Aumento delle citochineproinfiammatorie e dei linfociti

Th17 nella tiroidite di HashimotoIncreased circulating pro-inflammatory cytokines and

Th17 lymphocytes in Hashimoto’s thyroiditis

N. Figueroa-Vega, M. Alfonso-Pèrez, I. Benedicto,F. Sànchez-Madrid, R. Gonzàlez-Amaro, M. Marazuela

J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 953-962

Questo studio ha esplorato il possi-bile ruolo delle citochine proinfiam-matorie e dei linfociti Th17 nellemalattie autoimmuni della tiroide(AITD). L’analisi dei linfociti e dellecitochine, periferici e nell’infiltratotiroideo, venivano condotti inpazienti con tiroidite di Hashimoto(HT) e malattia di Graves (GD)mediante citometria a flusso, immu-noistochimica e analisi di espressio-ne genica. Lo studio ha consideratole principali citochine prodotte daiTh17, ossia IL-17 e IL-22. Inoltre,poiché l’IL-17 potrebbe derivareanche da altre popolazioni linfocita-rie, sono stati presi in esame i linfo-citi CD3+CD8-IL17+IL22+, riferibilispecificamente alla via Th17. Lo stu-dio evidenziava un incremento deilinfociti Th17 e delle citochine adessi connesse nei soggetti con HTma non in quelli con GD. Sonostate quindi valutate le capacità pro-liferative e differenziative in vitro suiTh17 nei pazienti con autoimmu-nità tiroidea in relazione almicroambiente citochimico. In que-sti pazienti sono stati riscontratilivelli aumentati di IL-6 e IL-15,citochine coinvolte nella differen-ziazione dei Th17. Nei pazienti conHT, inoltre, la proliferazione dilinfociti Th17 era in rapporto allapresenza di IL-23, IL-15 e IL-6. Alcontrario, il TGF-β non solo nonaveva alcun effetto promovente suRORC2, fattore di trascrizione chia-ve per la differenziazione dei Th17,ma riduceva anche l’effetto differen-ziativo indotto dall’IL-23.Questo è il primo studio che attestail coinvolgimento di una ulteriorepopolazione linfocitaria nell’ambitodell’autoimmunità tiroidea. I Th17sono una via effettrice dei linfociti TCD4+, rivolta contro i batteri extra-cellulari e i funghi e coinvolta inaggressive reazioni autoimmunitarie.Evidenze del loro ruolo patogeneti-co sono emerse nell’encefalopatia

autoimmune murina (modello speri-mentale della sclerosi multipla), nel-l’artrite reumatoide, nelle malattieinfiammatorie croniche intestinali,nel lupus eritematoso sistemico enella psoriasi. In questi studi i Th17si sono mostrati capaci di unapotente attività infiammatoria,accompagnata dalla sintesi di cito-chine e chemochine caratteristiche.Mentre in precedenza si attribuiva ladistruzione tessutale dell’HT a unaprevalente risposta autoaggressivaTh1-mediata, la dimostrazione dellapresenza dei Th17 e delle loro cito-chine introduce un’ipotesi alternati-va. La mutua regolazione negativafra Th1 e Th17, inoltre, aggiungeulteriore complessità alla patogenesidelle AITD. Romagnani e coll., indi-cando l’esistenza di precursori TCD4+ CD161+ in grado di differen-ziare sia in Th1 sia in Th17, hannofornito già una prima chiave inter-pretativa. Lo studio di Figueroa-Vegasottolinea altri due aspetti: a) unamancata polarizzazione Th17 nellaGD, indipendentemente dalla pre-senza dell’oftalmopatia; ciò è incontraddizione con il lavoro diNamba T e coll., che invece dimo-strava un ruolo patogenetico deiTh17 anche nella GD, maggiore neipazienti con GD intrattabile. La

discrepanza sembra attribuibile allediverse fasi della malattia degli indi-vidui studiati: i Th17 sembrano infat-ti scatenare il loro potenziale infiam-matorio nelle fasi attive della malat-tia e i dati negativi del presente stu-dio provengono da soggetti già ripe-tutamente trattati; b) i risultati diquesto studio ribadiscono la diffe-renza esistente fra i meccanismi pro-liferativi e differenziativi dei Th17nell’uomo e nel modello animale.Nel modello murino, infatti, i Th17originano dai linfociti naive CD4+ inpresenza di TGF-β e IL-6. Nell’uomoil TGF-β sembrerebbe avere un ruoloinibitorio sullo sviluppo dei Th17 ela loro differenziazione sarebbeinvece consentita dall’IL-1, dall’IL-6e soprattutto dall’IL-23. Questi datisono confermati nel presente studio.Pur persistendo la controversiasulla regolazione dei linfociti Th17nell’uomo, da questo lavoro emer-ge chiaramente la presenza e ilruolo di questa via linfocitaria nel-l’HT. Chiave di volta per chiarire lapatogenesi dell’HT sarà la com-prensione del modulo di mutuainterazione tra le vie proapoptoti-che Th1 e quella proinfiammatoriaTh17. Questo lavoro apre dunquela strada a una serie di studi sullapatogenesi dell’autoimmunità tiroi-

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dea, che è stata e può essere anco-ra paradigmatica anche per leautoimmunopatie endocrine e non,che ad essa frequentemente siassociano.

Marco CentanniU.O.C. di Endocrinologia,

Università di Roma “Sapienza”,Polo Pontino, Latina

thyroiditis. Eur J Endocrinol 148: 383,2003.

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• Romagnani S, Maggi E, Liotta F,Cosmi L, Annunziato F. Properties andorigin of human Th17 cells. MolImmunol 47: 3, 2009.

Pubblicazioni di riferimento• Afzali B, Lombardi G, Lechler RI, Lord

GM. The role of T helper 17(Th17)and regulatory T cells (Treg) in humanorgan transplantation and autoim-mune disease. Clin Exp Immun 148:32, 2007.

• Mazziotti G, Sorvillo F, Naclerio C,Farzati A, Cioffi M, Perna R, Valentini G,Farzati B, Amato G, Carella C. Type 1response in peripheral CD4+ and CD8+

cells from patients with Hashimoto’s

Il deficit di ACTH, le dosipiù alte di terapia sostitutiva con

idrocortisone e la radioterapia sonofattori predittivi indipendenti

di mortalità nei pazienticon acromegalia

ACTH deficiency, higher doses of hydrocortisonereplacement, and radiotherapy are independent predictors

of mortality in patients with acromegaly

M. Sherlock, R.C. Reulen, A. Aragon Alonso, J. Ayuk,R.N. Clayton, M.C. Sheppard, M.M. Hawkins,

A.S. Bates, P.M. StewartJ Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4216-4233

Questo studio retrospettivo ha uti-lizzato il database dei pazientiacromegalici inglesi del West Mid-lands, confermandone una maggio-re morbilità e mortalità prematura(SMR 1,3-3). In particolare, la mor-tali tà è risultata maggiore neipazienti sottoposti a radioterapia[rischio relativo (RR) 1,8, intervallodi confidenza (IC) 1,2-2,8] e inquelli con deficit di ACTH (RR 1,7,IC 1,2-2,5). In questi ultimi, l’im-piego di dosi più elevate (>25mg/die) di idrocortisone (HC) siassociava a una maggiore morta-lità: la mortalità legata a motivicardiovascolari era del 10%, 33%,38,5% e 44.4% nei pazienti trattaticon dosi di HC, rispettivamente,<20, tra 20 e 25, tra 25 e 30 e >30mg/die.Negli ultimi anni numerose osser-vazioni hanno evidenziato comel’impiego della radioterapia neipazienti con adenoma ipofisario, inparticolare acromegalici, si associ auna maggiore mortalità, soprattuttoper malattie cerebrovascolari. Laradioterapia danneggia i grandi esoprattutto i piccoli vasi, perché lecellule endoteliali sono radiosensi-bili. Ne conseguono danni ultra-strutturali (aumento della permeabi-lità capillare, edema intracellularee trombosi o restringimento dellume vascolare), che determinano

l’infarto cerebrale. Un’altra compli-canza endocrina che aumenta lamortalità è l’ipopituitarismo, fre-quente nei pazienti radiotrattati. Inquesto studio i pazienti acromegali-ci che hanno sviluppato iposurre-nalismo ACTH-dipendente hannopresentato una maggiore mortalità,analogamente a quanto osservatonei pazienti con morbo di Addison,nei quali gli eventi cardiovascolari

sono più comuni. La maggiore fre-quenza di questi eventi viene spie-gata con un profilo metabolico sfa-vorevole: i pazienti con insufficien-za surrenalica cronica trattati condosi elevate di HC mostranoaumento del colesterolo, dei trigli-ceridi, della circonferenza vita edell’HbA1c. In passato venivanoimpiegate dosi sostitutive di corti-costeroidi elevate, maggiori di quel-

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