Th17Th17 细胞与银屑病关系的细胞与银屑病关系的研究进展研究进展扬州大学医学院扬州大学医学院

殷筱舒 冯永山殷筱舒 冯永山

银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢性复发性炎症性皮肤病，主要侵犯皮肤和性复发性炎症性皮肤病，主要侵犯皮肤和关节。关节。其病因复杂，现多认为银屑病是一种多基其病因复杂，现多认为银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫异常性疾病，其重要因遗传背景下的免疫异常性疾病，其重要的的病理改变是真皮内淋巴细胞浸润。 的的病理改变是真皮内淋巴细胞浸润。

研究表明，在银屑病皮损中可检出白细胞研究表明，在银屑病皮损中可检出白细胞介素介素 -17-17 （（ IL-17IL-17 ） ） mRNAmRNA ，而非皮损处，而非皮损处未检出。这一结果说明银屑病患者皮损中未检出。这一结果说明银屑病患者皮损中存在存在 Th17Th17 细胞，并在银屑病的发病中发挥细胞，并在银屑病的发病中发挥重要作用。近年来重要作用。近年来 Th17Th17 细胞在银屑病发病细胞在银屑病发病过程中的作用越来越引起人们的重视。过程中的作用越来越引起人们的重视。

Th17Th17 细胞的特征细胞的特征 Th17Th17 细胞，这种独立于传统细胞，这种独立于传统 CD4+ TCD4+ T 细胞细胞分类的新型分类的新型 ThTh 细胞亚群是在对实验性自身细胞亚群是在对实验性自身免疫性脑脊髓炎（免疫性脑脊髓炎（ EAEEAE ）和胶原诱导性关）和胶原诱导性关节炎（节炎（ CIACIA ）这两个典型自身免疫性疾病）这两个典型自身免疫性疾病鼠模型的研究中发现的。 鼠模型的研究中发现的。

由于由于 Th17Th17 细胞与细胞与 Th1/ Th2Th1/ Th2 型细胞的诱导型细胞的诱导条件、分化途径、发育途径及产生的细胞条件、分化途径、发育途径及产生的细胞因子均有很大差别，因而被确定为一类新因子均有很大差别，因而被确定为一类新型型 CD4CD4++ Th Th 细胞亚群。细胞亚群。此群细胞具有很强的促炎症作用，与多种此群细胞具有很强的促炎症作用，与多种慢性炎症性疾病如银屑病、系统性硬化病慢性炎症性疾病如银屑病、系统性硬化病的发生发展有关。 的发生发展有关。

Th17Th17 细胞的表达标志细胞的表达标志 探讨探讨 Th17Th17 细胞是如何发挥促进炎症反应、细胞是如何发挥促进炎症反应、介导自身免疫、参与宿主防御等作用机制，介导自身免疫、参与宿主防御等作用机制，首先了解首先了解 Th17Th17 细胞的表面标志细胞的表面标志 Th17Th17 细胞的表面标志主要有：细胞的表面标志主要有： IL-23RIL-23R 、、趋化因子受体、孤独核受体 （趋化因子受体、孤独核受体 （ RORROR ）） --tt 。。

IL-23RIL-23R

Th17Th17 细胞可选择性表达细胞可选择性表达 IL-23RIL-23R ，， IL-23RIL-23R是由是由 IL-12Rβ1IL-12Rβ1 及新的细胞因子受体亚单位及新的细胞因子受体亚单位IL-23RIL-23R 共同组成的异二聚体。共同组成的异二聚体。 IL-23RIL-23R 在在 Th17Th17 细胞的增殖中并不起作用。细胞的增殖中并不起作用。 IL-23IL-23 能够直接诱导激活的能够直接诱导激活的 CD4+CD4+ 记忆性记忆性 TT细胞或细胞或 CD4+CD4+ 初始初始 TT 细胞分化为细胞分化为 Th17Th17 细胞细胞并产生并产生 IL-17AIL-17A 、、 IL-17FIL-17F 、、 TNF-αTNF-α 、、 IL-1IL-1 、、IL-6IL-6 、、 IL-21IL-21 、、 IL-22IL-22 及及 GM-CSFGM-CSF 相关细胞相关细胞因子等细胞因子。 因子等细胞因子。

IL-23 IL-23 是是 Th17Th17 细胞的调节因子，对细胞的调节因子，对 IL-17 IL-17 的产生量显示了剂量依赖性上调作用。的产生量显示了剂量依赖性上调作用。 IL-23IL-23 并非并非 Th17Th17 细胞分化的必要条件，而细胞分化的必要条件，而是在增强和是在增强和 // 或稳定或稳定 Th17Th17 细胞表型过程中细胞表型过程中起重要作用。起重要作用。由此人们确定了由此人们确定了 IL-23IL-23 与与 IL-17IL-17 产生细胞与产生细胞与自身免疫病进程之间的正相关关系，称之自身免疫病进程之间的正相关关系，称之为为 IL-23/Th-17IL-23/Th-17 细胞轴。 细胞轴。

趋化因子受体 趋化因子受体 Th17Th17 细胞显示出高水平表达细胞显示出高水平表达 C-X-CC-X-C家族趋家族趋化因子受体（化因子受体（ CXCRCXCR ）） CXCR4CXCR4 及及 CXCR6CXCR6 。。而且选择性表达而且选择性表达 CCR6CCR6 。。Th17Th17 细胞克隆选择性表达细胞克隆选择性表达 CCR6CCR6 。揭示了。揭示了Th17Th17 细胞是在持续性抗原活化后仍然能够细胞是在持续性抗原活化后仍然能够继续表达继续表达 CCR6CCR6 的记忆性的记忆性 TT 细胞，这对慢细胞，这对慢性免疫性疾病如银屑病的维持可能起关键性免疫性疾病如银屑病的维持可能起关键作用。 作用。

孤独核受体 （孤独核受体 （ RORROR ）） --tt决定决定 Th17Th17 细胞分化的关键核因子是细胞分化的关键核因子是 ROR-ROR-

tt ，进一步研究发现，无论是体外细胞因，进一步研究发现，无论是体外细胞因子诱导的子诱导的 Th17Th17 细胞分化还是体内细胞分化还是体内 Th17Th17 细细胞介导的炎症反应都需要转录因子胞介导的炎症反应都需要转录因子 ROR-ROR-tt的参加，从而认为的参加，从而认为 ROR-ROR-tt 是决定是决定 Th17Th17 细细胞分化的关键核因子。 胞分化的关键核因子。

另一种另一种 Th17Th17 细胞高表达的相关的核受体细胞高表达的相关的核受体 : : ROR-ROR-,,其促使其促使 Th17Th17 细胞分化依赖于信号细胞分化依赖于信号转导与转录激活因子（转导与转录激活因子（ STAT3STAT3 ）并由）并由 TGF-TGF- 及及 IL-6IL-6 诱导，作用与诱导，作用与 ROR-ROR-tt 相似。相似。

经过实验论证，无论体内还是体外经过实验论证，无论体内还是体外 ROR-ROR-亦是决定亦是决定 Th17Th17 细胞分化的关键核因子。细胞分化的关键核因子。因此，因此， Th17Th17 细胞分化直接接受两种特异性细胞分化直接接受两种特异性转录因子转录因子 ROR-ROR- 与与 ROR-ROR- 的支配。的支配。

Th17Th17 细胞的功能细胞的功能 Th17Th17 细胞作为细胞作为 CD4+ TCD4+ T 细胞谱系的新成细胞谱系的新成员，是一种新型的促炎症性员，是一种新型的促炎症性 ThTh 细胞亚群，细胞亚群，在保护机体抵御某些细胞外病原体中发挥在保护机体抵御某些细胞外病原体中发挥重要作用。重要作用。 Th17Th17 细胞特异性针对自身抗原，具有很细胞特异性针对自身抗原，具有很高的致病性，并能导致炎症的发生发展和高的致病性，并能导致炎症的发生发展和严重的自身免疫，还参与介导免疫调节、严重的自身免疫，还参与介导免疫调节、宿主防御和自身免疫。宿主防御和自身免疫。

Th17Th17 细胞与银屑病的关系细胞与银屑病的关系 Th17Th17 细胞在银屑病皮损中的表达：银屑病现被认细胞在银屑病皮损中的表达：银屑病现被认为是一种为是一种 TT 淋巴细胞引起并维持的累及皮肤及关淋巴细胞引起并维持的累及皮肤及关节的自身免疫性疾病。节的自身免疫性疾病。 银屑病的病变是角质形成细胞通过细胞或各种细银屑病的病变是角质形成细胞通过细胞或各种细胞因子介导免疫细胞（主要是胞因子介导免疫细胞（主要是 Th1Th1 细胞和细胞和 CD8+ CD8+ TT 细胞）而导致。细胞）而导致。 银屑病患者皮损中银屑病患者皮损中 IL-17mRNAIL-17mRNA 及及 Th17Th17 细胞相关细胞相关因子因子 IL-23p19, IL-23p40, IL-6mRNAIL-23p19, IL-23p40, IL-6mRNA含量显著高含量显著高于患者非皮损处于患者非皮损处 ;; 同时这些患者非皮损皮肤中这些细胞因子的同时这些患者非皮损皮肤中这些细胞因子的 mRNmRNAA含量显著高于正常受试者皮肤组织。含量显著高于正常受试者皮肤组织。

推测正常皮肤组织中可能存在一定数量的推测正常皮肤组织中可能存在一定数量的 Th17Th17 细胞，维细胞，维持免疫防御功能，调节免疫反应，但异常的免疫调节会导持免疫防御功能，调节免疫反应，但异常的免疫调节会导致相应的临床皮肤病变，致相应的临床皮肤病变， 银屑病。虽然其发病机制尚未完全清楚，但目前认为银屑病。虽然其发病机制尚未完全清楚，但目前认为 Th1Th177 细胞被异常活化并释放大量细胞因子作用于角质形成细细胞被异常活化并释放大量细胞因子作用于角质形成细胞及其他亚型胞及其他亚型 ThTh 细胞，使其增生分泌炎症因子，同时表细胞，使其增生分泌炎症因子，同时表达某些趋化因子。这些细胞因子相互作用形成持久性炎症，达某些趋化因子。这些细胞因子相互作用形成持久性炎症，最终演变为皮肤的慢性炎症损害。最终演变为皮肤的慢性炎症损害。 IL-23IL-23 是是 Th17Th17 细胞产生的重要细胞因子；细胞产生的重要细胞因子； IL-6IL-6 是是 Th17Th17细胞分泌的炎性介质，细胞分泌的炎性介质， IL-6IL-6又能剂量依赖性促进又能剂量依赖性促进 IL-17IL-17 的的分泌 分泌 ,,这种正反馈作用可能参与银屑病等慢性炎症性疾病这种正反馈作用可能参与银屑病等慢性炎症性疾病的恶化。 的恶化。

Th17Th17 细胞在银屑病发病机细胞在银屑病发病机制中的可能作用 制中的可能作用

IL-23/Th 17IL-23/Th 17 细胞轴细胞轴 ROR-ROR-t ,STAT t ,STAT （信号转导与转录激活因（信号转导与转录激活因子）等细胞内信号与子）等细胞内信号与 TGF-TGF-11 等细胞外细胞等细胞外细胞因子共同作用，能够诱导因子共同作用，能够诱导 Th17Th17 细胞表达细胞表达 IIL-23RL-23R 。而。而 IL-23RIL-23R 的表达又能够迅速引起的表达又能够迅速引起Th17Th17 细胞对由角质形成细胞及树突细胞等细胞对由角质形成细胞及树突细胞等细胞分泌的细胞分泌的 IL-23IL-23 的反应，从而使活化的的反应，从而使活化的 TTh17h17 细胞存活并增殖。 细胞存活并增殖。

LeeLee 等等 [11][11]用免疫组织化学的方法发现：用免疫组织化学的方法发现：p19p19 和和 p40p40 蛋白在银屑病患者表皮树突细蛋白在银屑病患者表皮树突细胞和角质形成细胞内高表达，而且在进行胞和角质形成细胞内高表达，而且在进行有效地临床治疗后有效地临床治疗后 IL-23IL-23 的水平明显下降，的水平明显下降，这为这为 IL-23IL-23 过度产生与银屑病活动期密切相过度产生与银屑病活动期密切相关提供了直接证据。关提供了直接证据。大量产生的大量产生的 IL-23IL-23 与与 Th17Th17 细胞表达的细胞表达的 IL-2IL-23R3R 结合以维持结合以维持 Th17Th17 细胞存活并大量增殖细胞存活并大量增殖同时产生分泌促炎症细胞因子。 同时产生分泌促炎症细胞因子。

IL-17AIL-17A 具有多重效应，主要作用是募集、具有多重效应，主要作用是募集、活化中性粒细胞，并能够直接抑制炎症组活化中性粒细胞，并能够直接抑制炎症组织内中性粒细胞的凋亡；织内中性粒细胞的凋亡； IL-17AIL-17A 与与 TNF-αTNF-α 协同作用引起协同作用引起 IL-6IL-6 、、 TNTNF-αF-α 、、 IL-1βIL-1β 的释放而增强炎症反应；的释放而增强炎症反应；此外，此外， IL-17AIL-17A 能够直接活化角质形成细胞能够直接活化角质形成细胞使其表达使其表达 GM-CSFGM-CSF 、、 IL-6IL-6 及多种细胞因子及多种细胞因子和黏附分子。和黏附分子。

IL-22IL-22作为作为 Th17Th17 细胞分泌的细胞因子之一，细胞分泌的细胞因子之一， IL-2IL-222 无论在体外体内都能诱导角质形成细胞增无论在体外体内都能诱导角质形成细胞增生过度并产生抗菌肽类，这也可以解释为生过度并产生抗菌肽类，这也可以解释为什么银屑病患者皮损极少发生细菌或病毒什么银屑病患者皮损极少发生细菌或病毒感染；感染； IL-22IL-22 作为关键性下游介质，与作为关键性下游介质，与 IL-23IL-23 诱导诱导的银屑病样皮肤炎症具有直接关系。的银屑病样皮肤炎症具有直接关系。 IL-22IL-22 在银屑病的发病机制中发挥的作用高在银屑病的发病机制中发挥的作用高于于 IL-17AIL-17A 。。

IL-21IL-21 IL-21IL-21 是最近被确认为是最近被确认为 Th17Th17 细胞产生的细细胞产生的细胞因子。胞因子。 IL-6IL-6 和和 IL-21IL-21 共同驱使共同驱使 Th17Th17 细胞表达细胞表达 IL-2IL-23R3R 及特异性转录因子及特异性转录因子 ROR-ROR-tt 。。现在对现在对 IL-21IL-21 与银屑病的发病机制关系的研与银屑病的发病机制关系的研究仍是空白，这也提示究仍是空白，这也提示 IL-21IL-21 有可能是银屑有可能是银屑病或其他病或其他 Th17Th17 细胞参与的自身免疫性疾病细胞参与的自身免疫性疾病发病的潜在因素。发病的潜在因素。

Th17Th17 与与 Th 1Th 1 细胞的协同作用细胞的协同作用有研究显示有研究显示 IFN-γIFN-γ （（ Th1 Th1 细胞分化的关键细胞分化的关键分子）能够通过活化分子）能够通过活化 STAT1STAT1 （信号转导与（信号转导与转录激活因子转录激活因子 11 ）而诱导）而诱导 T-betT-bet 的表达和的表达和 TTh1h1 细胞的产生，同时抑制细胞的产生，同时抑制 IL-17IL-17 的分泌。的分泌。Th17Th17 细胞不能通过外源性表达细胞不能通过外源性表达 IL-17IL-17 抑制抑制Th1Th1 细胞的分化。细胞的分化。最近实验表明：最近实验表明： Th17Th17 与与 Th1Th1 细胞在诱导细胞在诱导和维持银屑病发病过程中起协同作用。 和维持银屑病发病过程中起协同作用。

研究还发现银屑病患者表皮树突细胞能够研究还发现银屑病患者表皮树突细胞能够诱导出一群同时分泌诱导出一群同时分泌 IL-17IL-17 和和 IFN-γIFN-γ 的活化的活化的的 TT 细胞。细胞。因此有人认为银屑病是一种因此有人认为银屑病是一种 Th17/Th 1Th17/Th 1 细细胞混合性疾病，并推测这些被诱导出的胞混合性疾病，并推测这些被诱导出的 IL-IL-1717 （（ ++ ）） IFN-γIFN-γ （（ ++ ）细胞可能是银屑病）细胞可能是银屑病发生的病因。发生的病因。

结语结语 IL-23/Th17IL-23/Th17 细胞轴在银屑病的发病机制中起到关细胞轴在银屑病的发病机制中起到关键作用，而最新的研究表明银屑病是一种键作用，而最新的研究表明银屑病是一种 Th17Th17细胞介导由细胞介导由 IL-23IL-23 作为驱动因素的免疫性皮肤病。作为驱动因素的免疫性皮肤病。 因此可以推测，用抑制因此可以推测，用抑制 IL-23IL-23 产生的方法可以阻产生的方法可以阻断断 Th17Th17 细胞的异常增生，从而达到治疗银屑病细胞的异常增生，从而达到治疗银屑病的目的。的目的。 实际上，针对实际上，针对 IL-23 p40IL-23 p40亚单位的单克隆抗体应亚单位的单克隆抗体应用于银屑病患者，已经取得显著的临床疗效。 用于银屑病患者，已经取得显著的临床疗效。

多数科学家认为，该单抗治疗银屑病有效多数科学家认为，该单抗治疗银屑病有效的主要机制在于抑制了的主要机制在于抑制了 IL-23IL-23 的生物活性。的生物活性。据此，如果能够研发一种特异抑制据此，如果能够研发一种特异抑制 IL-23IL-23 ，，即针对即针对 p19p19的单克隆抗体，将会为改善银的单克隆抗体，将会为改善银屑病症状，解除患者的病痛做出更大的贡屑病症状，解除患者的病痛做出更大的贡献。 献。

除此以外，未来治疗银屑病的潜在靶点还除此以外，未来治疗银屑病的潜在靶点还包括包括 IL-23RIL-23R 、、 IL-22IL-22 及及 STAT3STAT3 （信号转导（信号转导与转录激活因子与转录激活因子 33 ）等。）等。虽然有了上述了解，但虽然有了上述了解，但 Th17Th17 细胞在银屑病细胞在银屑病患者中分化发育、存活、扩增及功能增强患者中分化发育、存活、扩增及功能增强的具体机制尚有待进一步的研究。的具体机制尚有待进一步的研究。目前所获得的大部分数据来源于动物实验，目前所获得的大部分数据来源于动物实验，还需临床实践来验证。 还需临床实践来验证。