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Aula sobre os evontos da farmacodinâmica - local de ação, mecanismo de ação e interações droga x posologia.
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Farmacodinâmica
Dra. Sílvia Zamuner
Farmacodinâmica
A Farmacodinâmica investiga:
locais de ação;
mecanismos de ação;
relação entre concentração (dose) da droga e
magnitude de efeito;
efeitos;
variação das respostas às drogas.
Farmacodinânica
(Como as drogas agem no corpo)
O processo no qual a droga chega no
local de ação e produz um efeito.
Ação vs efeito
Ação como a droga age
- normalmente por aumentar ou inibir a função
celular.
Efeito consequência da ação da droga no corpo.
Exemplo - Aspirina
Ação Bloquear a síntese de
prostaglandina
Efeito analgesia & antipirético
Receptores de drogas
Receptores -sComponente molecular da
célula no qual a droga interage para produzir
uma resposta.
Normalmente uma proteína
Receptores de drogas
A combinação do receptor com grupos químicos
resulta numa sequência de alterações químicas ou
conformacionais que causam uma resposta
biológica.
Interação droga receptor
Membrana
Interação droga receptor
Vários passos metabólicos que irão desencadear a
resposta celular.
Receptores
Canais iônicos;
Enzimas;
Sistemas efetores:
Transcrição gênica.
Interação droga receptor
1. Reconhecem seus ligantes dentre todas as outras
substâncias que circulam no sangue;
2. Acoplam-se fortemente aos seus ligantes;
3. Atuam como transdutores;
4. Determinam as relações entre dose ou concentração da
droga e efeitos farmacológicos;
Os receptores desempenham as seguintes funções:
5. São responsáveis pela seletividade das ações das drogas;
6. Determinam as ações dos agonistas e antagonistas.
Princípios
Ligação droga receptor
As drogas agem como ligantes externos
Se ligam de maneira similar aos ligantes naturais
Princípios
Ligação droga receptor
As drogas com ações similares
Se ligam aos mesmos receptores
Princípios
Ligação droga receptor
Afinidade: atração entre a droga e o receptor
Potência: quantidade da droga necessária
para produzir um efeito.
Afinidade influência a potência e vice e versa
Princípios
Ligação droga receptor
Seletividade: quantidade da droga que causa
um efeito desejado vs efeitos adversos.
Depende da especificidade da droga
Especificidade: reconhecem apenas ligantes de
um tipo preciso e ignoram moléculas
estreitamente relacionadas.
Especificidade
ESPECIFICIDADE: drogas se ligam em receptores específicos. Nem
todos as drogas se ligam em todos os receptores.
Membrana
Especificidade
Membrana
Existem uma quantidade de ligantes específicos e uma quantidade de
receptores associados.
Afinidade
Afinidade
É a medida da probabilidade da droga se ligar
ao receptor; a atratividade da droga e do receptor.
Alta afinidade As drogas se ligam ao receptor e pemanecem ligadas
tempo suficiente para ativar o receptor
Baixa afinidade As drogas se ligam ao receptor e não pemanecem ligadas
tempo suficiente para ativar o receptor
Afinidade
Membrana
Alta Afinidade – A droga se liga e permanece ligada
tempo suficiente para ativar o receptor.
Afinidade
Baixa Afinidade – As droga se ligam ao receptor mas não
tempo suficiente para ativar o receptor.
Membrana
Eficácia ou atividade intrínsica
Eficácia
É a capacidade, uma vez ligada, a droga iniciar
alterações que levam a efeitos.
Baixa eficácia A droga produz um efeito pequeno ou inconsistente
Alta eficácia A droga produz efeito desejado
Eficácia ou atividade intrínsica
Alta eficácia
Membrana
Eficácia ou atividade intrínsica
Baixa eficácia
Membrana
Classificação das drogas
Agonistas
Anatagonistas
Agonistas
Agonistas
▪ causam alterações na função celular, produzindo
vários tipos de efeitos.
▪ Alta afinidade
▪ Alta eficácia
Agonistas: Exemplo
Morfina se liga aos receptores opióides para
produzir analgesia similar a do opióide endógeno.
Endorfinas
Agonistas
Dois tipos:
Total: agonista com elevada eficácia
Parcial: agonista com eficácia intermediária
Agonistas
Agonista
Agonista indireto
Agonista Indireto
Antagonistas
Antagonista ▪ se ligam ao receptor mas não alteram a função
celular.
▪ Alta afinidade
▪ Baixa ou nenhuma eficácia
Antagonista
Antagonista
Antagonistas
Reversível
Irreversível
Antagonista reversível
Antagonista
pode ser desligado do receptor
Antagonista irreversível
Antagonista Irreversível
não se desliga do receptor
Antagonista competitivo
Competitivo compete com outros ligantes pelo
mesmo receptor
Antagonista competitivo
Antagonistas competitivo: exemplo
Anti-histamínicos Se ligam ao mesmo sítio de ação da histamina
bloqueando a sua ação.
Antagonistas não-competitivo’
‘
Não-competitivo atua em outro sítio de ligação
que o receptor do agonista.
Antagonista não-competitivo
D + R DR* Efeito Biológico
1. As drogas se ligam e desligam dos receptores
2. Com uma quantidade fixa de D e uma quantidade fixa de R, o
DR* será constante e o efeito biológico será constante.
3. Se a D for ou (mais ou menos droga), DR* irá ou
proporcionalmente
4. Quando todos os receptores estão ocupados (D=R), adicionando
mais D não vai DR* e não terá efeito biológico.
Ligação droga receptor
Modelo de dois estados
Estado de repouso
R Estado ativado
R*
Ausência de ligante.
O equilíbrio favorece R
Agonista total – forte preferência por R*.
Equilíbrio fortemente desviado para R*.
Modelo de dois estados
Estado ativado
R*
Estado de repouso
R
Agonista Parcial – preferência fraca por R*
Equilíbrio parcialmente desviado para R*
Antagonista – nenhuma preferência
Nenhum desvio do equilíbrio
Curva dose-resposta
Efe
ito
Bio
lóg
ico
Mostra a relação entre a dose da droga e a
resposta biológica dessa droga.
Curva dose-resposta
DE50
Alí
vio
da
dor
DE50
A dose com o qual 50% da resposta biológica máxima é
observada.
Curva dose-resposta
DT50
Toxic
idad
e
DT50
A dose no qual 50% do efeito máximo tóxico é observado
Curva dose-resposta
DL50
Mo
rtal
idad
e
DL50
A dose no qual 50% da mortalidade é observada
Curva dose-resposta
DE50, DT50, DL50
Per
centa
ge
Res
pond
ing
DL50 DT50 DE50
Índice terapêutico
DT50/DE50
Po
rcen
tagem
de
resp
ost
a
DE50 DT50
Curva dose-resposta
baixa
efetiva
tóxica
final duração Início
Resposta
terapêutica
Sinais de
toxicidade
Sem resposta
identificável
Co
nce
tra
ção
da
dro
ga
no
sít
io d
e a
ção
Potência
Posição relativa da curva dose-efeito ao longo do eixo x.
Tem pouca significância clínica para um dado efeito
terapêutico
A mais potente das duas drogas não necessariamente
é clinicamente superior.
Uma potência mais baixa é uma disvantagem
somente se a dose é tão grande que impossível de
administrar.
Eficácia vs Potência
Efe
ito B
ioló
gic
o
B A
Eficácia: A=B
Potência: A>B
Eficácia vs Potência
B
A
Eficácia: A>B
Potência: A=B
Efe
ito B
ioló
gic
o
Eficácia vs Potência
B
A
Eficácia: A>B
Potência: A>B
Efe
ito B
ioló
gic
o
Efeito dose tempo
Dose: concetração da droga
Tempo: duração de ação da droga – início até o final
Efeito: consequência da ação da droga
Mecanismos
alteração nos receptores;
perda de receptores;
exaustão de mediadores;
aumento de degradação metabolica;
adaptação fisiológica;
extrusão ativa da droga das células (principalmente
importante em quimioterapia).
Alteração nos receptores
Receptores diretamente acoplados a canais iônicos.
Junção neuromuscular
- alteração lenta na conformação do receptor
Perda de receptores
Resulta da exposição prolongada a agonistas
- receptores -adrenérgicos.
Exaustão de receptores
Associado à depleção de uma substância intermediária
essencial
- Anfetamina – depleção das reservas de noradrenalina.
Aumento da degradação
metabólica
Associado a redução de concentrações plasmáticas
- Barbitúricos e etanol
Adptação fisiológica
Anulação por uma resposta homeostática
- Diuréticos tiazídicos