Aus der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der ... · BMI Body Mass Index CT Computertomographie DVO Dachverband Osteologie DXA Dual-Röntgen-Absorptiometrie FRAX Fracture

Aus der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin

der Universität Würzburg

Direktor: Professor Dr. med. A. Buck

Therapieentscheidung bei Osteoporose

nach WHO FRAX und DVO Algorithmus

Inaugural - Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde der

Medizinischen Fakultät

der

Julius-Maximilians-Universität Würzburg

vorgelegt von

Susanne Rendl

aus Würzburg

Würzburg, Dezember 2013

Referent: Prof. Dr. med. P. Schneider

Koreferent: Prof. Dr. med. B. Allolio

Dekan: Prof. Dr. med. M. Frosch

Tag der mündlichen Prüfung: 17.10.2014

Die Promovendin ist Ärztin.

Für meine Eltern

Inhaltsverzeichnis

I

Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ...................................................................................................... 1

2. Zielsetzung .................................................................................................... 5

3. Material und Methoden ................................................................................. 6

3.1. Patientenkollektiv/Studienpopulation…………………………………….. . 6

3.2. FRAX-Algorithmus………………………………………………………….. 6

3.3. DVO-Algorithmus…………………………………………………………...11

3.4. Knochendichtemessung…………………………………………………... 13

3.4.1. DXA ............................................................................................... 13

3.4.1.1. Physikalisches Prinzip ............................................................. 13

3.4.2. Die quantitative Computertomographie (QCT) .............................. 17

3.5. Datenerfassung und statistische Auswertung…………………………...19

3.5.1. Datenerfassung ............................................................................. 19

3.5.2. Signifikanztest nach McNemar ...................................................... 20

3.5.3. Logistische Regression .................................................................. 20

4. Ergebnisse .................................................................................................. 22

4.1. Basischarakteristika des Patientenkollektivs…………………………….22

4.2. Therapieentscheidung nach WHO-FRAX und DVO-Algorithmus……. 24

4.3. Logistische Regression beim FRAX Algorithmus………………………. 30

4.4. Logistische Regression beim DVO Algorithmus am Femur……………32

4.5. Logistische Regression beim DVO Algorithmus an der LWS………….34

4.6. Vergleich von FRAX und DVO hinsichtlich der Therapieentscheidung (McNemar Test)……………………………………………………………. 38

4.6.1. Vergleich des Gesamtkollektivs ..................................................... 39

4.6.2. Geschlechtsspezifischer Vergleich ................................................ 39

4.6.3. Männer ........................................................................................... 39

4.6.4. Frauen ........................................................................................... 40

4.7. Vergleich von DVO Femur und DVO LWS hinsichtlich der Therapieentscheidung (McNemar Test)………………………………… 40

4.7.1. Vergleich des Gesamtkollektivs ..................................................... 41

4.7.2. Geschlechtsspezifischer Vergleich ................................................ 41

4.7.2.1. Männer .................................................................................... 41

4.7.2.2. Frauen ..................................................................................... 42

4.8. Korrelationen der T-Scores………………………………………………. 42

Inhaltsverzeichnis

II

5. Diskussion ................................................................................................... 44

6. Zusammenfassung ..................................................................................... 51

7. Literaturverzeichnis ………………………………….………………………….53 8. Abbildungsverzeichnis ……………………………………………………… .... 63

9. Tabellenverzeichnis .................................................................................... 65

10. Anhang ...................................................................................................... 67

Danksagung ...................................................................................................... 69 Lebenslauf ......................................................................................................... 70

Abkürzungsverzeichnis

III

Abkürzungsverzeichnis

BMD Bone Mineral Density

BMI Body Mass Index

CT Computertomographie

DVO Dachverband Osteologie

DXA Dual-Röntgen-Absorptiometrie

FRAX Fracture Risk Assessment Tool

HR-pQCT High-resolution periphere quantitative

Computertomographie

HU Houndsfield Unit

LWS Lendenwirbelsäule

WHO World Health Organisation

OR Odds Ratio

pHPT primärer Hyperparathyreoidismus

pQCT periphere quantitative Computertomographie

QALY quality-adjusted life-year

QCT quantitative Computertomographie

SD standard deviation

TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon

Einleitung

1

1. Einleitung

Osteoporose wird seit dem Utah Paradigma aus dem Jahr 2000 [1, 2] im

Gegensatz zur WHO Definition [3] nicht mehr als systemische Erkrankung

bezeichnet, sondern als eine verminderte Knochenfestigkeit mit konsekutiv

erhöhter Frakturwahrscheinlichkeit [4, 5].

Der Bone Evaluation Study (BEST) [6] zufolge leiden derzeit ca. 6,3 Millionen

Menschen in Deutschland an Osteoporose, das entspricht einer Prävalenz von

14% der über 50-Jährigen (Frauen: 5,2 Mio.; Männer: 1,1 Mio). Die Häufigkeit

steigt mit dem Alter erheblich an: Während bei den über 50-Jährigen 14%

betroffen sind, sind es bei den über 74-Jährigen bereits 48% der Frauen und

15% der Männer (s. Abb.1). Die Inzidenz der Osteoporose in Deutschland liegt

derzeit bei ca. 885 000 Neuerkrankungen pro Jahr. Aufgrund der

demographischen Entwicklung ist mit einem starken Anstieg der Betroffenen in

den nächsten Jahren zu rechnen [6, 7].

Abbildung 1: Prävalenz der Osteoporose innerhalb eines Jahres in % nach Alter und Geschlecht [6]

Einleitung

2

Bedingt durch den Östrogenabfall nach der Menopause und den dadurch

gesteigerten Knochenabbau haben insbesondere postmenopausale Frauen ein

hohes Risiko an Osteoporose zu erkranken [8, 9]. Östrogen spielt eine zentrale

Rolle in der Regulation des physiologischen Knochenumbauprozesses. Die

postmenopausale Östrogendefizienz führt zu einer Störung dieses Remodeling

Gleichgewichts mit Beschleunigung des Knochenumsatzes [8]. Nach Angaben

der WHO von 1994 [10] sind weltweit ca. 30% der postmenopausalen Frauen

von Osteoporose betroffen [9, 11]. Neben der Östrogendefizienz sind

altersbedingte Mechanismen wie sekundärer Hyperparathyreoidismus oder

verminderte körperliche Aktivität hauptsächlich für den Knochenabbau

verantwortlich [8].

Die klinische Bedeutung der Osteoporose liegt vor allem im erhöhten

Frakturrisiko begründet [3]. Bis zum Auftreten einer Fraktur verläuft die

Erkrankung in der Regel asymptomatisch. Eine von drei postmenopausalen

Frauen und einer von fünf Männern über fünfzig Jahren erleidet in den

Industrienationen eine osteoporotische Fraktur [11]. Diese kann prinzipiell

überall im Skelett auftreten, bevorzugt jedoch an Hüfte, Wirbelkörpern, distalem

Unterarm und proximalem Humerus [12]. Gemäß der BEST-Studie [6] lag die

Frakturrate im Beobachtungszeitraum von 2006-2009 bei 52% (Frauen 45%,

Männer 67%). Die Verteilung der Frakturlokalisationen ist in Abbildung 2

ersichtlich [6]. Osteoporotische Frakturen stellen weltweit eine wichtige

Ursache für Morbidität und Mortalität dar [12].

Abbildung 2: Frakturraten der BEST-Studie nach

Frakturlokalisation [6]

Einleitung

3

Osteoporose und ihre Komplikationen, besonders die damit verbundenen

Frakturen, beeinträchtigen nicht nur die Gesundheit und Lebensqualität des

betroffenen Individuums maßgeblich, sondern stellen auch in ökonomischer

Hinsicht eine zunehmende Belastung für die Gesundheitssysteme in

Deutschland und der ganzen Welt dar. So betrug im Jahr 2003 die

Gesamtsumme der direkt auf die Osteoporose zurückzuführenden Kosten in

Deutschland 5,4 Milliarden Euro. Das macht etwa 3,5 % der Gesamtausgaben

im Gesundheitssystem durch gesetzliche und private Krankenkassen aus.

Aufgrund der höheren Lebenserwartung und einer immer älter werdenden

Bevölkerungsstruktur ist in den kommenden Jahren noch mit einem starken

Anstieg dieser Kosten zu rechnen [11].

Für die Behandlung der Osteoporose steht eine Vielzahl von Arzneimitteln zur

Verfügung. Ziel der Therapie ist es, das Frakturrisiko zu senken, vor allem bei

Hochriskopatienten [3, 12]. Einige Medikamente, darunter Bisphosphonate,

Raloxifen und Östrogene haben in Studien eine fraktursenkende Wirkung

gezeigt [9, 12]. Das Problem ist die Anwendung. Diese erfordert eine

Stratifizierung des individuellen Frakturrisikos und eine Beurteilung, ab welchem

Risko eine Behandlung als sinnvoll zu erachten ist [3]. Derzeit existiert kein

internationaler Konsens darüber, wer behandelt werden soll und wer nicht [12].

Gemäß der WHO Diagnosekriterien [10] liegt eine Osteoporose vor, wenn die

Knochendichte am Femurhals 2,5 Standardabweichungen (T-Score kleiner oder

gleich -2,5) unterhalb des statistischen Mittelwerts einer Population gesunder

junger Frauen liegt (siehe Tab. 1). Bestehen zusätzlich noch eine oder mehr

osteoporotische Frakturen spricht man von einer schweren oder manifesten

Osteoporose [3, 13]. Diese Einteilung gilt allerdings nur im statistischen

Zusammenhang, nicht jedoch für das Individuum. [14]

Einleitung

4

Tabelle 1: WHO Klassifikation der Osteoporose [10]

Diagnose T-Score

Normal > -1,0

Osteopenie < - 1,0; > - 2,5

Osteoporose < - 2,5

schwere/manifeste Osteoporose < - 2,5 + osteoporotische Fraktur

Neben einer niedrigen Knochendichte, die das Frakurrisiko wesentlich

bestimmt, treten andere Veränderungen im Knochen auf, die zur

Knochenbrüchigkeit beitragen. Außerdem existiert eine Vielzahl weiterer,

Skelett-unabhängiger Faktoren, wie zum Beispiel Sturzneigung, welche die

Frakturwahrscheinlichkeit beeinflussen [3].

In der klinischen Praxis ist die Knochendichte derzeit jedoch die einzig wirklich

messbare Größe und bildet somit die Grundlage für das Management der

Osteoporose. Da die Verminderung der Knochendichte aber nur einen

Teilaspekt des Frakturrisikos darstellt, der gemäß einer niederländischen

Kohortenstudie aus dem Jahr 1997 [15] lediglich 14 % der

Frakturwahrscheinlichkeit ausmacht [16], sollte die Beurteilung des

Frakturriskos idealerweise auch andere klinische Risikofaktoren berücksichtigen

[3].

Dies hat in den letzten Jahren zur Entwicklung von FRAX geführt, einem im

Internet verfügbaren Programm der WHO [17] zur Berechnung der 10-Jahres-

Frakturwahrscheinlichkeit für eine Hüftfraktur sowie eine größere

osteoporotische Fraktur. Der FRAX-Rechner basiert auf dem Vorliegen

klinischer Risikofaktoren verbunden mit oder ohne Informationen über die

Knochendichte am Femurhals. Unter einer größeren osteoporotischen Fraktur

versteht man eine klinische Wirbel-, Hüft-, Unterarm- oder Humerusfraktur. Mit

Hilfe von FRAX ist eine genauere Stratifizierung des Frakturrisikos möglich als

mit der Knochendichtemessung alleine. Aufgrund weltweit regionaler

Unterschiede bezüglich der Epidemiologie von Frakturen und der Mortalität ist

Zielsetzung

5

das Programm für zahlreiche Länder in entsprechend modifizierter Form

entwickelt worden [3, 12, 13, 18].

Auch der Dachverband Osteologie e.V. (DVO) hat auf nationaler Ebene einen

Algorithmus entwickelt, der verschiedene Risikofaktoren für eine Fraktur

integriert, anhand derer in Verbindung mit Knochendichtemesswerten von

Lendenwirbelsäule und/oder Hüfte eine Therapieempfehlung berechnet wird

[19].

Die Kombination von klinischen Risikofaktoren für eine Fraktur mit

Knochendichtemesswerten trägt zu einer erhöhten Sensitivität der

Frakturvorhersage und somit zu einer gezielteren Therapieentscheidung bei als

die Verwendung der Knochendichtemessung allein mittels DXA (Dual-Röntgen-

Absorptiometrie), ohne dabei die Spezifität negativ zu beeinflussen [3].

2. Zielsetzung

Ziel dieser Arbeit ist es, die Therapiealgorithmen sowohl der WHO als auch der

DVO zu analysieren und einander gegenüberzustellen, insbesondere im

Hinblick auf die berücksichtigten Risikofaktoren. Dabei soll quantifiziert werden,

ob und inwieweit sich die Ergebnisse beider Algorithmen unterscheiden und von

den allein auf dem T-Score beruhenden Behandlungsempfehlungen der WHO

abweichen. Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Überprüfung der

Anwendbarkeit dieser Algorithmen in der klinischen Praxis.

Material und Methoden

6

3. Material und Methoden 3.1. Patientenkollektiv/Studienpopulation

In der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin des Universitätsklinikums

Würzburg werden pro Jahr ca. 3000 Knochendichtemessungen an 1000

Patienten routinemäßig durchgeführt. Davon haben wir retrospektiv ein Kollektiv

von 300 konsekutiven Patienten (231 Frauen im Alter von 65 ± 10,5 Jahren; 69

Männer im Alter von 64,8 ± 9,8 Jahren) ausgewählt und in die Studie

eingeschlossen, bei denen im Zeitraum von März bis August 2011 mit

peripherer quantitativer Computertomographie (pQCT) am distalen Radius und

dualer-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) an beiden Hüften und der lumbalen

Wirbelsäule die Knochendichte gemessen wurde. Einschlusskriterium war ein

Alter von mindestens 40 Jahren. Mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens

(s. Anhang) wurden anamnestisch Angaben zu Alter, Geschlecht, Körpergröße,

Gewicht, Risikofaktoren für eine Osteoporose sowie die aktuelle Medikation

erfasst. Diese Daten ermöglichten zusammen mit der Knochendichte des

Femurhalses bzw. des T-Scores im Bereich des Femurs und/oder der LWS die

Berechnung der 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit nach WHO-FRAX bzw.

der Therapieempfehlung gemäß dem DVO-Algorithmus.

3.2. FRAX-Algorithmus

Der FRAX Algorithmus berücksichtigt folgende Riskofaktoren (vgl. auch Tab. 2):

Alter, Geschlecht, Gewicht, Körpergröße, vorausgehende Fraktur, Hüftfraktur

eines Elternteils, gegenwärtiges Rauchen, Einnahme von Glukokortikoiden in

einer Dosierung von 5mg oder mehr über einen Zeitraum von mindestens drei

Monaten, rheumatoide Arthritis, sekundäre Osteoporose (mit Osteoporose

assoziierte Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1, Osteogenesis

imperfecta, langjährige unbehandelte Hyperthyreose, Hypogonadismus, frühe

Menopause (<45 Jahren), chronische Mangelernährung oder Malabsorption

und chronische Lebererkrankungen) und Alkoholkonsum von drei oder mehr


7

Einheiten pro Tag. (Eine Einheit Alkohol entspricht dabei einem Standardglas

Bier (285ml) bzw. einem mittleren Glas Wein (120ml) [17].

Diese Risikofaktoren wurden im Anamnesegespräch mittels eines

standardisierten Fragebogens (s. Anhang) erhoben und zusammen mit der

Knochendichte des Femurhalses in den FRAX Rechner (s. Abb. 3) übertragen.

Dabei wurde der niedrigere Wert der beiden Femurhals-

Knochendichtemessungen verwendet. Alternativ ist es auch möglich, die

Knochendichte in Form des T-Scores, d.h. der Anzahl der

Standardabweichungen bezogen auf eine Population von 20-29-jährigen

kaukasisch stämmigen Frauen aus der NHANES III Referenzwertdatenbank

(Third National Health and Nutrition Examination Survey) in die Berechnung

miteinzubeziehen [18]. Anhand dieser Informationen berechnet FRAX die 10-

Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit für eine Hüftfraktur sowie eine größere

osteoporotische Fraktur wie Wirbelkörper-, Hüft-, Unterarm- oder

Humerusfraktur.

Abbildung 3: WHO-FRAX Rechner zur Bestimmung des Frakturrisikos [17]


8

Die Bestimmung der 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit mittels FRAX in der

klinischen Praxis erforderte die Festlegung einer Interventionsgrenze für die

Frakturwahrscheinlichkeit, ab der eine Behandlung empfohlen werden sollte

[18]. Die Entscheidung für eine Therapie hängt dabei nicht nur von der

Frakturwahrscheinlichkeit, sondern auch von Effektivität, Kosten und

Nebenwirkungen der Medikamente (sowie der Zahlungsbereitschaft) ab [20].

Da diese Faktoren je nach Land unterschiedlich sind, wurden die

Interventionsgrenzen durch Kosten-Effektivitäts-Analysen entsprechend

angepasst. In Großbritannien hat man in Studien die Frakturwahrscheinlichkeit

für eine Hüftfraktur ermittelt, bei der eine Therapie mit Bisphosphonaten

kosteneffektiv ist, wobei eine Festlegung der Grenze für die Kosteneffektivität

auf ca. £ 30000/ QALY (ca. 43 000 Euro/ qualitätskorrigiertes Lebensjahr)

erfolgte. Kosten-Effektivitäts-Analysen wurden für verschiedene Kombinationen

von Risikofaktoren und T-Scores zwischen 0 und – 3,5 SD in 0,5 SD-Abständen

(512 Kombinationen) mit einem BMI von 26kg/m2 durchgeführt. Demnach ist

eine Therapie, unabhängig vom Alter, dann kosteneffektiv, wenn die 10-Jahres-

Frakturwahrscheinlichkeit für eine größere osteoporotische Fraktur ca. 7%

beträgt und bei Frauen jeden Alters mit einer vorausgehenden Fraktur [12, 20,

21]. Die Interventionsgrenze im Alter von 50 Jahren liegt bei einer 10-Jahres-

Frakturwahrscheinlichkeit von ca. 7,5 % für eine größere osteoporotische

Fraktur. Mit zunehmendem Alter steigt die Interventionsgrenze für eine

kosteneffektive Behandlung stetig an, bis zu einer Frakturwahrscheinlichkeit

von ca. 30% im Alter von 80 Jahren [12, 20]. (s. Abbildung 4)


9

Abbildung 4: Interventionsgrenze für eine Osteoporosetherapie nach WHO-FRAX [12]

Basierend auf dieser Interventionsgraphik wurde in der Klinik und Poliklinik für

Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg ein Programm entwickelt,

das anhand der 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit für eine Hüftfraktur und

eine größere osteoporotische Fraktur sowie des Alters eine

Therapieempfehlung berechnet. (s. Abb. 5) Mit Hilfe des FRAX-Rechners und

dieses Programms lässt sich in der klinischen Routine somit in kurzer Zeit

bestimmen, ob ein Patient eine Behandlung benötigt oder nicht.


10

Abbildung 5: Modifizierter FRAX-WHO Rechner nach P. Schneider/Universität Würzburg

Das absolute Frakturrisiko ist genauso wie das gegenwärtige relative Risiko

abhängig von Alter und Lebenserwartung. Da das Lebenszeitrisiko für eine

Fraktur mit zunehmendem Alter absinkt, weil umgekehrt das Sterberisiko

ansteigt und die mit dem Alter zunehmende Inzidenz von Frakturen überlagert,

ist die Betrachtung des Lebenszeitrisikos für die Stratifizierung des individuellen

Frakturrisikos und die Therapieentscheidung nicht sinnvoll. Daher sollte

Empfehlungen der WHO zufolge das Frakturrisiko als absolutes Risiko für eine

begrenzte Zeitspanne bemessen werden, nämlich als Frakturwahrscheinlichkeit

für ein Intervall von 10 Jahren. Die Bestimmung der Frakturwahrscheinlichkeit

ermöglicht die Standardisierung und Vergleichbarkeit der Ergebnisse

verschiedener Messtechniken und –orte, die zur Frakturvorhersage Anwendung

finden. Die Berücksichtigung weiterer Risikofaktoren für eine Fraktur außer

einer niedrigen Knochendichte trägt dabei zu einer erhöhten Sensitivität der

Frakturvorhersage bei [18]. Der FRAX Algorithmus eignet sich nicht nur zur

Abschätzung des individuellen Frakturrisikos, basierend auf dem jeweils

vorliegenden Risikoprofil, sondern auch zum Therapiemonitoring [22].


11

Der Effekt einer Osteoporose-spezifischen Therapie kann nur zu einem

geringen Teil durch die dadurch bedingte Zunahme der Knochendichte erklärt

werden [22, 23]. Eine alleine auf der Knochendichtemessung beruhende

Therapiekontrolle könnte somit zu einer Unterschätzung des

Behandlungserfolgs der Therapie führen [23].

3.3. DVO-Algorithmus

Im Vergleich zum FRAX Algorithmus berücksichtigt der Therapiealgorithmus

des Dachverbandes Osteologie e.V. noch eine Reihe weiterer klinischer

Risikofaktoren. Dazu gehören neben dem Knochendichtemesswert im Bereich

des Gesamtfemurs und/oder der Lendenwirbelsäule in Form des T-Scores

multiple Stürze, Immobilität, Epilepsie, primärer Hyperparathyreoidismus,

subklinischer Hyperkortisolismus, Billroth-II-Operation/Gastrektomie, Diabetes

mellitus Typ 1, antiandrogene Therapie, Hypogonadismus, TSH < 0,3mU sowie

ein signifikanter Knochendichteverlust des Gesamtfemurs über zwei Jahre [19].

(vgl. Tabelle 2)

Da der DVO Algorithmus in der klinischen Routine der Klinik und Poliklinik für

Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg keine Anwendung findet

und daher auch kein darauf zugeschnittener Fragebogen existiert, wurden die

im Vergleich zu FRAX zusätzlich geforderten Risikofaktoren anhand der

digitalen Patientenakten erfasst. Im Gegensatz zum FRAX Rechner gibt der

DVO Algorithmus keine Frakturwahrscheinlichkeit an, sondern eine

Therapieempfehlung ja/nein [19].


12

Tabelle 2: Vergleich der Risikofaktoren von WHO-FRAX und DVO

WHO-FRAX DVO

Alter

Geschlecht

BMI

Vorausgehende Fraktur

Hüftfraktur eines Elternteils

Glukokortikoide ≥ 5mg für mind. 3 Monate

Rheumatoide Arthritis

Gegenwärtiges Rauchen

Sekundäre Osteoporose

Alkohol ≥ 3 Einheiten

Alter

Geschlecht

Wirbelkörperfrakturen singulär, 1. Grades

singulär, 2./3. Grades

multiple, 1.-3. Grades

periphere Fraktur nach dem 50. Lebensjahr

proximale Femurfraktur eines Elternteils

orale Glukokortikoide ≥ 7,5mg

Prednisolonderivat für mind. 3 Monate

orale Glukokortikoide ≤ 7,5mg

Prednisolonderivat für mind. 3 Monate

Rheumatoide Arthritis

Nikotinkonsum

Multiple Stürze

Immobilität

Epilepsie

Primärer Hyperparathyreoidismus

(konservativ behandelt)

Subklinischer Hyperkortisolismus

BII-Operation/Gastrektomie

Diabetes mellitus Typ I

Antiandrogene Therapie

Hypogonadismus

(Serumtestosteron ≤ 200ng/dl)

TSH < 0,3mU/l (falls nicht behebbar)

Sign. Knochendichteverlust am Gesamtfemur

über 2 Jahre

Aromatasehemmertherapie


13

3.4. Knochendichtemessung

Die Messung der Knochendichte erfolgte im Bereich des Femurhalses und der

lumbalen Wirbelsäule mit Dualer-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) und am

distalen Radius mit peripherer quantitativer Computertomographie (pQCT).

3.4.1. DXA 3.4.1.1. Physikalisches Prinzip

Die Duale-Röntgen-Absorptiometrie wurde 1987 eingeführt und stellt

gegenwärtig den Goldstandard zur Knochendichtemessung und Diagnose der

Osteoporose gemäß der WHO Leitlinien dar. Es handelt sich um ein

zweidimensionales Verfahren, das mit hoher Präzision (maximal akzeptierter

Genauigkeitsfehler 2%-2,5%), kurzen Scan-Zeiten und niedriger Strahlendosis

(1-50µSv) die flächenprojizierte Knochendichte (Knochendichte/Fläche in g/m2)

eines gemischten Anteils aus Kompakta und Spongiosa misst. Die DXA

Methode wird typischerweise im Bereich der lumbalen Wirbelsäule, des

proximalem Femurs und des distalen Radius eingesetzt [24, 25, 26].

Sie basiert auf der Annahme, dass nichtossäres Gewebe aus zwei

Komponenten besteht: Fettgewebe und fettfreies Weichteilgewebe. Letzteres

ist die Differenz zwischen Körpergewicht und der Summe aus Fett- und

Knochenmineralgewebe [27]. (vgl. Abb. 6)


14

Abbildung 6: Komponenten der Körperzusammensetzung nach Pietrobelli [27, 30]

Das Prinzip der DXA beruht auf der Messung des Schwächungskoeffizienten

von Photonenstrahlen [28].

Ein monoenergetischer Photonenstrahl mit der Intensität I0 erfährt beim

Durchtritt durch Weichteilgewebe eine Schwächung und die dadurch

verminderte Intensität I der Photonenstrahlung wird vom Detektor erfasst. Diese

Schwächung der Strahlungsintensität ist proportional zum linearen

Schwächungskoeffizienten µ der durchstrahlten Substanz und zur Wegstrecke

L.

-d (I/ I0) = µ x dL

Das Integral dieser Gleichung liefert die klassische Schwächungsformel:

I = I0 x e -µ x L


15

Da der lineare Schwächungskoeffizient von der Dichte ρ des Gewebes abhängt,

ist es gängige Praxis den Massenschwächungskoeffizienten µm

(µm = µ/ρ) einzuführen. Dies hat den Vorteil, dass der lineare

Schwächungskoeffizient nicht mehr von der physikalischen Dichte abhängt.

Die Schwächung monoenergetischer Photonen kann nach folgender Formel

berechnet werden, wobei fi der Massenanteil der Komponente i eines heterogen

absorbierenden Körpers ist.

I = I0 x e Σ (-fi x µmi

x M)

Diese Gleichung zeigt, dass die Photonenschwächung eines heterogenen

Körpers, wie menschliches Weichteilgewebe, eine Funktion der einfallenden

Photonenintensität I0, des Massenanteils jeder Komponente fi, des

Massenschwächungskoeffizienten µ mi und der flächenbezogenen Masse M ist

[27].

Bei der DXA verwendet man zwei unterschiedliche Photonenenergien. Diese

polyenergetische Strahlung wird entweder durch alternierenden Betrieb der

Röntgenröhre bei zwei unterschiedlichen Spannungen (z.B. bei 70 und 140keV)

oder durch K-Schalen- Filterung (z.B. 40 und 70keV) mit seltenen Erden (z.B.

aus Cer) erzeugt. Die Schwächung jedes Strahls (I/ I0) durch Weichteilgewebe

kann als Verhältnis R von niedriger zu hoher Energie gemessen werden, wobei

L und H jeweils niedrige und hohe effektive Energieniveaus darstellen.

R = ln (I/ I0)L /ln (I/ I0)H

Jede Komponente der Körperzusammensetzung hat einen charakteristischen R

Wert bei einer bestimmten Energie, der unabhängig von der Gewebedicke ist

[27, 29]. (s. Tab. 3)


16

Tabelle 3: Massenschwächungskoeffizienten bei 40 keV bzw. 70 keV und R- Werte für ausgewählte Elemente [27]

Element Anteil an der Ganzkörpermasse in Kg

µm 40

keV

µm 70

keV

R

H

7,0

0,3458

0,3175

1,0891

C 16,0 0,2047 0,1678 1,2199

O 43,0 0,2533 0,1788 1,4167

Ca 1,0 0,1792 0,5059 3,5422

Für ein aus zwei Komponenten bestehendes Gewebe gilt entsprechend:

𝑅 =⌊ 𝑓! 𝑥 µμ!! ! + 𝑓 ! 𝑥 µμ!! ! ⌋⌊ 𝑓! 𝑥 µμ !! ! + 𝑓! 𝑥 µμ!! ! ⌋

Eine vereinfachte Formel für das Verhältnis R kann man ableiten unter der

Annahme, dass die Werte für µm für beide Weichteilkomponenten bei höheren

Energien ungefähr gleich sind.

𝑅 = 𝑓! 𝑥 𝑅! + 𝑓! 𝑥 𝑅!

Gemessene R-Werte kann man verwenden, um den Massenanteil f jeder

Komponente in einem Zwei-Komponenten Modell zu berechnen. Da 𝑓! + 𝑓! = 1

gilt:

𝑓! = 𝑅 − 𝑅! /(𝑅! − 𝑅!)

bzw.

𝑓! = 𝑅! − 𝑅 /(𝑅! − 𝑅!)


17

Diese beiden Gleichungen benutzt man häufig bei der DXA-Methode, um ein

aus zwei Komponenten bestehendes Gewebe (z.B. Knochenmineral- und

Weichteilgewebe) anhand gemessener R-Werte zu quantifizieren [27].

Der R-Wert für Knochenmineralgewebe (>2,8 ) ist deutlich höher als der für

Fett- und fettfreies Magerweichteilgewebe. So kann für jedes Pixel zwischen

Knochenmineral- und Weichteilgewebe unterschieden werden [30]. Dies setzt

allerdings eine homogene Weichteilverteilung voraus, was jedoch die

Ausnahme darstellt, da die Lumbalregion im CT eine ungleiche Verteilung des

Fettgewebes im subkutanen, paravertebralen und intraabdominellen Bereich

zeigt. Der Einfluss des Weichteilgewebes in vivo auf die Genauigkeit der

Knochendichtemessung an den unterschiedlichen Messorten (Wirbelsäule,

Schenkelhals, distaler Radius) ist erheblich, wie aus mehreren Studien

hervorgeht [31]. In der Studie von Svendsen et al. [32] wurde an Leichen ein

mittlerer quadratischer Genauigkeitsfehler von 3-5% am distalen Radius, 5,3%

an der Wirbelsäule und 6,5% am Schenkelhals ermittelt, was einer

Standardabweichung einer prämenopausalen Population gleich kommt. Die mit

DXA ermittelte Knochendichte kann somit stark von der tatsächlichen

Knochendichte abweichen [31].

3.4.2. Die quantitative Computertomographie (QCT)

Die quantitative Computertomographie (QCT) ist ein dreidimensionales

Verfahren zur Quantifizierung der Knochendichte an Wirbelsäule, proximalem

Femur, Unterarm und Tibia. Im Vergleich zu anderen densitometrischen

Techniken weist sie eine Reihe von Vorteilen auf: Unterscheidung zwischen

kortikalem und trabekulärem Knochen, Unabhängigkeit von degenerativen

Veränderungen an der Wirbelsäule und die Möglichkeit, dreidimensionale

Parameter zu bestimmen. Die mit der QCT ermittelte Knochendichte (BMD)

repräsentiert die tatsächliche Knochendichte, gemessen in g/cm3 im Gegensatz

zur DXA Methode, bei der eine flächenbezogene Dichte in g/cm2 bestimmt wird

[33].


18

Die quantitative Computertomographie ist eine auf Röntgenstrahlung

basierende Technik, bei der man eine Transmissionsquelle und geeignet

angeordnete Detektoren verwendet, um Querschnittsbilder zu erzeugen.

Aus Schwächungsprofilen, die aus zahlreichen Winkelprojektionen erstellt

werden, berechnet man nach dem Prinzip der gefilterten Rückprojektion Profile,

die sich zu einem Bild zusammenfügen lassen, das dem ursprünglichen Objekt

entspricht. Jedes Bildelement (Pixel) repräsentiert den linearen

Schwächungskoeffizienten [28].

Abbildung 7: Prinzip der QCT mit dem Ganzkörpertomographen [28]

Bei der klinischen Anwendung der QCT kalibriert man die Werte des

Schwächungskoeffizienten µ relativ zur Schwächung der Röntgenstrahlung

durch Wasser, was CT-Werte gemessen in Houndsfield Einheiten (HU) liefert

[33].

𝐶𝑇 −𝑊𝑒𝑟𝑡 = 𝜇 − 𝜇!𝜇!

1000 𝐻𝑈


19

Die effektive Strahlendosis der verschiedenen Knochendichtemessmethoden ist

insgesamt gesehen relativ niedrig verglichen mit üblichen radiologischen

Verfahren [24]. (s. Tab. 4)

Tabelle 4: Effektive Strahlendosen für DXA, QCT und pQCT [24]

3.5. Datenerfassung und statistische Auswertung 3.5.1. Datenerfassung

Die Datenerfassung erfolgte manuell mit Hilfe von Microsoft Office Excel 2010

anhand von standardisierten Fragebögen und digitalen Patientenakten des vom

Uniklinikum Würzburg verwendeten SAP-Systems. Anschließend wurde mit

dem WHO FRAX Rechner [17] die 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit sowohl

für eine Hüftfraktur als auch für eine größere osteoporotische Fraktur an einer

anderen Lokalisation berechnet und mit dem DVO-Algorithmus [19] eine

Risikoauswertung hinsichtlich einer medikamentösen Osteoporose-Therapie

vorgenommen. Ein von P. Schneider des Universitätsklinikums Würzburg

entwickeltes Programm, das auf einer durch Kosten-Effektivitäts-Analysen

ermittelten Interventionsschwelle beruht, ermöglichte die Kalkulation einer

Therapieentscheidung anhand der 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit nach

WHO FRAX.


20

Die Daten wurden mit Statistica (Statistica für Windows Version 10) und SPSS

(SPSS Statistics Version 20 für Windows) statistisch ausgewertet.

3.5.2. Signifikanztest nach McNemar

Zum Nachweis von signifikanten Unterschieden zwischen FRAX und DVO

bezüglich der Therapieempfehlung kam der McNemar Test zur Anwendung, da

es sich um verbundene Stichproben und eine dichotome Variable

(Therapieempfehlung ja/nein) handelt. Der McNemar Test gehört zur Gruppe

der Chi-Quadrat Tests [34]. (s. Abb. 8)

Untersuchung 2

Untersuchung 1 Positiv Negativ Gesamt

Positiv A B a + b

Negativ C D c + d

Gesamt a + c b + d N Abbildung 8: Vierfeldertafel zur Darstellung der beobachteten Häufigkeiten beim McNemar Test [34]

𝐶ℎ𝑖! = (𝑏 − 𝑐)!

𝑏 + 𝑐 + 1

3.5.3. Logistische Regression

Mit Hilfe der logistischen Regression lässt sich der Einfluss einer oder mehrerer

unabhängiger Variablen x1, x2, …xm auf eine binäre Zielvariable Y berechnen.

Typischerweise findet die logistische Regression Anwendung bei

Fragestellungen, bei denen man untersucht, wovon das Eintreten eines

Ereignisses abhängt bzw. wodurch es beeinflusst wird. Das Eintreten eines


21

Ereignisses wird dann mit 1 kodiert, das Nichteintreten mit 0, d.h. die

Zielvariable Y besitzt ein binäres Messniveau. Bei der vorliegenden Arbeit

kommt das Verfahren der logistischen Regression deshalb zur Anwendung, da

die Zielvariable, die Therapieentscheidung bei Osteoporose, nur die beiden

Werte 1= ja und 0= nein annehmen kann. Die unabhängigen Variablen stellen

in diesem Fall die Risikofaktoren für eine Osteoporose, z.B. die Knochendichte,

dar. Der Schlüssel zur quantitativen Beschreibung eines Zusammenhangs

zwischen x und Y liegt darin, anstelle von Y die Wahrscheinlichkeit für den

Eintritt eines positiven Ereignisses zu beschreiben p = P (Y=1). Ausgangspunkt

zum Verständnis der logistischen Regression stellt das lineare

Regressionsmodell dar, das einen linearen Zusammenhang zwischen der

abhängigen Variablen Y und der unabhängigen Variablen x annimmt. Im Falle

eines Zwei-Variablen-Modells ergibt sich dann die Regressionsgleichung

𝑦! = 𝑎 + 𝑏 𝑥 𝑥! + 𝑢!, wobei a und b die Regressionskoeffizienten und 𝑢! den

stochastischen Anteil darstellen. Die Güte der Anpassung des Modells an die in

der Stichprobe vorliegenden Daten wird durch den Determinationskoeffizienten

𝑟! ausgedrückt. Dieser setzt die erklärte Varianz ins Verhältnis zur

Gesamtvarianz, d.h. je höher der Anteil der erklärten Varianz, umso besser ist

die Erklärungsleistung des Modells. Da die abhängige Variable Y im linearen

Regressionsmodell jedoch metrisch skaliert ist und alle Werte zwischen − ∞

und +∞ annehmen kann, und nicht nur die Werte 0 und 1, ist seine

Anwendung in unserem Fall nicht möglich. Nimmt man die Wahrscheinlichkeit

eines positiven Ereignisses P (Y=1) als unabhängige Variable in einem

einfachen linearen Regressionsmodell, so können der Wahrscheinlichkeit Werte

zwischen 0 und 1 zugeordnet werden. Wie bei der einfachen linearen

Regression lässt sich auch zwischen einer binomialen Zielvariablen und einer

unabhängigen Variablen ein linearer Zusammenhang herstellen, indem man

das Modell der logistische Regression verwendet.

Während die binomiale Zielvariable Y nur die beiden Werte 0 und 1 besitzt,

kann die Wahrscheinlichkeit p eines positiven Ereignisses (Y=1) jede beliebige

Zahl zwischen 0 und 1 annehmen.

Ergebnisse

22

Die Stärke des Einflusses eines Risikofaktors lässt sich beschreiben, indem

man das Verhältnis der beiden Wahrscheinlichkeiten p und 1-p zueinander

betrachtet, d.h. die Wahrscheinlichkeit des Eintretens eines Ereignisses dividiert

durch die Wahrscheinlichkeit des Nicht-Eintretens. Dieses Verhältnis

bezeichnet man als Odds-Ratio (Chance).

𝑝

1− 𝑝 = 𝑂𝑑𝑑𝑠

Die Chance p kann jede beliebige positive Zahl annehmen und der Logarithmus

der Chance log 𝑝/(1− 𝑝) variiert im Bereich von −∞ und +∞:

𝑙𝑜𝑔𝑖𝑡 𝑝 = log 𝑝 / 1− 𝑝 = 𝛼 + 𝛽𝑥

Die mathematische Umformung liefert die logistische Funktion:

𝑝 = exp 𝛼 + 𝛽𝑥

1+ exp 𝛼 + 𝛽𝑥 [35, 36]

4. Ergebnisse 4.1. Basischarakteristika des Patientenkollektivs

Das Studienkollektiv umfasste 300 konsekutive Patienten, bei denen im

Zeitraum zwischen März und August 2011 die Knochendichte an Femur,

Lendenwirbelsäule und Radius gemessen wurde. 77% des Kollektivs waren

Frauen (231 absolut) und 23 % Männer (69 absolut) im Alter zwischen 40 und

88 Jahren (MW 65 Jahre ± 10,3). Tabelle 5 gibt einen Überblick über die

Charakteristika der Studienpopulation.

Ergebnisse

23

Tabelle 5: Basischarakteristika des Patientenkollektivs

Frauen Männer

N 231 69

Alter 65,0 (10,5) 64,8 (9,8)

Körpergröße (cm) 163,0 (6,6) 174,5 (7,2)

Gewicht (kg) 67,6 (12,5) 80,5 (11,1)

BMI (kg/m2) 25,5 (4,7) 29,6 (4,9)

Vorausgehende Fraktur 67 ( 29%) 19 (27,5%)

Hüftfraktur Eltern 32 (13,9%) 6 (8,7%)

Rauchen 15 (6,5%) 12 (17,4%)

Glukokortikoide 28 (12,1%) 19 (27,5%)

Rheumatoide Arthritis 38 (16,5%) 14 (20,3%)

Sekundäre Osteoporose 27 (11,7%) 8 (11,6%)

Alkohol (≥ 3 Einheiten) 1 (0,4%) 3 (4,3%)

Knochendichte Femur (g/cm2) 0,842 (0,598) 0,854 (0,143)

T-Score Femur -1,5 (1,1) -1,6 (1,1)

T-Score LWS -1,4 (1,6) -0,7 (1,8)

T-Score Radius -0,9 (1,3) -1 (1,2)

10-J-Wahrscheinlichkeit für

eine osteoporotische Fraktur

11,3% (8,4) 7,2% (4,2)

10-J-Wahrscheinlichkeit für

eine Hüftfraktur

4% (5,6) 3% (3,0)

Wirbelkörperfraktur 41 (17,7%) 10 (14,5%)

Periphere Fraktur 34 (14,7%) 10 (14,5%)

Multiple Stürze 28 (12,1%) 5 (7,2%)

Immobilität 3 (1,3%) 2 (2,9%)

Epilepsie 1 (0,4%) 1 (1,4%)

pHPT 7 (3%) 2 (2,9%)

Subklin. Hypercortisolismus 1 (0,4%) 1 (1,4%)

Billroth-II-Op /Gastrektomie 0 (0%) 1 (1,4%)

Diabetes mellitus Typ I 4 (1,7%) 1 (1,4%)

Antiandrogene Therapie 0 (0%) 2 (2,9%)

Hypogonadismus 0 (0%) 2 (2,9%)

TSH < 0,3 mU/I 8 (3,5%) 3 (4,3%)

Aromatasehemmer Therapie 19 (8,2%) 0 (0%)

Ergebnisse

24

Im Durchschnitt waren die Patienten 166 ± 8 cm groß und 71 ± 13 kg schwer.

Daraus errechnet sich ein mittlerer BMI von 25,5 ± 4,7 für die Frauen bzw. 29,6

± 4,9 für die Männer.

Die Frauen wiesen mit 0,842 g/cm2 eine durchschnittlich geringfügig niedrigere

Knochendichte am Femurhals auf als die Männer mit 0,854g/cm2. Dies

entspricht einem mittleren T-Score von -1,5 bzw. -1,6.

Zum Untersuchungszeitpunkt lag bei 28,7% der Patienten (86 absolut)

anamnestisch eine vorausgehende Fraktur vor. Dabei handelte es sich um

niedrigtraumatische Frakturen an Osteoporose typischer Lokalisation

(Humeruskopf, Hüfte, Wirbelkörper). 78% der betroffenen Patienten waren

Frauen (67 absolut).

47 Patienten des Kollektivs (15,7 %) erhielten zum Untersuchungszeitpunkt

oder zu einem früheren Zeitpunkt eine orale Therapie mit Glukokortikosteroiden

in einer Dosierung von 5mg Prednisolon/Tag oder mehr (bzw. eine äquivalente

Dosis anderer Glukokortikosteroide) über einen Zeitraum von mindestens drei

Monaten.

4.2. Therapieentscheidung nach WHO-FRAX und DVO-Algorithmus

Gemäß der WHO Diagnosekriterien (T-Score Femur ≤ - 2,5) liegt bei 18% des

Gesamtkollektivs (54 absolut) eine Osteoporose vor.

Aus dem FRAX Algorithmus errechnet sich unter Berücksichtigung der 10-

Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit für eine größere osteoporotische – bzw.

Hüftfraktur sowie des Alters eine Therapieempfehlung für 12 % des

Gesamtkollektivs (36 absolut). (s. Tab. 6)

Ergebnisse

25

Tabelle 6: Vergleich von FRAX und DVO/Femur

FRAX DVO ja DVO nein

Gesamt

Ja 23 13 36

Nein 68 196 264

Gesamt 91 209 300

Nach DVO ergibt sich unter Verwendung des T-Scores am Femurhals eine

positive Therapieentscheidung bei 30,3 % (91 absolut) bzw. unter Verwendung

des T-Scores an der LWS bei 26,7 % der Patienten (80 absolut). Die alleinige

Betrachtung des T-Scores gemäß WHO Diagnosekriterien liefert bezüglich des

Radius eine Therapieempfehlung bei 12,7 % (38 absolut), bezüglich der LWS

bei 24% (72 absolut) und des Femurhals bei 18% der Studienpopulation (54

absolut). (siehe Abb. 9)

Abbildung 9: Prozentuale Verteilung der Patienten mit Therapieempfehlung

12,7

24

18,3

12

30,3 26,7

0

5

10

15

20

25

30

35

Radius LWS Neck FRAX DVO Neck DVO + LWS

Ergebnisse

26

Bezogen auf die WHO Diagnosekriterien liefert FRAX auch bei T-Score Werten

> -2,5 Standardabweichungen der gesunden Referenzpopulation

eine positive Therapieentscheidung. Umgekehrt betrachtet benötigen gemäß

FRAX nicht alle Patienten mit einem T-Score < -2,5 eine Osteoporose-

spezifische Therapie (s. Abb. 10).

GE Lunar T-Score

FRAX

-T-S

core

FRAX/Therapie: nFRAX/Therapie: j

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

Abbildung 10: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf den T-Score

Ergebnisse

27

Je höher die unter Berücksichtigung der verschiedenen Risikofaktoren

ermittelte Wahrscheinlichkeit für eine Hüftfraktur ist, umso eher ergibt sich nach

FRAX eine Therapieindikation. In Abbildung 11 ist die Therapieempfehlung

nach FRAX in Abhängigkeit vom Alter und der Wahrscheinlichkeit für eine

Hüftfraktur graphisch dargestellt.

Alter

% H

üftfr

aktu

r


30 40 50 60 70 80 90-10

0

10

20

30

40

50

60

70

Abbildung 11: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf Alter und Risiko für eine Hüftfraktur

Dies lässt sich analog dazu auch für den Zusammenhang zwischen der

Therapieempfehlung nach FRAX und der Wahrscheinlichkeit für eine größere

osteoporotische Fraktur formulieren. Je höher das Frakturrisiko, desto eher

liefert FRAX eine positive Therapieempfehlung (s. Abb. 12).

Ergebnisse

28

Alter

% G

röße

re o

steo

poro

tisch

e Fr

aktu

r


30 40 50 60 70 80 90-10

0

10

20

30

40

50

60

70

Abbildung 12: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf Alter und Risiko für eine größere osteoporotische Fraktur

33,3% der Patienten, die FRAX zufolge eine Therapie benötigen, erhalten zum

Untersuchungszeitpunkt eine Osteoporose-spezifische Medikation. Von den

insgesamt 88% des Gesamtkollektivs, die keiner Behandlung bedürfen, werden

56% therapiert. (vgl. Tabelle 7)

Tabelle 7: Therapieentscheidung nach FRAX und Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt

Therapieentscheidung nach FRAX

aktuelle Therapie ja

aktuelle Therapie nein

Gesamt

Nein 148 (56,1%) 116 (43,9%) 264 (88%)

Ja 12 (33,3%) 24 (66,7%) 36 (12%)

Gesamt 160 (53,3%) 140 (46,7%) 300

Ergebnisse

29

Bezogen auf die Therapieempfehlung des Dachverbandes Osteologie (DVO),

erhalten 29,7 % (T-Score Femur) bzw. 61,3% (T-Score LWS) des Kollektivs

bereits zum Studienzeitpunkt eine spezifische Osteoporosetherapie. Hingegen

werden 63,6% (T-Score Femur) bzw. 41,4% (T-Score LWS) der Patienten, bei

denen gemäß Empfehlung der DVO Leitlinien keine medikamentöse

Osteoporosetherapie erforderlich ist, therapiert. (siehe Tabellen 8 und 9)

Tabelle 8: Therapieentscheidung nach DVO (T-Score Femur) und Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt Therapieentscheidung nach DVO/ T-Sc Femur



Gesamt

Nein 133 (63,6%) 76 (36,4%) 209 (69,7%)

Ja 27 (29,7%) 64 (70,3%) 91 (30,3%)

Gesamt 160 (53,3%) 140 (46,7%) 300

Tabelle 9: Therapieentscheidung nach DVO (T-Score LWS) und Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt Therapieentscheidung nach DVO/ T-Sc LWS



Gesamt

Nein 91 (41,4%) 129 (58,6%) 220 (73,3%)

ja 49 (61,3%) 31 (38,8 %) 80 (26,7%)

Gesamt 140 (46,7%) 160 (53,3%) 300

Ergebnisse

30

4.3. Logistische Regression beim FRAX Algorithmus

Die Stärke des Einflußes der Risikofaktoren auf die Therapieentscheidung lässt

sich mit Hilfe der logistischen Regression beschreiben. Tabelle 10 gibt einen

Überblick über die bei WHO-FRAX berücksichtigten Risikofaktoren und ihre

Einflussstärke ausgedrückt als Odds Ratio (OR).

Tabelle 10: Risikofaktoren bei WHO-FRAX Algorithmus und ihre Einflussstärke (OR)

Risikofaktor Regressions-

koeffizient ß

Standardfehler Signifikanz Exp(ß)

= OR

Alter -,149 ,037 ,000 ,862

Geschlecht -,987 ,935 ,291 ,373

Gewicht -,051 ,030 ,086 ,950

Körpergröße -,124 ,053 ,020 ,883

Vorausgehende

Fraktur

3,871 ,762 ,000 47,990

Hüftfraktur Eltern 3,600 ,822 ,000 36,585

Rauchen 1,954 ,876 ,026 7,058

Glukokortikoide 3,539 ,752 ,000 34,447

Rheumatoide

Arthritis

2,281 ,725 ,002 9,784

Sek. Osteoporose 1,047 ,740 ,157 2,849

Alkohol ≥ 3

Einheiten

-16,960 21568,298 ,999 ,000

Knochendichte

Hüfte

,800 ,282 ,005 2,225

Die Risikofaktoren mit signifikantem Einfluß auf die Therapieentscheidung wie

vorausgehende Fraktur, Hüftfraktur der Eltern, orale Glukokortikoidtherapie,

rheumatoide Arthritis, Rauchen, Knochendichte des Femurs, Körpergröße und

Alter sind in Abbildung 13 in Abhängigkeit von ihrer Einflussstärke

logarithmisch bzw. in Abbildung 14 als Kreisdiagramm dargestellt.

Ergebnisse

31

Abbildung 13: Signifikante Einflussfaktoren bei WHO-FRAX logarithmisch dargestellt als Forestplot

Mit einer Odds Ratio von 48 wirkt sich eine vorausgehende Fraktur am

stärksten auf die Therapieentscheidung aus, gefolgt von einer Hüftfraktur der

Eltern (Odds Ratio 36,6) und einer oralen Therapie mit Glukokortikoiden (Odds

Ratio 34,4). Die Knochendichte am Femur spielt mit einer Odds Ratio von 2,2

nur eine vergleichsweise geringe Rolle hinsichtlich der Therapieentscheidung.

Abbildung 14: Signifikante Einflussfaktoren bei WHO-FRAX dargestellt als Kreisdiagramm

Alter

Körpergröße


HüMfraktur Eltern

Rauchen

GlukokorQkoide

Rheumatoide ArthriQs

Knochendichte Femur

0,1 1 10 100 1000

Signifikante Einflussfaktoren bei FRAX

AlterKörpergrößeVorausgehende FrakturHüftfraktur ElternRauchenGlukokortikoideRheumatoide ArthritisKnochendichte Femur

Ergebnisse

32

4.4. Logistische Regression beim DVO Algorithmus am Femur

Die bei der DVO unter Verwendung des T-Scores am Femur berücksichtigten

Risikofaktoren sind in Tabelle 11 zusammengestellt mit der dazugehörigen

Einflussstärke auf die Therapieentscheidung, ausgedrückt als Odds Ratio.

Tabelle 11: Risikofaktoren bei DVO Algorithmus (Femur) und ihre Einflussstärke (OR)

Risikofaktor

Regressions-

koeffizient ß

Standardfehler Signifikanz Exp(ß)=

OR

Alter ,263 ,050 ,000 1,300

Geschlecht 1,885 ,752 ,012 6,589

T-Score Femur -4,093 ,691 ,000 ,017

Wirbelkörperfraktur -,759 ,765 ,321 ,468

Glukokortikoide>

7,5mg Prednisolon/d

4,788 1,131 ,000 120,049

Femurfraktur Eltern ,001 ,747 ,999 1,001

Periphere Fraktur

nach 50. Lebensjahr

,885 ,760 ,245 2,422

Nikotinkonsum 1,237 1,156 ,285 3,446

Multiple Stürze 2,772 ,940 ,003 15,999

Immobilität 2,588 4,232 ,541 13,310

Epilepsie 20,752 28398,904 ,999 1,029E9

pHPT -3,064 5,131 ,550 ,047

Subklin.

Hypercortisolismus

-11,096 25252,072 1,000 ,000

BII-Op/

Gastrektomie

12,967 40192,969 1,000 428251,26

3

Diabetes mellitus

Typ I

3,647 3,584 ,309 38,377

Antiandrogene

Therapie

4,307 3,770 ,253 74,225

Hypogonadismus -12,126 27443,164 1,000 ,000

TSH < 0, 3 mU/l 3,715 1,965 ,059 41,074

Aromatasehemmer-

Therapie

-,059 1,068 ,956 ,943

Rheumatoide

Arthritis

3,377 ,785 ,000 29,292

Ergebnisse

33

Die Abbildungen 15 und 16 zeigen die signifikanten Risikofaktoren bei DVO

unter Berücksichtigung des T-Scores am Femur in logarithmischer Darstellung

bzw. als Kreisdiagramm.

Abbildung 15: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (Femur) logarithmisch dargestellt als Forestplot

Eine orale Therapie mit Glukokortikoiden in einer Dosierung von mindestens

7,5mg Prednisolon/Tag stellt mit einer Odds Ratio von 120 den stärksten

Einflussfaktor dar, gefolgt von einer rheumatoiden Arthritis (Odds Ratio 29,3)

und anamnestisch multiplen Stürzen (Odds Ratio 16). Das Alter und die

Knochendichte am Femur in Form des T-Scores wirken sich mit einer Odds

Ratio von 1,3 bzw. 0,02 weitaus geringer auf die Therapieentscheidung aus.

Alter

Geschlecht

T-‐Score Femur

GlukokorQkoide > 7,5mg

Prednisolon/Tag

MulQple Stürze


0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000

Ergebnisse

34

Abbildung 16: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (Femur) dargestellt als Kreisdiagramm

4.5. Logistische Regression beim DVO Algorithmus an der LWS

Die signifikanten Risikofaktoren beim DVO Algorithmus unter Berücksichtigung

der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule in Form des T-Scores und die

dazugehörige Einflussstärke auf die Therapieentscheidung sind in Tabelle 12

ersichtlich.

Ergebnisse

35

Tabelle 12: Risikofaktoren beim DVO Algorithmus (LWS) und ihre Einflussstärke (OR)

Risikofaktor

Regressions-

koeffizient ß

Standard-

fehler

Signifikanz Exp(ß)=

OR

Alter ,350 ,079 ,000 1,420

Geschlecht 1,932 ,954 ,043 6,902

T-Score LWS -5,826 1,155 ,000 ,003

Wirbelkörperfraktur ,756 ,809 ,350 2,130

Glucokorticoide>

7,5mg Prednisolon

3,980 1,415 ,005 53,524

Femurfraktur Eltern ,065 ,931 ,944 1,067

Periphere Fraktur

nach 50. Lebensjahr

,198 1,081 ,855 1,219

Nikotinkonsum 1,588 1,158 ,170 4,894

Multiple Stürze 5,525 1,571 ,000 250,787

Immobilität 3,723 2,660 ,162 41,373

Epilepsie 2,154 2,615 ,410 8,619

pHPT 5,462 25,838 ,833 235,654

Subklin.

Hypercortisolismus

-9,782 23681,761 1,000 ,000

BII-Op/

Gastrektomie

-15,484 40192,970 1,000 ,000

Diabetes mellitus

Typ I

-2,243 41,634 ,957 ,106

Antiandrogene

Therapie

-15,678 24535,691 ,999 ,000

Hypogonadismus -13,868 25915,300 1,000 ,000

TSH < 0,3 mU/I 6,493 2,418 ,007 660,559

Aromatasehemmer -5,832 2,416 ,016 ,003

Rheumatoide Arthritis 6,087 1,561 ,000 439,996

Ergebnisse

36

Die signifikanten Risikofaktoren beim DVO unter Verwendung des T-Scores an

der Lendenwirbelsäule sind in Abbildung 17 und 18 in Abhängigkeit von ihrer

Einflussgröße logarithmisch bzw. in Form eines Kreisdiagramms dargestellt.

Abbildung 17: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (LWS) logarithmisch dargestellt als Forestplot

Mit einer Odds Ratio von 660,6 stellt ein supprimierter TSH-Wert von kleiner als

0,3mU/l den stärksten Einflussfaktor dar. Daran schließen sich eine

rheumatoide Arthritis (Odds Ratio 440), anamnestisch multiple Stürze (Odds

Ratio 250,8) und eine orale Therapie mit Glukokortikoiden in einer Dosierung

von mindestens 7,5mg Prednisolon/Tag an. Das Alter (Odds Ratio 1,4), die

Knochendichte an der Lendenwirbelsäule in Form des T-Scores (Odds Ratio

0,003) und eine medikamentöse Therapie mit Aromatasehemmern (Odds Ratio

0,003) spielen eine vergleichsweise geringe Rolle für die

Therapieentscheidung.

Alter

Geschlecht

T-‐Score LWS

GlukokorQkoide >7,5mg

Prednisolon

MulQple Stürze

TSH < 0,3 mU/l

Aromatase-‐hemmer


1E-‐05 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000

Ergebnisse

37

Abbildung 19 gibt einen Überblick über die bei FRAX bzw. DVO

berücksichtigten signifikanten Risikofaktoren und ihre Einflussstärke auf die

Therapieentscheidung ausgedrückt als Odds Ratio.

Abbildung 18: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (LWS) dargestellt als Kreisdiagramm

Ergebnisse

38

Abbildung 19: Gegenüberstellung der signifikanten Einflussfaktoren bei FRAX,

DVO (Femur) und DVO (LWS) in logarithmischer Form als Forestplot

4.6. Vergleich von FRAX und DVO hinsichtlich der Therapieentscheidung (McNemar Test)

Der Vergleich von WHO/FRAX und DVO bezüglich der Therapieentscheidung

zeigt im McNemar Test einen signifikanten Unterschied (p < 0,05) wie in den

folgenden Tabellen dargestellt.

Alter Körpergröße


HüMfraktur Eltern

Rauchen

GlukokorQkoide Rheumatoide

ArthriQs

Knochendichte Femur Alter

Geschlecht

T-‐Score Femur

GlukokorQkoide > 7,5 mg

Prednisolon/d

MulQple Stürze


Alter

Geschlecht

T-‐Score LWS/ Aromatase-‐hemmer

GlukokorQkoide > 7,5mg

Prednisolon/d

MulQple Stürze

TSH < 0,3 mU/l Rheumatoide

ArthriQs

0,001

0,01

0,1

1

10

100

1000

FRAX DVO (Femur) DVO (LWS)

Ergebnisse

39

4.6.1. Vergleich des Gesamtkollektivs

Tabelle 13: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX und DVO (Femur) und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test

FRAX Therapie

DVO Therapie Ja

DVO Therapie Nein

Gesamt

Ja 23 (7,7%) 13 (4,3%) 36 (12%)

Nein 68 (22,7%) 196 (65,3%) 264 (88%)

Gesamt 91 (30,3%) 209 (69,7%) 300 (100%)

McNemar Chi Quadrat p

36,0 p < 0,0001

4.6.2. Geschlechtsspezifischer Vergleich 4.6.3. Männer

Tabelle 14: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX und DVO (Femur) bei den Männern und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test

FRAX Therapie

DVO Therapie Ja

DVO Therapie Nein

Gesamt

Ja 4 (5,8%) 2 (2,9%) 6 (8,7%)

Nein 17 (24,6%) 46 (66,7%) 63 (91,3%)

Gesamt 21 (30,4%) 48 (69,6%) 69 (100%)


10,3 p= 0,001

Ergebnisse

40

4.6.4. Frauen

Tabelle 15: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX und DVO (Femur) bei den Frauen und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test

FRAX Therapie

DVO Therapie Ja

DVO Therapie Nein

Gesamt

Ja 19 (8,2%) 11 (4,8%) 30 (13,0 %)

Nein 51 (22,1%) 150 (64,9%) 201 (87,0%)

Gesamt 70 (30,3%) 161 (69,7%) 231 (100%)


24,5 p< 0,0001

4.7. Vergleich von DVO Femur und DVO LWS hinsichtlich der Therapieentscheidung (McNemar Test)

Beim Vergleich von DVO Femur und und DVO LWS zeigt sich im Hinblick auf

die Therapieentscheidung im McNemar Test kein signifikanter Unterschied (s.

Tabelle 16) In der geschlechtsspezifischen Betrachtung ergibt sich lediglich bei

den Männern mit einem p-Wert von 0,02 von ein signifikanter Unterschied (s.

Tabelle 17). Auch im Kappa Test [37] ist der Grad der Übereinstimmung

hinsichtlich der Therapieentscheidung zwischen DVO Femur und DVO LWS nur

mäßig ausgeprägt (Kappa = 0,46).

Ergebnisse

41

4.7.1. Vergleich des Gesamtkollektivs

Tabelle 16: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur) und DVO (LWS) und Unterschied gemäß McNemar Test

DVO Femur DVO LWS

Nein DVO LWS Ja

Gesamt

Ja 38 (12,7%) 53 (17,7%) 91 (30,3%)

Nein 182 (60,7%) 27 (9%) 209 (69,7%)

Gesamt 220 (73,3%) 80 (26,7%) 300 (100%)

McNemar Chi Quadrat P

1,5 p= 0,21

4.7.2. Geschlechtsspezifischer Vergleich 4.7.2.1. Männer

Tabelle 17: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur) und DVO (LWS) bei den Männern und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test

DVO Femur DVO LWS

nein DVO LWS ja

Gesamt

Ja 15 (21,7%) 6 (8,7%) 21 (30,4%)

Nein 44 (63,8%) 4 (5,8%) 48 (69,6%)

Gesamt 59 (85,5%) 10 (14,5%) 69 (100%)


5,3 p= 0,02

Ergebnisse

42

4.7.2.2. Frauen

Tabelle 18: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur) und DVO (LWS) bei den Frauen und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test

DVO Femur DVO LWS

nein DVO LWS ja

Gesamt

Ja 23 (10,0%) 47 (20,4%) 70 (30,3%)

Nein 138 (59,7%) 23 (10,0%) 161 (69,7%)

Gesamt 161 (69,7%) 70 (30,3%) 231 (100%)


0,02 p= 0,88

4.8. Korrelationen der T-Scores

Bei der Betrachtung der Korrelationen der T-Scores zueinander (s. Tabelle 19)

zeigt sich mit einem R2-Wert von 0,97 erwartungsgemäß die stärkste

Korrelation zwischen dem durch DXA ermittelten T-Score am Femur (GE T-

Score) und dem von FRAX berechneten T-Score am Femur. Beide T-Scores

korrelieren zwar signifikant mit der im Bereich des Femurhalses gemessenen

Knochendichte, weisen jedoch nur eine Korrelation mit einem R2-Wert von

jeweils 0,2 auf. Der T-Score am Radius bzw. der LWS korreliert dagegen mit

einem R2-Wert von 0,54 bzw. 0,58 stärker mit dem T-Score am Femur (GE T-

Score).

Ergebnisse

43

Tabelle 19: Korrelationen der T-Scores

T-Score

Radius

T-Score

LWS

Hüftdichte GE T-Score

Hüfte

WHO T-Score

Hüfte

T-Score

Radius

Korrelation

nach Pearson

1 ,471 ,050 ,539 ,525

Signifikanz ,000 ,394 ,000 ,000

N 295 295 295 295 295

T-Score

LWS

Korrelation

nach Pearson

,471 1 ,097 ,579 ,604

Signifikanz ,000 ,092 ,000 ,000

N 295 300 300 300 300

Hüftdichte Korrelation

nach Pearson

,050 ,097 1 ,195 ,196

Signifikanz ,394 ,092 ,001 ,001

N 295 300 300 300 300

GE

T-Score

Hüfte

Korrelation

nach Pearson

,539 ,579 ,195 1 ,969

Signifikanz ,000 ,000 ,001 ,000

N 295 300 300 300 300

WHO

T-Score

Hüfte

Korrelation

nach Pearson

,525 ,604 ,196 ,969 1

Signifikanz ,000 ,000 ,001 ,000 N 295 300 300 300 300

Diskussion

44

5. Diskussion

Obwohl die Knochendichte (BMD) einen guten Parameter für die

Knochenstabilität darstellt, weist ein nicht unerheblicher Anteil von Frauen mit

Frakturen keine Osteoporose gemäß WHO Diagnosekriterien (T-Score < 2,5)

auf [38, 39]. (s. Abb. 20)

Abbildung 20: Zusammenhang zwischen Knochendichte (BMD), Frakturrate und Anzahl von Frauen mit Frakturen [38]

Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Knochenstabiliät nicht nur von der

Knochendichte, sondern auch von der Knochendicke, Knochengeometrie und

Veränderungen der Mikroarchitektur beeinflusst wird [38].

Darüber hinaus tragen nicht Skelett bezogene Faktoren wie z.B. Sturzneigung

zum Frakturrisiko bei. Aus diesem Grund sollte die Abschätzung des

Frakturrisikos neben der Knochendichte idealerweise andere Risikofaktoren

berücksichtigen [3, 40, 41].

Dies hat zur Entwicklung von Algorithmen wie FRAX und DVO geführt. Gemäß

der Leitlinien der amerikanischen Gesellschaft für klinische Endokrinologie

(AACE) stellt FRAX aktuell die größte Errungenschaft dar, Risikofaktoren in die

Bestimmung des Frakturrisikos miteinzubeziehen und ist effektiver in

Verbindung mit der Knochendichte als ohne [42].

Diskussion

45

Die vorliegende Arbeit zeigt, dass bei FRAX und DVO zum einen ganz

unterschiedliche Risikofaktoren einbezogen werden und zum anderen der

Einfluss dieser Faktoren ganz unterschiedlich bewertet wird. (s. Abb. 19)

Gemäß der durchgeführten logistischen Regressionsanalyse stellt bei FRAX

eine vorausgehende Fraktur den stärksten Einflussfaktor auf die

Therapieentscheidung dar. Dies bestätigt eine Metaanalyse von Klotzbuecher

et al. [43], der zufolge perimenopausale Frauen mit vorausgehender Fraktur ein

doppelt so hohes Frakturrisiko besitzen verglichen mit denen ohne stattgehabte

Fraktur. Bei vorbestehenden Wirbelkörperfrakturen ist das Risiko für eine

weitere Wirbelkörperfraktur sogar um das Vierfache erhöht.

Der Dachverband Osteologie (DVO) berücksichtigt vorausgehende Frakturen

zwar in seinem Algorithmus und differenziert sogar zwischen stattgehabten

Wirbelkörperfrakturen 1., 2. und 3. Grades sowie zwischen peripheren

Frakturen, misst diesen gemäß logistischer Regressionsanalyse jedoch keinen

signifikanten Einfluss auf die Therapieentscheidung bei. (s. Tabelle 11 und 12)

Die Unterscheidung in Wirbelkörperfrakturen unterschiedlicher Grade erfordert

zudem das Vorliegen einer Röntgenaufnahme, was für die klinische Routine

wenig praktikabel ist. Sowohl FRAX als auch DVO beziehen eine Hüftfraktur der

Eltern als Risikofaktor in die Ermittlung der Therapieentscheidung mit ein,

jedoch nur FRAX misst dieser einen signifikanter Einfluss bei. Dies widerspricht

allerdings einer Analyse von Cummings et al. [44], gemäß der Frauen, deren

Mütter eine Hüftfraktur erlitten haben, insbesondere vor dem 80. Lebensjahr,

ein mindestens doppelt so hohes Risiko für eine Hüftfraktur haben wie Frauen

ohne eine derartige familiäre Belastung. Dies bestätigt eine Metaanalyse von

Kanis et al. [45], derzufolge eine Hüftfraktur der Eltern einen von der

Knochendichte unabhängigen, signifikanten Risikofaktor für Frauen und einen

Risikofaktor von ähnlicher Größenordnung für Männer darstellt, wenn auch

nicht von statistischer Signifianz.

Eine orale Therapie mit Glukokortikosteroiden ist mit Dosis abhängiger

Reduktion der Knochendichte und Anstieg des Frakturriskos assoziiert,

unabhängig von der Grunderkrankung, Alter und Geschlecht. (s. Abb. 21) Ein

Schlüsselmechanismus des durch Kortikosteroide induzierten

Diskussion

46

Knochenverlustes ist eine Abnahme der Rate in der Knochenneubildung als

Folge der steroidinduzierten Myopathie. [46] Ein weiterer Mechanismus könnte

Manolagas [47] zufolge die Apoptose von Osteozyten darstellen [47, 48, 49].

Eine orale Therapie mit Glukokortikosteroiden findet sowohl bei FRAX als auch

bei DVO einen signifikanten Einfluss auf die Therapieentscheidung, wobei der

Dachverband Osteologie (DVO) zwischen einer oralen Glukokortikoidtherapie

ober- und unterhalb der Cushingschwelle unterscheidet (Prednisolon ≥ 7,5mg

oder Äquivalent bzw. Prednidolon ≤ 7,5mg), während FRAX eine

Glukokortikoidtherapie von mindestens 5mg Prednisolon/Tag als Risikofaktor

betrachtet. Der Dosis abhängige Effekt einer oralen Therapie mit

Glukokortikoidsteroiden auf die Frakturwahrscheinlichkeit ist aus Abbildung 21

ersichtlich. Demnach führt eine orale Behandlung mit Kortikosteroiden in einer

höheren Dosierung (Prednisolon ≥ 7,5mg/Tag) zu einer Zunahme der

Frakturwahrscheinlichkeit um 25% verglichen mit einer mittleren Dosis

(Prednisolon 2,5mg bis 5mg/Tag) [50].

Abbildung 21: 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für eine größere osteoporotische Fraktur bei Männern und Frauen in Abhängigkeit von der Glukokortikoiddosis [45]

Diskussion

47

Das Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis wird sowohl von WHO-FRAX als

auch vom Dachverband Osteologie (DVO) als signifikanter Risikofaktor

bewertet, bei DVO stellt es mit einer Odds Ratio von 29 (DVO/Femur) bzw. 440

(DVO/LWS) sogar den zweitgrößten Einflussfaktor auf die

Therapieentscheidung dar. (s. Abb. 15 bzw. 17) Die Prävalenz der Osteoporose

bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist Vosse zufolge [51] doppelt so hoch

verglichen mit Kontrollgruppen gleichen Alters und Geschlechts und mit einem

erhöhten Frakturrisiko assoziiert.

Nikotinkonsum in der Anamnese führt gemäß einer Metaanalyse von Kanis et

al. [52] zu einem signifikant erhöhten Frakturrisiko verglichen mit Nichtrauchern.

Rauchen wird sowohl von FRAX als auch von DVO als Risikofaktor

berücksichtigt, jedoch nur FRAX misst diesem eine signifikante Bedeutung zu.

(s. Abb. 13)

Das National Institut of Health (NIH) definiert Osteoporose als eine

Skeletterkrankung mit beeinträchtigter Knochenfestigkeit, die mit einem

erhöhten Frakturrisiko einhergeht. Die Knochenfestigkeit spiegelt die beiden

wesentlichen Eigenschaften des Knochens wider: Knochendichte und

Knochenqualität [53]. Obwohl viele andere skelettbezogene Charakteristika wie

Knochenarchitektur, Knochenumsatz und Mineralisation zur Knochenstärke

beitragen, stellt die Knochendichte derzeit die am besten verfügbare, nicht

invasive Methode zur Beurteilung der Knochenfestigkeit in der klinischen Praxis

dar [8].

Der Knochendichte (BMD) gemessen in g/cm2 bzw. in Form des T-Scores wird

sowohl bei FRAX als auch bei DVO ein signifikanter Einfluss auf die

Therapieentscheidung beigemessen. Mit einer Odds Ratio von 2,2 (FRAX) bzw.

0,02 (DVO/Femur) und 0,003 (DVO/LWS) spielt sie für die

Therapieentscheidung verglichen mit anderen Risikofaktoren jedoch eine eher

untergeordnete Rolle. Nach Cummings et al. [44] führt jede Abnahme der

Knochendichte am Femurhals um eine Standardabweichung zu einem 2-6 fach

erhöhten, alterskorrigierten Frakturrisiko. Eine Metaanalyse von Johnell et al.

[54] bestätigt dies, da auch hier bei Männern und Frauen im Alter von 65 Jahren

Diskussion

48

die Abnahme der Knochendichte um eine Standardabweichung zu einem

Anstieg des Frakturrisikos um den Faktor 2,94 bzw. 2,88 führt.

Körpergröße und Alter spielen mit einer Odds Ratio von 0,88 bzw. 0,86 im

Vergleich zu den bereits aufgeführten Risikofakoren bei FRAX eine eher

untergeordnete Rolle für die Therapieentscheidung. (s. Abb. 13) Andererseits

zeigen Arbeiten von de Laet et al. [55], Kanis et al., [56] sowie eine aktuelle

Publikation von Compston et al. [57], dass ein niedriger Body Mass Index (BMI)

einen signifikanten Risikofaktor für eine Hüftfraktur darstellt. Demnach ist ein

BMI von 20 kg/m2 verglichen mit einem BMI von 25 kg/m2 mit einem nahezu

doppelt so hohen Frakturrisiko assoziiert. Adipositas ist allerdings kein

protektiver Faktor, da eine Zunahme des BMI von 25 kg/m2 auf 30 kg/m2 nicht

mit einer Halbierung des Frakturrisikos einhergeht, vielmehr ist Magerkeit

prädisponierend.

Das Alter trägt unabhängig von der Knochendichte zum Frakturrisko bei. Mit

zunehmendem Alter steigt die Frakturwahrscheinlichkeit für jeden gegebenen

T-Score am Femur an [3, 56]. (s. Abb. 22)

Abbildung 22: Einfluss des Alters auf die Frakturwahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom T-Score am Femur [3]

Diskussion

49

Ein Sturz stellt einen wesentlichen Risikofaktor für Frakturen dar [58, 59].

Ca. 30% der Bevölkerung über 65 Jahre bzw. über 50% der in Pflegeheimen

wohnenden Menschen stürzen jedes Jahr, die Hälfte davon wiederholt. Diese

Rate steigt mit zunehmendem Alter, funktioneller Beeinträchtigung und

Behinderung an [58]. 5% der Stürze führt zu einer Fraktur und anderen

Verletzungen. Gemäß einer Studie von Porthouse et al. [60] ist ein

stattgehabter Sturz innerhalb der letzten zwölf Monate mit einem dreifach

erhöhten Risiko für Hüftfrakturen und einer Verdoppelung des Risikos für nicht

vertebrale Frakturen assoziiert. Im Gegensatz zu FRAX schließt DVO

vorangegangene multiple Stürze mit einer Odds Ratio von 16 (DVO Femur)

bzw. 251 (DVO LWS) in seinen Algorithmus mit ein. (s. Abb. 15 und 17) Die

fehlende Berücksichtigung von Stürzen für die Abschätzung des Frakturrisikos

stellt einen wesentlichen Kritikpunkt von FRAX dar [61]. Bei einem Sturz in der

Anamnese könnte die von FRAX berechnete Frakturwahrscheinlichkeit somit in

gewissem Ausmaß unterschätzt sein [59].

Die Einbeziehung vorangegangener Stürze als Risikofaktor in den FRAX

Algorithmus allerdings wird vom WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone

Diseases aus mehreren Gründen als problematisch angesehen: Zum einen ist

die gegenwärtige Datenlage dürftig, d.h. Informationen über Stürze waren nur in

wenigen Kohorten verfügbar, die zur Entwicklung von FRAX herangezogen

wurden, zum anderen wird ein gewisser Aspekt des Sturzrisikos durch andere

Variablen miterfasst wie z.B. vorausgehende Frakturen oder

Kortikosteroidtherapie. Stattgehabte Stürze stellen jedoch trotz allem einen

unabhängigen Risikofaktor dar [59, 61].

Ein supprimierter TSH-Wert unter 0,3mU/l wird von DVO/LWS mit einer Odds

Ratio von 660,6 als stärkster Einflussfaktor bewertet (s. Abb. 17), vor einer

rheumatoiden Arthritis und den zuvor erwähnten multiplen Stürzen in der

Anamnese mit Odds Ratios von 440 bzw. 250,8. Eine aktuelle Arbeit von

Schneider et al. [62] hat jedoch gezeigt, dass eine Therapie mit

Schilddrüsenhormonen unabhängig vom Grad der TSH Supression nicht mit

einem Verlust der Knochendichte am peripheren oder zentralen Skelett

assoziiert ist. Möglicherweise könnte eine TSH suppressive Therapie bei

Diskussion

50

prämenopausalen Frauen zu einer Reduktion der Knochendichte am distalen

Radius führen. Prospektive Daten, die eine erhöhte Frakturrate in Abhängigkeit

von der TSH-Suppression belegen, gibt es nicht.

Im Gegensatz zum FRAX-Algorithmus berücksichtigt DVO auch eine Therapie

mit Aromataseinhibitoren als möglichen Risikofaktor für eine Osteoporose.

Diese zeigt jedoch lediglich bei DVO LWS einen signifikanten und, wie aus

Tabelle 12 hervorgeht, mit einer Odds Ratio von 0,003 äußerst geringen

Einfluss auf die Therapieentscheidung. Der Stellenwert als Risikofaktor ist

allerdings fragwürdig, was sich zum einen in der niedrigen Odds Ratio

widerspiegelt, zum anderen in einer Übersichtsarbeit von Becker et al. [63]

deutlich wird, in der elf randomisierte, kontrollierte Studien zum Einfluss von

Aromataseinhibitoren auf den Knochenstoffwechsel bei Frauen mit

Mammakarzinom analysiert wurden. Demnach scheinen Aromataseinhibitoren

mit einer niedrigeren Knochendichte und erhöhten Frakturrate assoziiert zu

sein, wobei jedoch die Datenlage zum Einfluss der Risikofaktoren für eine

osteoporotische Fraktur vor Beginn der Therapie mit Aromataseinhibitoren sehr

spärlich ist. Auch zur Beurteilung des Effekts einer Langzeittherapie mit

Aromataseinhibitoren auf den Knochenstoffwechsel sind weitere Studien

notwendig.

Am deutlichsten kommen die Unterschiede zwischen FRAX und DVO

hinsichtlich der Therapieentscheidung bei Osteoporose im McNemar Test zum

Ausdruck. Beim Vergleich des Gesamtkollektivs zeigt sich ein statistisch

signifikanter Unterschied (s. Tabelle 13), da gemäß FRAX 12% der gesamten

Population einer Therapie bedürfen, während es nach DVO 30,3% sind. Der

Unterschied beruht in erster Linie darauf, dass DVO eine unterschiedliche

Gewichtung der Risikofaktoren vornimmt, insbesondere wenn man den starken

Einfluss eines niedrigen TSH-Wertes bei DVO-LWS mit einer Odds Ratio von

660,1 betrachtet (siehe Abb. 17), wohingegen bei FRAX der TSH-Wert keine

Berücksichtigung findet. Dies deckt sich mit der bereits erwähnten Arbeit von

Schneider et al. [62]. Auch beim geschlechtsspezifischen Vergleich von FRAX

und DVO zeigen sich signifikante Unterschiede hinsichtlich der

Zusammenfassung

51

Therapieempfehlung. (Männer: 9% FRAX, 30% DVO; Frauen: 13 % FRAX,

30% DVO).

Kein statistisch signifikanter Unterschied jedoch besteht beim DVO zwischen

der Einbeziehung des T-Scores Femur und des T-Scores LWS beim

Gesamtkollektiv im Hinblick auf die Therapieentscheidung. Im

geschlechtsspezifischen Vergleich allerdings liefert der McNemar Test bei den

Männern mit einem p-Wert von 0,022 einen statistisch signifikanten Unterschied

zwischen DVO Femur und DVO LWS, wobei die Messung am Femur etwa

doppelt so viele Patienten einer Osteoporosetherapie zuführt verglichen mit der

an der LWS. Bei den Frauen findet sich mit einer Therapieempfehlung von

jeweils 30% bei DVO Femur und DVO LWS kein Unterschied.

6. Zusammenfassung

Ziel der vorliegenden Arbeit war der Vergleich von FRAX und DVO hinsichtlich

der Therapieentscheidung für eine Osteoporose-spezifische Behandlung.

Anhand eines Kollektivs von 300 konsekutiven Patienten, bei denen mit dualer

Röntgenabsorptiometrie (DXA) bzw. pQCT Knochendichtemessungen an

Femur, LWS und Radius durchgeführt wurden, konnte gezeigt werden, dass die

Therapiealgorithmen von FRAX und DVO zum einen unterschiedliche

Risikofaktoren einbeziehen und zum anderen die berücksichtigten

Risikofaktoren hinsichtlich ihrer Einflussstärke auf die Therapieentscheidung

unterschiedlich bewerten. Die logistische Regressionsanalyse liefert bei FRAX

eine vorausgehende Fraktur, eine Hüftfraktur der Eltern und eine orale Therapie

mit Glukokortikoiden mit entsprechenden Odds Ratios von 48, 36,6 bzw. 34,4

als wichtigste Risikofaktoren. Beim DVO hingegen stellt bei Berücksichtigung

des T-Scores am Femur eine orale Therapie mit Glukokortikoiden in einer

Dosierung von mindestens 7,5mg Prednisolon/Tag mit einer Odds Ratio von

120 den stärksten Einflussfaktor dar, gefolgt von einer rheumatoiden Arthritis

Zusammenfassung

52

(Odds Ratio 29,3) und anamnestisch multiplen Stürzen (Odds Ratio 16). Unter

Einbeziehung des T-Scores an der LWS haben bei DVO mit einer Odds Ratio

von 660,6 ein supprimierter TSH-Wert von kleiner als 0,3mU/l, eine

rheumatoide Arthritis (Odds Ratio 440) und anamnestisch multiple Stürze (Odds

Ratio 250,8) den stärksten Einfluss auf die Therapieentscheidung.

Am deutlichsten kommen die Unterschiede zwischen FRAX und DVO

hinsichtlich der Therapieentscheidung im McNemar Test zum Ausdruck. Beim

Vergleich des Gesamtkollektivs zeigt sich ein statistisch signifikanter

Unterschied: gemäß FRAX benötigen 12% der gesamten Population eine

Therapie, nach DVO 30,3%. Auch beim geschlechtsspezifischen Vergleich von

FRAX und DVO ergeben sich signifikante Unterschiede hinsichtlich der

Therapieempfehlung. (Männer: 9% FRAX, 30% DVO; Frauen: 13 % FRAX,

30% DVO). Kein statistisch signifikanter Unterschied im Hinblick auf die

Therapieentscheidung hingegen besteht beim DVO zwischen der Einbeziehung

des T-Scores am Femur und des T-Scores an der LWS beim Gesamtkollektiv.

Lediglich im geschlechtsspezifischen Vergleich liefert der McNemar Test bei

den Männern mit einem p-Wert von 0,022 einen statistisch signifikanten

Unterschied zwischen DVO Femur und DVO LWS, wobei die Messung am

Femur etwa doppelt so viele Patienten einer Osteoporosetherapie zuführt

verglichen mit der an der LWS. Bei den Frauen findet sich mit einer

Therapieempfehlung von jeweils 30% bei DVO Femur und DVO LWS kein

Unterschied.

Teile der Arbeit wurden bereits im Journal of Musculoskeletal and Neuronal

Interactions (JMNI) publiziert.

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Abbildungsverzeichnis

63

8. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Prävalenz der Osteoporose innerhalb eines Jahres in % nach

Alter und Geschlecht

Abbildung 2: Frakturraten der BEST-Studie nach Frakturlokalisation

Abbildung 3: WHO-FRAX Rechner zur Bestimmung des Frakturrisikos

Abbildung 4: Interventionsgrenze für eine Osteoporosetherapie nach WHO-

FRAX

Abbildung 5: Modifizierter FRAX-WHO Rechner nach P.

Schneider/Universität Würzburg

Abbildung 6: Komponenten der Körperzusammensetzung nach Pietrobelli

Abbildung 7: Prinzip der QCT mit dem Ganzkörpertomographen

Abbildung 8: Vierfeldertafel zur Darstellung der beobachteten Häufigkeiten

beim McNemar Test

Abbildung 9: Prozentuale Verteilung der Patienten mit Therapieempfehlung

Abbildung 10: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf den T-Score

Abbildung 11: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf Alter und Risiko

für eine Hüftfraktur

Abbildung 12: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf Alter und Risiko

für eine größere osteoporotische Fraktur

Abbildungsverzeichnis

64

Abbildung 13: Signifikante Einflussfaktoren bei WHO-FRAX logarithmisch

dargestellt als Forestplot

Abbildung 14: Signifikante Einflussfaktoren bei WHO-FRAX dargestellt als

Kreisdiagramm

Abbildung 15: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (Femur) logarithmisch


Abbildung 16: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (Femur) dargestellt als

Kreisdiagramm

Abbildung 17: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (LWS) logarithmisch


Abbildung 18: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (LWS) dargestellt als

Kreisdiagramm

Abbildung 19: Gegenüberstellung der signifikanten Einflussfaktoren bei FRAX,

DVO (Femur) und DVO (LWS) in logarithmischer Form als

Forestplot

Abbildung 20: Zusammenhang zwischen Knochendichte (BMD), Frakturrate

und Anzahl von Frauen mit Frakturen

Abbildung 21: 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für eine größere osteoporotische

Fraktur bei Männern und Frauen in Abhängigkeit von der

Glukokortikoiddosis

Abbildung 22: Einfluss des Alters auf die Frakturwahrscheinlichkeit in

Abhängigkeit vom T-Score am Femur

Tabellenverzeichnis

65

9. Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: WHO Klassifikation der Osteoporose

Tabelle 2: Vergleich der Risikofaktoren von WHO-FRAX und DVO

Tabelle 3: Massenschwächungskoeffizienten bei 40 keV bzw. 70 keV und R-

Werte für ausgewählte Elemente

Tabelle 4: Effektive Strahlendosen für DXA, QCT und pQCT

Tabelle 5: Basischarakteristika des Patientenkollektivs

Tabelle 6: Vergleich von FRAX und DVO/Femur

Tabelle 7: Therapieentscheidung nach FRAX und Osteoporose-spezifische

Therapie zum Untersuchungszeitpunkt

Tabelle 8: Therapieentscheidung nach DVO (T-Score Femur) und

Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt

Tabelle 9: Therapieentscheidung nach DVO (T-Score LWS) und

Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt

Tabelle 10: Risikofaktoren bei WHO-FRAX Algorithmus und ihre

Einflussstärke (OR)

Tabelle 11: Risikofaktoren bei DVO Algorithmus (Femur) und ihre


Tabelle 12: Risikofaktoren beim DVO Algorithmus (LWS) und ihre


Tabelle 13: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX

und DVO (Femur) und signifikanter Unterschied gemäß McNemar

Test


und DVO (Femur) bei den Männern und signifikanter Unterschied

gemäß McNemar Test


und DVO (Femur) bei den Frauen und signifikanter Unterschied


Tabellenverzeichnis

66

Tabelle 16: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur)

und DVO (LWS) und Unterschied gemäß McNemar Test


und DVO (LWS) bei den Männern und signifikanter Unterschied



und DVO (LWS) bei den Frauen und signifikanter Unterschied


Tabelle 19: Korrelationen der T-Scores

Anhang

67

10. Anhang

WHO-FRAX-Anamnese

Eingabe FRAX-form Erklärung Ja/nein

Alter Das Modell akzeptiert Altersangaben zwischen 40 und

90 Jahren. Wird ein Alter eingegeben, welches darunter

bzw. darüber liegt, berechnet das Modell

Wahrscheinlichkeiten mit 40- bzw. 90 Jahren.

Geschlecht Männlich oder weiblich.

Gewicht Angaben in kg.

Körpergrösse Angaben in cm.

Frakturen Spontan- oder Niedrigtraumafraktur:

Hüftfraktur eines

Elternteils

Hüftfraktur bei Mutter oder des Vaters des Patienten.

Geben Sie ja oder nein ein.

Gegenwärtiges

Rauchen

Geben Sie ja oder nein ein, je nachdem ob der Patient

zum gegenwärtigen Zeitpunkt Tabak raucht oder nicht

(vgl. auch Anmerkungen zu Risikofaktoren).

Glukokortikosteroide Geben Sie ja ein, wenn der Patient orale

Glukokortikosteroide während 3 Monaten oder länger

erhält bzw. erhalten hat, sofern die Dosis ≥5mg

Prednisolon (oder –äquivalent)/ d entspricht.(vgl. auch

Anmerkungen zu Risikofaktoren).

Rheumatoide Arthritis Geben Sie ja ein, wenn der Patient eine bestätigte

Diagnose einer rheumatoiden Arthritis aufweist.

68

Andernfalls geben Sie nein ein. (vgl. auch Anmerkungen

zu Risikofaktoren).

Sekundäre

Osteoporose

Geben Sie ja ein, wenn der Patient eine Krankheit hat,

die stark mit Osteoporose assoziiert ist. Dazu gehören

Typ I- (Insulin- abhängiger) Diabetes, Osteogenesis

imperfeca bei Erwachsenen, unbehandelte

langanhaltende Hyperthyreose, Hypogonadismus oder

frühe Menopause (<45 jährig), chronische Malnutrition

oder Malabsorption und chronische Lebererkrankung.

Alkohol 3 und mehr

Einheiten/ Tag

3 oder mehr Einheiten Alkohol. 1 Einheit entspricht

einem Standardglas Bier (285ml), einem Einzelmass

Spirituosen (30ml), einem mittleren Glas Wein (120ml),

oder 1 Mass eines Aperitif (60ml) (vgl. auch

Anmerkungen zu Risikofaktoren).

Medikamente (insb.

Bisphosphonate,

Hormone, Ca+D3,

PTH)

Knochenmineraldichte

(KMD)

Knochendichte Schenkelhals in g/cm2

GE-Lunar im Formular anwählen

69

Danksagung

Besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Peter Schneider für die Überlassung

des interessanten Themas und für die ausgezeichnete Betreuung bei der

Durchführung der Arbeit.

Dem gesamten Team der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin des

Universitätsklinikums Würzburg danke ich für die Unterstützung bei der

Datengewinnung.

Bei Herrn Dipl. Math. Johannes Hain, Leiter der studentischen statistischen

Beratung am Lehrstuhl für Mathematik VIII-Statistik der Universität Würzburg,

möchte ich mich für die Unterstützung bei der statistischen Auswertung der

Daten ganz herzlich bedanken.

Nicht zuletzt danke ich meinen Eltern für die Unterstützung während meines

gesamten Studiums, ohne die diese Arbeit gar nicht möglich gewesen wäre.

Lebenslauf

70

Lebenslauf Persönliche Daten

Name: Susanne Rendl

Schulische Ausbildung

1995-2004 Riemenschneider-Gymnasium Würzburg

06/2004 Allgemeine Hochschulreife

Studium

2004 – 2011 Studium der Humanmedizin, Julius-Maximilians-Universität Würzburg

04/2007 Erster Abschnitt der Ärztlichen

Prüfung 06/2011 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Famulaturen

09/2007 Chirurgische Poliklinik, Universitätsklinik Würzburg 09/2008 Endokrinologie, Universitätsklinik Würzburg

Lebenslauf

71

04/2009 Ambulanz der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinik Würzburg

08/2009 Kardiologie, Universitätsklinik

Würzburg 09/2009 Kardiologie, Centre Hospitalier de La

Rochelle, Frankreich Praktisches Jahr

02/2010 – 06/2010 Innere Medizin, Klinikum Aschaffenburg 06/2010 – 10/2010 Chirurgie, Kantonsspital Sankt Gallen, Schweiz 10/2010 – 01/2011 Radiologie, Universitätsklinik Würzburg Berufliche Tätigkeit

seit 15.05.2012 Assistenzärztin in der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II des

Universitätsklinikums Regensburg Susanne Rendl

Documents

Aus der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der ... · BMI Body Mass Index CT Computertomographie DVO Dachverband Osteologie DXA Dual-Röntgen-Absorptiometrie FRAX Fracture