Aula 4 - Asma

7/31/2019 Aula 4 - Asma

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Histologia -A asma uma doena das vias areas - acaba tendo sintomatologia em vrioscompartimentos, mas a asma acomete as vias areas. Desde as vias areas maiores at o

alvolo.

O brnquio revestido pelo epitlio colunar alto com clios, apoiado em uma membrana basalfina. O creo uma camada muscular lisa que descontnua mas que responsvel pelabroncodilatao/constrio. Tem vasos clulas residentes e glndulas de padro misto.

A conexo entre a parede do brnquio e no saco alveolar, quando ocorre destruio dessaparede acaba destruindo tambm a parede dos alvolos mais proximais.

Alm das clulas epiteliais tem as clulas caliciformes (Globet cells), sendo elas produtoras demuco e so muito importantes na asma

Inflamao -Neutrfilo - um polimorfonucleado com vrios ncleos (2, 3,4 ) ncleos dispostos e comgrnulos. O grnulo importante a elastase, sendo extremamanete importante porque

quebra a fibra elstica. um dos danos mais importantes do neutrfilo.

Eosinfilo - Junto com o mastcito so as clulas mais importante. Relacionado a respostaparasitria. Dentro de seus grnulos a mais protena bsica principal - leso dos bronquicos.Importante na perpetuao do processo inflamatrio.

Macrfago - CCA ou fagocitria, dependendo do momento. a clula mais importante na inflamao e na imunologia, pois rege o padro de respostaatravs da liberao de certas citocinas. Com essa dupla capacidade de processamentoantignico e de fagocitose de antgeno. Na resposta da asma ele est presente mas no serto caracterstico desse tipo de resposta.

Mastcito - Hipersensibilidade tipo 2. Mediada por esses grnulos atravs da liberao porIgE estimulada por alrgeno. H envolvimento de substncias que fazem todo o tipo de coisa(broncoconstrio, dilatao, etc etc). Responsvel pela fase aguda.

Hipersensibilidade tipo 2 - mediada por grnulos dos mastcitos - fase que no sentida (alrgeno entra em contato com CCA, processado, ativa TH2, produzinterleucina 4 (IL-4) que faz o linfcito B produzir IgE.

Num 2o contato j h sensibilizao prvia e haver liberao de grnulos domastcito atravs da ligao de antgeno com um receptor pr-produzido (prsensibilizado).

Asma prottipo da resposta TH2, a produo de citocinas do tipo IL4/Il5 einibio do interferon gama.

Suscita uma resposta mediada por essas 3 clulas e diminui atividademacrfago.

Estimula 3 ramos celular, mastcitos, clulas B e eosinfilos responsveis pelodano celular e inflamao.

TH1/TH2

O que mais se entende a asma de resposta alrgica, mas tem asma por droga,

asma por exerccio, asma ocupacional essas tem outras vias)

Fisiologicamente uma doena inflamatria crnica das vias areas que cursa comhiper-reatividade brnquica em resposta a vrias estmulos

Quando ocorre remodelamento no mais reversvel.

Patologicamente caracterizada por inflamao, produo de muco e hipertrofiamuscular lisa levando /decorrente de broncoconstrio seguida de remodelamento(cicatriz) das vias areas.

Definio:

Aula 4 - Asmaquarta-feira, 28 de maro de 201208:25

Pgina 1 de Patologia

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Obstruo das vias areas broncoconstrio/edema de mucosa/formao de plugs mucoso

(obstruidevido a produo de

muito muco).

Os processos da asma so redundantes e se retroalimentam!

Asma - Atpica (alrgica ou extrnseca)/No atpica (no alrigca ou intrnseca)

Alrgenos (tpica)

Exerccio fsico (atpica)Infeces virais (atpica)Aspirina (atpica)Stress (atpica)Fatores ocupacionais (atpica)

Fatores predisponentes

Asma Tpica:

Inflamao

Terminaes nervosas respondem a mediadores dos mastcitos

Fibras C (sensitivas). Desnuda epitlio e estimula diretamente o sensitivo evai estimular o aumento da parede brnquica da musculatura.

Ativao do sistema nervoso Autnomo (inflamao por via neural)

Remodelamento brnquico (cicatrizao)

Patognese-


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Muda o isotipo de IgM para IgEProliferao de mastcitosAtivao aumento sobrevida de eosinfilos

Sensibilizao ocorre em toda pessoa que tem asma tpica.

Inicia a fase aguda da asma. Centra-se no mastcito (grnulos eInterleucinas - IL4, IL5 e IL3), mantm TH2. Produz histamoina que resposnavl pela hipertrofia do msculo liso. Substncia que causambroncoconstrio, edema da parede da lamina prpria por aumento dapermeabilidade vasuclar, fazendo mais ressitencia passagem do ar.

Vasodilatao levando ao edema

Produo de muco pelas clulascaliciforme e tambm pelas glndulasmistas na submucosa.

Ocorre assim broncoconstrio

e tambm aumento daespessura da parede eobstruo pelo muco.

Segundo contato:

Fase aguda - recruta eosinfilos (inicia a tardia), macrfago)

MBP produz leso do epitlio brnquico, exposio das tmrinaes nervosase essas terminaes nervosas diretamente fazem a broncoconstrio e aresposta inflamatria via neural. Broncoconstrio, edema e muco.

Tudo que ocorreu na 1a fase ocorrer agora de novo. Broncoconstrio,edema, muco. Cada fase aumenta por dvias diferentes.

Fase Tardia - centrada na atividade do eosinfilo

O prprio eosinfilo libera PAF quie recruta mais eosinfilos. Assim se auto-sustenta.Esse eosinfilo libera Leucotrienio C4 que ,eva a mais broncoconstri,o.

Acuda - Tardia (eosinfilo) - Remodelamento (arcaboo de neofomro - neovasc, fibroso, muscular).

Fase de remodelamento - aumento de produa de novas estruturas que tornamessa via areas fixa (na mais malevel) que na permite mais uma resposta


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Espessamento da membrana basalEspessamento da submucosa - colgeno produzido e a camada submucasafica mais rgdia

Hiperplasia e hipertrodia muscular - aumenta o nmero e volume dasceluals muscular

Hiperplasia de glandulas mucosas - glandulas da submucosa que produzem

mais mculo

Espessamento de AdventciaFragmentaa de fibras elasticas - permitem que haja resposta elsticaimportante na respirao. Se as perde no h recolhimento, hhiperinsuflao e a fibra elstica no capaz de votlar

Angiognese - nova, bem descrita mas est sendo investigado seu papel

Neutrfilo pode ser estmulo para secreo de muco (pacientes que morrem

de asma aguda tem mais neutrfilo).

efetiva a broncodilatadores. Essa via que tem que se evitar, pois at a fase tardiatem uma resposta tima medicao. Qunado se tem esse remodelamentosubjacente os pacientes acabam [eprdendo uma boa resposta

Mastcitos - liberam fatores mitognicos para mculo liso (histamina etriptase)

Eosinfilos - ativa a liberao de subst&ancia pelos mastcitos e atrai maiseosinfilos.

Presente na mrote sbitaFunciona como secretagogo

uma ao presente em toda inflamao, mas na asma tem umaao direta e bem definida.

Acetil colinaAdrenalinaNo colinrgico, no adrenrgico (fibras C) - estimulada porprodutos como substncia P, triptase do matocito ETC

Temos 3 vias de SNA.

Sistema nervoso Autnomo:

Nerutrfilos


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Essa via no precisa de caminho inflamatrio, pois com aabertura do epitlio h estmulo neural e acaba causandobroncoconstrio, edema e muco.

O eosinfilo atravs da Protena bsica principall, que ocorre nafase tardia da asma. Qunado desnuda o epitlio bronquico asvias de inervao esto livres e vo diretamente ativarglandulas, musculo etc.

a via efetiva .

Macroscpicamente:Puilmao hierpinsufladoTampes mucosasos obstruindo as vias areasDescamao epitelial (espirais de Curschman) - v no escaror e souma marca presente na asma. Acmulo de clulas + muco queformam espirais.

Espessamento da membrana basalEdema de submucosa (desde a 1a fase)

Infiltrado de mononucleareas e eosinfilos, amstcitos sempre l

Hipertrofia do mculo liso.\


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Passar a limpo

Resumo:Ifnalamo croniga padro Th2, com a participaa de mastcitos eeosinfilos e compontente de estmulo nmervoso

Broncoconstrio decorrente e propagadora da inflamao

Secreo de muco

Pior


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Sibilos; Falta de ar; Opresso torcica e Tosse

A asma um distrbio inflamatrio crnico das vias areas que causa episdios recorrentesde:

particularmente noite ou no incio da manh. Esses sintomas geralmente esto associados auma broncoconstrio difusa, porm varivel e uma limitao do fluxo areo, a qual aomenos parcialmente reversvel (espontaneamente ou com tratamento).

Aumento da reatividade das vias areasInflamao das paredes dos brnquiosAumento da secreo de muco

Vale ressaltar que entre as crises os pacientes podem ser virtualmente assintomticos.

Aspectos clnicos da doena:

H evidncias de que h padres de inflamao diferentes nas vias areas, tais como

asma eosinoflica, asma neutroflica, asma inflamatria mista e asma paucigranuloctica.

Muitas clulas esto envolvidas na resposta inflamatria, particularmente os linfcitos,eosinfilos, mastcitos, macrfagos, neutrfilos e as clulas epiteliais.

o tipo mais comum de asma, sendo exemplo clssico de reao de hipersensibilidademediada por IgE de tipo 1.

Geralmente inicia na infncia, sendo desencadeada por alrgenos ambientaisHistria familiar geralmente positiva.

Asma atpica

No h evidncia de sensibilizao a alrgenos e os resultados dos testes cutneosgeralmente so negativos.

comum ter como gatilho infeces respiratrias causadas por vrus (como o rinovrus,vrus para influenza). Acredita-se que a inflamao induzida por vrus da mucosarespiratria diminua o limiar dos receptores vagais subepiteliais aos irritantes

Asma no-Atpica

Muitos agentes farmacolgicos podem provocar asma.Raro: asma sensvel a aspirina

Asma induzida por drogas

fumaas, poeiras -orgnicas e qumicas, gasesAsma ocupacional

Postula que haja herana de genes de susceptibilidade, levando o indivduo adesenvolver reaes intensas de Th2 contra antgenos ambientais que so ignorados (oulevam a respostas inofensivas) na maioria dos indivduos.

Sensibilizao inicial leva induo de clulas Th2 essas clulas th2 secretam

citocinas que promovem uma inflao alrgica e estimulam a produo de IgE e outros

anticorpos pelas clulas B.

IgE reveste os mastcitos submucosos e a exposio repetida ao alrgeno faz com que

os mastcitos liberem o contedo dos grnulos e produzam citocinas e outros

mediadores, que coletivamente induzem a reao de fase inicial e a reao de fase

tardia.

Patogenia

Aula 4 - Robbinsquarta-feira, 4 de abril de 201208:08


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IL-4 - estimula a produo de IgEIL-5 - ativa os eosinfilos recrutados localmenteIL-13 - estimula a secreo de muco das glndulas submucosas brnquicas

promove a produo de IgE por clulas B

Citocinas envolvidas:

Desencadeada por receptores vagais (reflexos centrais e locais - estesenvolvendo fibras C)

Broncoconstrio

Aumento da produo de muco

Vasodilatao com aumento da permeabilidade vascular (graus variveis)

Reao de fase inicial:

EOSINFILOSNeutrfilos

Linfcitos T

Envolvimento de leuccitos (recrutados pelo mastcitos/clulas T/clulasepiteliais)

Uma substncia, por exemplo, responsvel por atrair os eosinfilos eativ-los.

A principal protena bsica dos eosinfilos, por sua vez, causa lesoepitelial, e maior constrio das vias areas.

As clulas epiteliais so boas produtoras de quimiocinas em resposta a agentesinfecciosos, drogas e gases, e tambm a mediadores inflamatrios.

Leucotrienos C4, D4, E4 - mediadores extremamente potentes combroncoconstrio prolongada, assim como aumento da permeabilidadevascular e secreo de muco

1-

Acetilcolina liberada dos nervos motores intrapulmonares (constrio damusculatura lisa)

2-

Claramente evidenciados pelas intervenes farmacolgicas

Histamina (potente broncoconstritor)3-

Prostaglandina D2 (estimula broncoconstrio e vasodilatao)4-

Fator ativador de plaquetas (atua indiretamente)5-

No se mostraram importantes na asma alrgica aguda

Outros suspeitos: IL-1, TNF e IL-66-

Lista de mediadores suspeitos

Hiperplasia e hipertrofia da musculatura lisaDano epitelialAumento da vascularidadeMaior hipertrofia/hiperplasia das glndulas submucosasDeposio de colgeno sub-epitelial.

Com o tempo, surtos repetidos de exposio ao alrgeno e reaes imunes,resultam em alteraes estruturais na parede brnquica, referidas como"remodelagem das vias areas".

Reao de fase tardia:

Em pacientes que morrem por estado asmtico:

Macroscopia:

Morfologia:


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Pulmes superestendidos.Ocluso de brnquios e bronquolos por tampes mucosos espessos epegajosos.

Espirais de Curschmann (obstruo dos ductos das glndulas mucosassubepiteliais)

Numerosos eosinfilos

Cristais de Charcot-Leyden

Espessamento geral da parede das vias areas-Fibrose abaixo da membrana basal-Mais vascularidade-Aumento de tamanho das gl6andulas-Hipertrofia e/ou hiperplasia dos msculos da parede-

Remodelagem das vias areas:

Histologia:

Diagnstico facilitado pela demonstrao de:Aumento na obstruo do fluxo areo (a partir dos nveis basais)1-Dificuldades na exalao (expirao prolongada, sibilos)2-Elevao de eosinfilos no sangue perifricos e achado de eosinfilos3-Espirais de Curchmann e cristais de Charcot-Leyden (particularmente em pacientescom asma atpica)

4-

Curso clnico


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Alm disso, h inflamao crnica intensa devido ao recrutamento de eosinfilos,macrfagos e outras clulas inflamatrias.H tambm espessamento da membrana basal e existe hipertrofia e hiperplasia dascluals musculares lisas.

Fig 1: comparao de um brnquio normal com o de uma pessoa com asma. Observar oacmulo de muco na luz brnquica, resultante do aumento no nmero de clulas caliciformese de hipertrofia das glndulas submucasas.

Ao lado direito h o desencadeiamento d asma. Alrgenos inalados estimulam uma respostadominada por Th2 favorecendo a produo de IgE e o recrutamento de eosinfilos(preparao ou sensibilizao). Quando h reexposio ao antgeno, a reao imediata(minutos) desencadeada pela ligao cruzada induzida por Ag de IgE ligada a receptores deIgE nos mastcitos. Essas clulas liberam mediadores pr-formados. Coletivamente, osmediadores induzem (via direta ou via reflexos neuronais) broncoespasmo, aumento dapermeabilidade vascular e produo de muco e recrutam outras clulas liberadoras demediadores do sangue. A chegada dos leuccitos recrutados (EOSINFILOS, neutrfilos ebasfilos; linfcitos e moncitos) sinaliza o incio da fase tardia da asma, e uma nova rodadade liberao de mediadores de leuccitos e endotlio e clulas epiteliais. Os fatores,

particularmente os do eosinfilo tambm causam leso do epitlio.

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