferem • Hexoquinase (glicólise) vs. G-6-fosfatase

(gliconeogênese)

• PFK1 (glicólise) vs. FBPase 1 (gliconeogênese)

• Piruvato quinase (glicólise) vs. Piruvatocarboxilase + PEPCK (gliconeogênese)

Gliconeogênese:• Anabolismo de glicose (e outros açúcares)

7 passos nas duas vias são em comum• Reações reversíveis podem ser utilizadas

pelas duas vias

• Gliconeogênese: 4 passos irreversíveis e 3 reversíveis 2 passos de fosforilação de metabólitos

1 passo de redução, 1passo de transporte e 1 passo de oxidação

2 passos de desfosforilação de metabólitos

Hexoquinases

Hexoquinases I, II e III (músculos) têm alta afinidade a glicose e são inibidas por seu produto, glicose-6-fosfato. Estas hexoquinases são inibidas somente quando o músculo não precisa ATP nem glicogênio ou NADPH.

Hexoquinase IV (glicoquinase, fígado) tem KM = 100 mM (acima dos níveis de glicose no sangue) não é inibida por seu produto, mas é inibida por frutose-6-fosfato junto com uma proteína reguladora específica. A glicoquinase não funciona quando [glicose] < 5 mM.

PFK1 vs FBPase1:regulação intracelular

PFK1 é bloqueada por ATP e citrato (sinais de altos recursos de energia na célula) e ativada por ADP ou AMP (sinais de baixos recursos de energia na célula).

FPBase e é inibida por AMP (sinais de baixos recursos de energia na célula).

PFK1 / FBPase1 vs. PFK2 / FBPase2regulação extracelular/sistêmica

Enzima PFK-2/FBPase-2 funciona como integrador de sinais hormonais (insulina / glucagon) via efeito de Frutose-2,6-BP nas enzimas PFK-1 e FBPase-1

Piruvato quinase

Piruvato quinase é inibida alostericamente por ATP e acetil-CoA(sinais de altos recursos de energia na célula) .

Piruvato carboxilase

Piruvato carboxilase é ativada alostericamentepor acetil-CoA (sinal de altos recursos de energiana célula - estimulagliconeogênese)

Regulação coordenada

Cooperação entre glicólise egliconeogênese coordenada;

Uma via está relativamente inativa ao passo que a outra esteja em alta atividade;

Modo específico para cada tecido, a fim de assegurar que as necessidades energéticas dependentes de glicose sejam alcançadas em todas as células.