Aus der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
der Universität Würzburg
Direktor: Professor Dr. med. A. Buck
Therapieentscheidung bei Osteoporose
nach WHO FRAX und DVO Algorithmus
Inaugural - Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde der
Medizinischen Fakultät
der
Julius-Maximilians-Universität Würzburg
vorgelegt von
Susanne Rendl
aus Würzburg
Würzburg, Dezember 2013
Referent: Prof. Dr. med. P. Schneider
Koreferent: Prof. Dr. med. B. Allolio
Dekan: Prof. Dr. med. M. Frosch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.10.2014
Die Promovendin ist Ärztin.
Inhaltsverzeichnis
I
Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ...................................................................................................... 1
2. Zielsetzung .................................................................................................... 5
3. Material und Methoden ................................................................................. 6
3.1. Patientenkollektiv/Studienpopulation…………………………………….. . 6
3.2. FRAX-Algorithmus………………………………………………………….. 6
3.3. DVO-Algorithmus…………………………………………………………...11
3.4. Knochendichtemessung…………………………………………………... 13
3.4.1. DXA ............................................................................................... 13
3.4.1.1. Physikalisches Prinzip ............................................................. 13
3.4.2. Die quantitative Computertomographie (QCT) .............................. 17
3.5. Datenerfassung und statistische Auswertung…………………………...19
3.5.1. Datenerfassung ............................................................................. 19
3.5.2. Signifikanztest nach McNemar ...................................................... 20
3.5.3. Logistische Regression .................................................................. 20
4. Ergebnisse .................................................................................................. 22
4.1. Basischarakteristika des Patientenkollektivs…………………………….22
4.2. Therapieentscheidung nach WHO-FRAX und DVO-Algorithmus……. 24
4.3. Logistische Regression beim FRAX Algorithmus………………………. 30
4.4. Logistische Regression beim DVO Algorithmus am Femur……………32
4.5. Logistische Regression beim DVO Algorithmus an der LWS………….34
4.6. Vergleich von FRAX und DVO hinsichtlich der Therapieentscheidung (McNemar Test)……………………………………………………………. 38
4.6.1. Vergleich des Gesamtkollektivs ..................................................... 39
4.6.2. Geschlechtsspezifischer Vergleich ................................................ 39
4.6.3. Männer ........................................................................................... 39
4.6.4. Frauen ........................................................................................... 40
4.7. Vergleich von DVO Femur und DVO LWS hinsichtlich der Therapieentscheidung (McNemar Test)………………………………… 40
4.7.1. Vergleich des Gesamtkollektivs ..................................................... 41
4.7.2. Geschlechtsspezifischer Vergleich ................................................ 41
4.7.2.1. Männer .................................................................................... 41
4.7.2.2. Frauen ..................................................................................... 42
4.8. Korrelationen der T-Scores………………………………………………. 42
Inhaltsverzeichnis
II
5. Diskussion ................................................................................................... 44
6. Zusammenfassung ..................................................................................... 51
7. Literaturverzeichnis ………………………………….………………………….53 8. Abbildungsverzeichnis ……………………………………………………… .... 63
9. Tabellenverzeichnis .................................................................................... 65
10. Anhang ...................................................................................................... 67
Danksagung ...................................................................................................... 69 Lebenslauf ......................................................................................................... 70
Abkürzungsverzeichnis
III
Abkürzungsverzeichnis
BMD Bone Mineral Density
BMI Body Mass Index
CT Computertomographie
DVO Dachverband Osteologie
DXA Dual-Röntgen-Absorptiometrie
FRAX Fracture Risk Assessment Tool
HR-pQCT High-resolution periphere quantitative
Computertomographie
HU Houndsfield Unit
LWS Lendenwirbelsäule
WHO World Health Organisation
OR Odds Ratio
pHPT primärer Hyperparathyreoidismus
pQCT periphere quantitative Computertomographie
QALY quality-adjusted life-year
QCT quantitative Computertomographie
SD standard deviation
TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon
Einleitung
1
1. Einleitung
Osteoporose wird seit dem Utah Paradigma aus dem Jahr 2000 [1, 2] im
Gegensatz zur WHO Definition [3] nicht mehr als systemische Erkrankung
bezeichnet, sondern als eine verminderte Knochenfestigkeit mit konsekutiv
erhöhter Frakturwahrscheinlichkeit [4, 5].
Der Bone Evaluation Study (BEST) [6] zufolge leiden derzeit ca. 6,3 Millionen
Menschen in Deutschland an Osteoporose, das entspricht einer Prävalenz von
14% der über 50-Jährigen (Frauen: 5,2 Mio.; Männer: 1,1 Mio). Die Häufigkeit
steigt mit dem Alter erheblich an: Während bei den über 50-Jährigen 14%
betroffen sind, sind es bei den über 74-Jährigen bereits 48% der Frauen und
15% der Männer (s. Abb.1). Die Inzidenz der Osteoporose in Deutschland liegt
derzeit bei ca. 885 000 Neuerkrankungen pro Jahr. Aufgrund der
demographischen Entwicklung ist mit einem starken Anstieg der Betroffenen in
den nächsten Jahren zu rechnen [6, 7].
Abbildung 1: Prävalenz der Osteoporose innerhalb eines Jahres in % nach Alter und Geschlecht [6]
Einleitung
2
Bedingt durch den Östrogenabfall nach der Menopause und den dadurch
gesteigerten Knochenabbau haben insbesondere postmenopausale Frauen ein
hohes Risiko an Osteoporose zu erkranken [8, 9]. Östrogen spielt eine zentrale
Rolle in der Regulation des physiologischen Knochenumbauprozesses. Die
postmenopausale Östrogendefizienz führt zu einer Störung dieses Remodeling
Gleichgewichts mit Beschleunigung des Knochenumsatzes [8]. Nach Angaben
der WHO von 1994 [10] sind weltweit ca. 30% der postmenopausalen Frauen
von Osteoporose betroffen [9, 11]. Neben der Östrogendefizienz sind
altersbedingte Mechanismen wie sekundärer Hyperparathyreoidismus oder
verminderte körperliche Aktivität hauptsächlich für den Knochenabbau
verantwortlich [8].
Die klinische Bedeutung der Osteoporose liegt vor allem im erhöhten
Frakturrisiko begründet [3]. Bis zum Auftreten einer Fraktur verläuft die
Erkrankung in der Regel asymptomatisch. Eine von drei postmenopausalen
Frauen und einer von fünf Männern über fünfzig Jahren erleidet in den
Industrienationen eine osteoporotische Fraktur [11]. Diese kann prinzipiell
überall im Skelett auftreten, bevorzugt jedoch an Hüfte, Wirbelkörpern, distalem
Unterarm und proximalem Humerus [12]. Gemäß der BEST-Studie [6] lag die
Frakturrate im Beobachtungszeitraum von 2006-2009 bei 52% (Frauen 45%,
Männer 67%). Die Verteilung der Frakturlokalisationen ist in Abbildung 2
ersichtlich [6]. Osteoporotische Frakturen stellen weltweit eine wichtige
Ursache für Morbidität und Mortalität dar [12].
Abbildung 2: Frakturraten der BEST-Studie nach
Frakturlokalisation [6]
Einleitung
3
Osteoporose und ihre Komplikationen, besonders die damit verbundenen
Frakturen, beeinträchtigen nicht nur die Gesundheit und Lebensqualität des
betroffenen Individuums maßgeblich, sondern stellen auch in ökonomischer
Hinsicht eine zunehmende Belastung für die Gesundheitssysteme in
Deutschland und der ganzen Welt dar. So betrug im Jahr 2003 die
Gesamtsumme der direkt auf die Osteoporose zurückzuführenden Kosten in
Deutschland 5,4 Milliarden Euro. Das macht etwa 3,5 % der Gesamtausgaben
im Gesundheitssystem durch gesetzliche und private Krankenkassen aus.
Aufgrund der höheren Lebenserwartung und einer immer älter werdenden
Bevölkerungsstruktur ist in den kommenden Jahren noch mit einem starken
Anstieg dieser Kosten zu rechnen [11].
Für die Behandlung der Osteoporose steht eine Vielzahl von Arzneimitteln zur
Verfügung. Ziel der Therapie ist es, das Frakturrisiko zu senken, vor allem bei
Hochriskopatienten [3, 12]. Einige Medikamente, darunter Bisphosphonate,
Raloxifen und Östrogene haben in Studien eine fraktursenkende Wirkung
gezeigt [9, 12]. Das Problem ist die Anwendung. Diese erfordert eine
Stratifizierung des individuellen Frakturrisikos und eine Beurteilung, ab welchem
Risko eine Behandlung als sinnvoll zu erachten ist [3]. Derzeit existiert kein
internationaler Konsens darüber, wer behandelt werden soll und wer nicht [12].
Gemäß der WHO Diagnosekriterien [10] liegt eine Osteoporose vor, wenn die
Knochendichte am Femurhals 2,5 Standardabweichungen (T-Score kleiner oder
gleich -2,5) unterhalb des statistischen Mittelwerts einer Population gesunder
junger Frauen liegt (siehe Tab. 1). Bestehen zusätzlich noch eine oder mehr
osteoporotische Frakturen spricht man von einer schweren oder manifesten
Osteoporose [3, 13]. Diese Einteilung gilt allerdings nur im statistischen
Zusammenhang, nicht jedoch für das Individuum. [14]
Einleitung
4
Tabelle 1: WHO Klassifikation der Osteoporose [10]
Diagnose T-Score
Normal > -1,0
Osteopenie < - 1,0; > - 2,5
Osteoporose < - 2,5
schwere/manifeste Osteoporose < - 2,5 + osteoporotische Fraktur
Neben einer niedrigen Knochendichte, die das Frakurrisiko wesentlich
bestimmt, treten andere Veränderungen im Knochen auf, die zur
Knochenbrüchigkeit beitragen. Außerdem existiert eine Vielzahl weiterer,
Skelett-unabhängiger Faktoren, wie zum Beispiel Sturzneigung, welche die
Frakturwahrscheinlichkeit beeinflussen [3].
In der klinischen Praxis ist die Knochendichte derzeit jedoch die einzig wirklich
messbare Größe und bildet somit die Grundlage für das Management der
Osteoporose. Da die Verminderung der Knochendichte aber nur einen
Teilaspekt des Frakturrisikos darstellt, der gemäß einer niederländischen
Kohortenstudie aus dem Jahr 1997 [15] lediglich 14 % der
Frakturwahrscheinlichkeit ausmacht [16], sollte die Beurteilung des
Frakturriskos idealerweise auch andere klinische Risikofaktoren berücksichtigen
[3].
Dies hat in den letzten Jahren zur Entwicklung von FRAX geführt, einem im
Internet verfügbaren Programm der WHO [17] zur Berechnung der 10-Jahres-
Frakturwahrscheinlichkeit für eine Hüftfraktur sowie eine größere
osteoporotische Fraktur. Der FRAX-Rechner basiert auf dem Vorliegen
klinischer Risikofaktoren verbunden mit oder ohne Informationen über die
Knochendichte am Femurhals. Unter einer größeren osteoporotischen Fraktur
versteht man eine klinische Wirbel-, Hüft-, Unterarm- oder Humerusfraktur. Mit
Hilfe von FRAX ist eine genauere Stratifizierung des Frakturrisikos möglich als
mit der Knochendichtemessung alleine. Aufgrund weltweit regionaler
Unterschiede bezüglich der Epidemiologie von Frakturen und der Mortalität ist
Zielsetzung
5
das Programm für zahlreiche Länder in entsprechend modifizierter Form
entwickelt worden [3, 12, 13, 18].
Auch der Dachverband Osteologie e.V. (DVO) hat auf nationaler Ebene einen
Algorithmus entwickelt, der verschiedene Risikofaktoren für eine Fraktur
integriert, anhand derer in Verbindung mit Knochendichtemesswerten von
Lendenwirbelsäule und/oder Hüfte eine Therapieempfehlung berechnet wird
[19].
Die Kombination von klinischen Risikofaktoren für eine Fraktur mit
Knochendichtemesswerten trägt zu einer erhöhten Sensitivität der
Frakturvorhersage und somit zu einer gezielteren Therapieentscheidung bei als
die Verwendung der Knochendichtemessung allein mittels DXA (Dual-Röntgen-
Absorptiometrie), ohne dabei die Spezifität negativ zu beeinflussen [3].
2. Zielsetzung
Ziel dieser Arbeit ist es, die Therapiealgorithmen sowohl der WHO als auch der
DVO zu analysieren und einander gegenüberzustellen, insbesondere im
Hinblick auf die berücksichtigten Risikofaktoren. Dabei soll quantifiziert werden,
ob und inwieweit sich die Ergebnisse beider Algorithmen unterscheiden und von
den allein auf dem T-Score beruhenden Behandlungsempfehlungen der WHO
abweichen. Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Überprüfung der
Anwendbarkeit dieser Algorithmen in der klinischen Praxis.
Material und Methoden
6
3. Material und Methoden 3.1. Patientenkollektiv/Studienpopulation
In der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin des Universitätsklinikums
Würzburg werden pro Jahr ca. 3000 Knochendichtemessungen an 1000
Patienten routinemäßig durchgeführt. Davon haben wir retrospektiv ein Kollektiv
von 300 konsekutiven Patienten (231 Frauen im Alter von 65 ± 10,5 Jahren; 69
Männer im Alter von 64,8 ± 9,8 Jahren) ausgewählt und in die Studie
eingeschlossen, bei denen im Zeitraum von März bis August 2011 mit
peripherer quantitativer Computertomographie (pQCT) am distalen Radius und
dualer-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) an beiden Hüften und der lumbalen
Wirbelsäule die Knochendichte gemessen wurde. Einschlusskriterium war ein
Alter von mindestens 40 Jahren. Mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens
(s. Anhang) wurden anamnestisch Angaben zu Alter, Geschlecht, Körpergröße,
Gewicht, Risikofaktoren für eine Osteoporose sowie die aktuelle Medikation
erfasst. Diese Daten ermöglichten zusammen mit der Knochendichte des
Femurhalses bzw. des T-Scores im Bereich des Femurs und/oder der LWS die
Berechnung der 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit nach WHO-FRAX bzw.
der Therapieempfehlung gemäß dem DVO-Algorithmus.
3.2. FRAX-Algorithmus
Der FRAX Algorithmus berücksichtigt folgende Riskofaktoren (vgl. auch Tab. 2):
Alter, Geschlecht, Gewicht, Körpergröße, vorausgehende Fraktur, Hüftfraktur
eines Elternteils, gegenwärtiges Rauchen, Einnahme von Glukokortikoiden in
einer Dosierung von 5mg oder mehr über einen Zeitraum von mindestens drei
Monaten, rheumatoide Arthritis, sekundäre Osteoporose (mit Osteoporose
assoziierte Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1, Osteogenesis
imperfecta, langjährige unbehandelte Hyperthyreose, Hypogonadismus, frühe
Menopause (<45 Jahren), chronische Mangelernährung oder Malabsorption
und chronische Lebererkrankungen) und Alkoholkonsum von drei oder mehr
Material und Methoden
7
Einheiten pro Tag. (Eine Einheit Alkohol entspricht dabei einem Standardglas
Bier (285ml) bzw. einem mittleren Glas Wein (120ml) [17].
Diese Risikofaktoren wurden im Anamnesegespräch mittels eines
standardisierten Fragebogens (s. Anhang) erhoben und zusammen mit der
Knochendichte des Femurhalses in den FRAX Rechner (s. Abb. 3) übertragen.
Dabei wurde der niedrigere Wert der beiden Femurhals-
Knochendichtemessungen verwendet. Alternativ ist es auch möglich, die
Knochendichte in Form des T-Scores, d.h. der Anzahl der
Standardabweichungen bezogen auf eine Population von 20-29-jährigen
kaukasisch stämmigen Frauen aus der NHANES III Referenzwertdatenbank
(Third National Health and Nutrition Examination Survey) in die Berechnung
miteinzubeziehen [18]. Anhand dieser Informationen berechnet FRAX die 10-
Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit für eine Hüftfraktur sowie eine größere
osteoporotische Fraktur wie Wirbelkörper-, Hüft-, Unterarm- oder
Humerusfraktur.
Abbildung 3: WHO-FRAX Rechner zur Bestimmung des Frakturrisikos [17]
Material und Methoden
8
Die Bestimmung der 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit mittels FRAX in der
klinischen Praxis erforderte die Festlegung einer Interventionsgrenze für die
Frakturwahrscheinlichkeit, ab der eine Behandlung empfohlen werden sollte
[18]. Die Entscheidung für eine Therapie hängt dabei nicht nur von der
Frakturwahrscheinlichkeit, sondern auch von Effektivität, Kosten und
Nebenwirkungen der Medikamente (sowie der Zahlungsbereitschaft) ab [20].
Da diese Faktoren je nach Land unterschiedlich sind, wurden die
Interventionsgrenzen durch Kosten-Effektivitäts-Analysen entsprechend
angepasst. In Großbritannien hat man in Studien die Frakturwahrscheinlichkeit
für eine Hüftfraktur ermittelt, bei der eine Therapie mit Bisphosphonaten
kosteneffektiv ist, wobei eine Festlegung der Grenze für die Kosteneffektivität
auf ca. £ 30000/ QALY (ca. 43 000 Euro/ qualitätskorrigiertes Lebensjahr)
erfolgte. Kosten-Effektivitäts-Analysen wurden für verschiedene Kombinationen
von Risikofaktoren und T-Scores zwischen 0 und – 3,5 SD in 0,5 SD-Abständen
(512 Kombinationen) mit einem BMI von 26kg/m2 durchgeführt. Demnach ist
eine Therapie, unabhängig vom Alter, dann kosteneffektiv, wenn die 10-Jahres-
Frakturwahrscheinlichkeit für eine größere osteoporotische Fraktur ca. 7%
beträgt und bei Frauen jeden Alters mit einer vorausgehenden Fraktur [12, 20,
21]. Die Interventionsgrenze im Alter von 50 Jahren liegt bei einer 10-Jahres-
Frakturwahrscheinlichkeit von ca. 7,5 % für eine größere osteoporotische
Fraktur. Mit zunehmendem Alter steigt die Interventionsgrenze für eine
kosteneffektive Behandlung stetig an, bis zu einer Frakturwahrscheinlichkeit
von ca. 30% im Alter von 80 Jahren [12, 20]. (s. Abbildung 4)
Material und Methoden
9
Abbildung 4: Interventionsgrenze für eine Osteoporosetherapie nach WHO-FRAX [12]
Basierend auf dieser Interventionsgraphik wurde in der Klinik und Poliklinik für
Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg ein Programm entwickelt,
das anhand der 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit für eine Hüftfraktur und
eine größere osteoporotische Fraktur sowie des Alters eine
Therapieempfehlung berechnet. (s. Abb. 5) Mit Hilfe des FRAX-Rechners und
dieses Programms lässt sich in der klinischen Routine somit in kurzer Zeit
bestimmen, ob ein Patient eine Behandlung benötigt oder nicht.
Material und Methoden
10
Abbildung 5: Modifizierter FRAX-WHO Rechner nach P. Schneider/Universität Würzburg
Das absolute Frakturrisiko ist genauso wie das gegenwärtige relative Risiko
abhängig von Alter und Lebenserwartung. Da das Lebenszeitrisiko für eine
Fraktur mit zunehmendem Alter absinkt, weil umgekehrt das Sterberisiko
ansteigt und die mit dem Alter zunehmende Inzidenz von Frakturen überlagert,
ist die Betrachtung des Lebenszeitrisikos für die Stratifizierung des individuellen
Frakturrisikos und die Therapieentscheidung nicht sinnvoll. Daher sollte
Empfehlungen der WHO zufolge das Frakturrisiko als absolutes Risiko für eine
begrenzte Zeitspanne bemessen werden, nämlich als Frakturwahrscheinlichkeit
für ein Intervall von 10 Jahren. Die Bestimmung der Frakturwahrscheinlichkeit
ermöglicht die Standardisierung und Vergleichbarkeit der Ergebnisse
verschiedener Messtechniken und –orte, die zur Frakturvorhersage Anwendung
finden. Die Berücksichtigung weiterer Risikofaktoren für eine Fraktur außer
einer niedrigen Knochendichte trägt dabei zu einer erhöhten Sensitivität der
Frakturvorhersage bei [18]. Der FRAX Algorithmus eignet sich nicht nur zur
Abschätzung des individuellen Frakturrisikos, basierend auf dem jeweils
vorliegenden Risikoprofil, sondern auch zum Therapiemonitoring [22].
Material und Methoden
11
Der Effekt einer Osteoporose-spezifischen Therapie kann nur zu einem
geringen Teil durch die dadurch bedingte Zunahme der Knochendichte erklärt
werden [22, 23]. Eine alleine auf der Knochendichtemessung beruhende
Therapiekontrolle könnte somit zu einer Unterschätzung des
Behandlungserfolgs der Therapie führen [23].
3.3. DVO-Algorithmus
Im Vergleich zum FRAX Algorithmus berücksichtigt der Therapiealgorithmus
des Dachverbandes Osteologie e.V. noch eine Reihe weiterer klinischer
Risikofaktoren. Dazu gehören neben dem Knochendichtemesswert im Bereich
des Gesamtfemurs und/oder der Lendenwirbelsäule in Form des T-Scores
multiple Stürze, Immobilität, Epilepsie, primärer Hyperparathyreoidismus,
subklinischer Hyperkortisolismus, Billroth-II-Operation/Gastrektomie, Diabetes
mellitus Typ 1, antiandrogene Therapie, Hypogonadismus, TSH < 0,3mU sowie
ein signifikanter Knochendichteverlust des Gesamtfemurs über zwei Jahre [19].
(vgl. Tabelle 2)
Da der DVO Algorithmus in der klinischen Routine der Klinik und Poliklinik für
Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg keine Anwendung findet
und daher auch kein darauf zugeschnittener Fragebogen existiert, wurden die
im Vergleich zu FRAX zusätzlich geforderten Risikofaktoren anhand der
digitalen Patientenakten erfasst. Im Gegensatz zum FRAX Rechner gibt der
DVO Algorithmus keine Frakturwahrscheinlichkeit an, sondern eine
Therapieempfehlung ja/nein [19].
Material und Methoden
12
Tabelle 2: Vergleich der Risikofaktoren von WHO-FRAX und DVO
WHO-FRAX DVO
Alter
Geschlecht
BMI
Vorausgehende Fraktur
Hüftfraktur eines Elternteils
Glukokortikoide ≥ 5mg für mind. 3 Monate
Rheumatoide Arthritis
Gegenwärtiges Rauchen
Sekundäre Osteoporose
Alkohol ≥ 3 Einheiten
Alter
Geschlecht
Wirbelkörperfrakturen singulär, 1. Grades
singulär, 2./3. Grades
multiple, 1.-3. Grades
periphere Fraktur nach dem 50. Lebensjahr
proximale Femurfraktur eines Elternteils
orale Glukokortikoide ≥ 7,5mg
Prednisolonderivat für mind. 3 Monate
orale Glukokortikoide ≤ 7,5mg
Prednisolonderivat für mind. 3 Monate
Rheumatoide Arthritis
Nikotinkonsum
Multiple Stürze
Immobilität
Epilepsie
Primärer Hyperparathyreoidismus
(konservativ behandelt)
Subklinischer Hyperkortisolismus
BII-Operation/Gastrektomie
Diabetes mellitus Typ I
Antiandrogene Therapie
Hypogonadismus
(Serumtestosteron ≤ 200ng/dl)
TSH < 0,3mU/l (falls nicht behebbar)
Sign. Knochendichteverlust am Gesamtfemur
über 2 Jahre
Aromatasehemmertherapie
Material und Methoden
13
3.4. Knochendichtemessung
Die Messung der Knochendichte erfolgte im Bereich des Femurhalses und der
lumbalen Wirbelsäule mit Dualer-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) und am
distalen Radius mit peripherer quantitativer Computertomographie (pQCT).
3.4.1. DXA 3.4.1.1. Physikalisches Prinzip
Die Duale-Röntgen-Absorptiometrie wurde 1987 eingeführt und stellt
gegenwärtig den Goldstandard zur Knochendichtemessung und Diagnose der
Osteoporose gemäß der WHO Leitlinien dar. Es handelt sich um ein
zweidimensionales Verfahren, das mit hoher Präzision (maximal akzeptierter
Genauigkeitsfehler 2%-2,5%), kurzen Scan-Zeiten und niedriger Strahlendosis
(1-50µSv) die flächenprojizierte Knochendichte (Knochendichte/Fläche in g/m2)
eines gemischten Anteils aus Kompakta und Spongiosa misst. Die DXA
Methode wird typischerweise im Bereich der lumbalen Wirbelsäule, des
proximalem Femurs und des distalen Radius eingesetzt [24, 25, 26].
Sie basiert auf der Annahme, dass nichtossäres Gewebe aus zwei
Komponenten besteht: Fettgewebe und fettfreies Weichteilgewebe. Letzteres
ist die Differenz zwischen Körpergewicht und der Summe aus Fett- und
Knochenmineralgewebe [27]. (vgl. Abb. 6)
Material und Methoden
14
Abbildung 6: Komponenten der Körperzusammensetzung nach Pietrobelli [27, 30]
Das Prinzip der DXA beruht auf der Messung des Schwächungskoeffizienten
von Photonenstrahlen [28].
Ein monoenergetischer Photonenstrahl mit der Intensität I0 erfährt beim
Durchtritt durch Weichteilgewebe eine Schwächung und die dadurch
verminderte Intensität I der Photonenstrahlung wird vom Detektor erfasst. Diese
Schwächung der Strahlungsintensität ist proportional zum linearen
Schwächungskoeffizienten µ der durchstrahlten Substanz und zur Wegstrecke
L.
-d (I/ I0) = µ x dL
Das Integral dieser Gleichung liefert die klassische Schwächungsformel:
I = I0 x e -µ x L
Material und Methoden
15
Da der lineare Schwächungskoeffizient von der Dichte ρ des Gewebes abhängt,
ist es gängige Praxis den Massenschwächungskoeffizienten µm
(µm = µ/ρ) einzuführen. Dies hat den Vorteil, dass der lineare
Schwächungskoeffizient nicht mehr von der physikalischen Dichte abhängt.
Die Schwächung monoenergetischer Photonen kann nach folgender Formel
berechnet werden, wobei fi der Massenanteil der Komponente i eines heterogen
absorbierenden Körpers ist.
I = I0 x e Σ (-fi x µmi
x M)
Diese Gleichung zeigt, dass die Photonenschwächung eines heterogenen
Körpers, wie menschliches Weichteilgewebe, eine Funktion der einfallenden
Photonenintensität I0, des Massenanteils jeder Komponente fi, des
Massenschwächungskoeffizienten µ mi und der flächenbezogenen Masse M ist
[27].
Bei der DXA verwendet man zwei unterschiedliche Photonenenergien. Diese
polyenergetische Strahlung wird entweder durch alternierenden Betrieb der
Röntgenröhre bei zwei unterschiedlichen Spannungen (z.B. bei 70 und 140keV)
oder durch K-Schalen- Filterung (z.B. 40 und 70keV) mit seltenen Erden (z.B.
aus Cer) erzeugt. Die Schwächung jedes Strahls (I/ I0) durch Weichteilgewebe
kann als Verhältnis R von niedriger zu hoher Energie gemessen werden, wobei
L und H jeweils niedrige und hohe effektive Energieniveaus darstellen.
R = ln (I/ I0)L /ln (I/ I0)H
Jede Komponente der Körperzusammensetzung hat einen charakteristischen R
Wert bei einer bestimmten Energie, der unabhängig von der Gewebedicke ist
[27, 29]. (s. Tab. 3)
Material und Methoden
16
Tabelle 3: Massenschwächungskoeffizienten bei 40 keV bzw. 70 keV und R- Werte für ausgewählte Elemente [27]
Element Anteil an der Ganzkörpermasse in Kg
µm 40
keV
µm 70
keV
R
H
7,0
0,3458
0,3175
1,0891
C 16,0 0,2047 0,1678 1,2199
O 43,0 0,2533 0,1788 1,4167
Ca 1,0 0,1792 0,5059 3,5422
Für ein aus zwei Komponenten bestehendes Gewebe gilt entsprechend:
𝑅 =⌊ 𝑓! 𝑥 µμ!! ! + 𝑓 ! 𝑥 µμ!! ! ⌋⌊ 𝑓! 𝑥 µμ !! ! + 𝑓! 𝑥 µμ!! ! ⌋
Eine vereinfachte Formel für das Verhältnis R kann man ableiten unter der
Annahme, dass die Werte für µm für beide Weichteilkomponenten bei höheren
Energien ungefähr gleich sind.
𝑅 = 𝑓! 𝑥 𝑅! + 𝑓! 𝑥 𝑅!
Gemessene R-Werte kann man verwenden, um den Massenanteil f jeder
Komponente in einem Zwei-Komponenten Modell zu berechnen. Da 𝑓! + 𝑓! = 1
gilt:
𝑓! = 𝑅 − 𝑅! /(𝑅! − 𝑅!)
bzw.
𝑓! = 𝑅! − 𝑅 /(𝑅! − 𝑅!)
Material und Methoden
17
Diese beiden Gleichungen benutzt man häufig bei der DXA-Methode, um ein
aus zwei Komponenten bestehendes Gewebe (z.B. Knochenmineral- und
Weichteilgewebe) anhand gemessener R-Werte zu quantifizieren [27].
Der R-Wert für Knochenmineralgewebe (>2,8 ) ist deutlich höher als der für
Fett- und fettfreies Magerweichteilgewebe. So kann für jedes Pixel zwischen
Knochenmineral- und Weichteilgewebe unterschieden werden [30]. Dies setzt
allerdings eine homogene Weichteilverteilung voraus, was jedoch die
Ausnahme darstellt, da die Lumbalregion im CT eine ungleiche Verteilung des
Fettgewebes im subkutanen, paravertebralen und intraabdominellen Bereich
zeigt. Der Einfluss des Weichteilgewebes in vivo auf die Genauigkeit der
Knochendichtemessung an den unterschiedlichen Messorten (Wirbelsäule,
Schenkelhals, distaler Radius) ist erheblich, wie aus mehreren Studien
hervorgeht [31]. In der Studie von Svendsen et al. [32] wurde an Leichen ein
mittlerer quadratischer Genauigkeitsfehler von 3-5% am distalen Radius, 5,3%
an der Wirbelsäule und 6,5% am Schenkelhals ermittelt, was einer
Standardabweichung einer prämenopausalen Population gleich kommt. Die mit
DXA ermittelte Knochendichte kann somit stark von der tatsächlichen
Knochendichte abweichen [31].
3.4.2. Die quantitative Computertomographie (QCT)
Die quantitative Computertomographie (QCT) ist ein dreidimensionales
Verfahren zur Quantifizierung der Knochendichte an Wirbelsäule, proximalem
Femur, Unterarm und Tibia. Im Vergleich zu anderen densitometrischen
Techniken weist sie eine Reihe von Vorteilen auf: Unterscheidung zwischen
kortikalem und trabekulärem Knochen, Unabhängigkeit von degenerativen
Veränderungen an der Wirbelsäule und die Möglichkeit, dreidimensionale
Parameter zu bestimmen. Die mit der QCT ermittelte Knochendichte (BMD)
repräsentiert die tatsächliche Knochendichte, gemessen in g/cm3 im Gegensatz
zur DXA Methode, bei der eine flächenbezogene Dichte in g/cm2 bestimmt wird
[33].
Material und Methoden
18
Die quantitative Computertomographie ist eine auf Röntgenstrahlung
basierende Technik, bei der man eine Transmissionsquelle und geeignet
angeordnete Detektoren verwendet, um Querschnittsbilder zu erzeugen.
Aus Schwächungsprofilen, die aus zahlreichen Winkelprojektionen erstellt
werden, berechnet man nach dem Prinzip der gefilterten Rückprojektion Profile,
die sich zu einem Bild zusammenfügen lassen, das dem ursprünglichen Objekt
entspricht. Jedes Bildelement (Pixel) repräsentiert den linearen
Schwächungskoeffizienten [28].
Abbildung 7: Prinzip der QCT mit dem Ganzkörpertomographen [28]
Bei der klinischen Anwendung der QCT kalibriert man die Werte des
Schwächungskoeffizienten µ relativ zur Schwächung der Röntgenstrahlung
durch Wasser, was CT-Werte gemessen in Houndsfield Einheiten (HU) liefert
[33].
𝐶𝑇 −𝑊𝑒𝑟𝑡 = 𝜇 − 𝜇!𝜇!
1000 𝐻𝑈
Material und Methoden
19
Die effektive Strahlendosis der verschiedenen Knochendichtemessmethoden ist
insgesamt gesehen relativ niedrig verglichen mit üblichen radiologischen
Verfahren [24]. (s. Tab. 4)
Tabelle 4: Effektive Strahlendosen für DXA, QCT und pQCT [24]
3.5. Datenerfassung und statistische Auswertung 3.5.1. Datenerfassung
Die Datenerfassung erfolgte manuell mit Hilfe von Microsoft Office Excel 2010
anhand von standardisierten Fragebögen und digitalen Patientenakten des vom
Uniklinikum Würzburg verwendeten SAP-Systems. Anschließend wurde mit
dem WHO FRAX Rechner [17] die 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit sowohl
für eine Hüftfraktur als auch für eine größere osteoporotische Fraktur an einer
anderen Lokalisation berechnet und mit dem DVO-Algorithmus [19] eine
Risikoauswertung hinsichtlich einer medikamentösen Osteoporose-Therapie
vorgenommen. Ein von P. Schneider des Universitätsklinikums Würzburg
entwickeltes Programm, das auf einer durch Kosten-Effektivitäts-Analysen
ermittelten Interventionsschwelle beruht, ermöglichte die Kalkulation einer
Therapieentscheidung anhand der 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit nach
WHO FRAX.
Material und Methoden
20
Die Daten wurden mit Statistica (Statistica für Windows Version 10) und SPSS
(SPSS Statistics Version 20 für Windows) statistisch ausgewertet.
3.5.2. Signifikanztest nach McNemar
Zum Nachweis von signifikanten Unterschieden zwischen FRAX und DVO
bezüglich der Therapieempfehlung kam der McNemar Test zur Anwendung, da
es sich um verbundene Stichproben und eine dichotome Variable
(Therapieempfehlung ja/nein) handelt. Der McNemar Test gehört zur Gruppe
der Chi-Quadrat Tests [34]. (s. Abb. 8)
Untersuchung 2
Untersuchung 1 Positiv Negativ Gesamt
Positiv A B a + b
Negativ C D c + d
Gesamt a + c b + d N Abbildung 8: Vierfeldertafel zur Darstellung der beobachteten Häufigkeiten beim McNemar Test [34]
𝐶ℎ𝑖! = (𝑏 − 𝑐)!
𝑏 + 𝑐 + 1
3.5.3. Logistische Regression
Mit Hilfe der logistischen Regression lässt sich der Einfluss einer oder mehrerer
unabhängiger Variablen x1, x2, …xm auf eine binäre Zielvariable Y berechnen.
Typischerweise findet die logistische Regression Anwendung bei
Fragestellungen, bei denen man untersucht, wovon das Eintreten eines
Ereignisses abhängt bzw. wodurch es beeinflusst wird. Das Eintreten eines
Material und Methoden
21
Ereignisses wird dann mit 1 kodiert, das Nichteintreten mit 0, d.h. die
Zielvariable Y besitzt ein binäres Messniveau. Bei der vorliegenden Arbeit
kommt das Verfahren der logistischen Regression deshalb zur Anwendung, da
die Zielvariable, die Therapieentscheidung bei Osteoporose, nur die beiden
Werte 1= ja und 0= nein annehmen kann. Die unabhängigen Variablen stellen
in diesem Fall die Risikofaktoren für eine Osteoporose, z.B. die Knochendichte,
dar. Der Schlüssel zur quantitativen Beschreibung eines Zusammenhangs
zwischen x und Y liegt darin, anstelle von Y die Wahrscheinlichkeit für den
Eintritt eines positiven Ereignisses zu beschreiben p = P (Y=1). Ausgangspunkt
zum Verständnis der logistischen Regression stellt das lineare
Regressionsmodell dar, das einen linearen Zusammenhang zwischen der
abhängigen Variablen Y und der unabhängigen Variablen x annimmt. Im Falle
eines Zwei-Variablen-Modells ergibt sich dann die Regressionsgleichung
𝑦! = 𝑎 + 𝑏 𝑥 𝑥! + 𝑢!, wobei a und b die Regressionskoeffizienten und 𝑢! den
stochastischen Anteil darstellen. Die Güte der Anpassung des Modells an die in
der Stichprobe vorliegenden Daten wird durch den Determinationskoeffizienten
𝑟! ausgedrückt. Dieser setzt die erklärte Varianz ins Verhältnis zur
Gesamtvarianz, d.h. je höher der Anteil der erklärten Varianz, umso besser ist
die Erklärungsleistung des Modells. Da die abhängige Variable Y im linearen
Regressionsmodell jedoch metrisch skaliert ist und alle Werte zwischen − ∞
und +∞ annehmen kann, und nicht nur die Werte 0 und 1, ist seine
Anwendung in unserem Fall nicht möglich. Nimmt man die Wahrscheinlichkeit
eines positiven Ereignisses P (Y=1) als unabhängige Variable in einem
einfachen linearen Regressionsmodell, so können der Wahrscheinlichkeit Werte
zwischen 0 und 1 zugeordnet werden. Wie bei der einfachen linearen
Regression lässt sich auch zwischen einer binomialen Zielvariablen und einer
unabhängigen Variablen ein linearer Zusammenhang herstellen, indem man
das Modell der logistische Regression verwendet.
Während die binomiale Zielvariable Y nur die beiden Werte 0 und 1 besitzt,
kann die Wahrscheinlichkeit p eines positiven Ereignisses (Y=1) jede beliebige
Zahl zwischen 0 und 1 annehmen.
Ergebnisse
22
Die Stärke des Einflusses eines Risikofaktors lässt sich beschreiben, indem
man das Verhältnis der beiden Wahrscheinlichkeiten p und 1-p zueinander
betrachtet, d.h. die Wahrscheinlichkeit des Eintretens eines Ereignisses dividiert
durch die Wahrscheinlichkeit des Nicht-Eintretens. Dieses Verhältnis
bezeichnet man als Odds-Ratio (Chance).
𝑝
1− 𝑝 = 𝑂𝑑𝑑𝑠
Die Chance p kann jede beliebige positive Zahl annehmen und der Logarithmus
der Chance log 𝑝/(1− 𝑝) variiert im Bereich von −∞ und +∞:
𝑙𝑜𝑔𝑖𝑡 𝑝 = log 𝑝 / 1− 𝑝 = 𝛼 + 𝛽𝑥
Die mathematische Umformung liefert die logistische Funktion:
𝑝 = exp 𝛼 + 𝛽𝑥
1+ exp 𝛼 + 𝛽𝑥 [35, 36]
4. Ergebnisse 4.1. Basischarakteristika des Patientenkollektivs
Das Studienkollektiv umfasste 300 konsekutive Patienten, bei denen im
Zeitraum zwischen März und August 2011 die Knochendichte an Femur,
Lendenwirbelsäule und Radius gemessen wurde. 77% des Kollektivs waren
Frauen (231 absolut) und 23 % Männer (69 absolut) im Alter zwischen 40 und
88 Jahren (MW 65 Jahre ± 10,3). Tabelle 5 gibt einen Überblick über die
Charakteristika der Studienpopulation.
Ergebnisse
23
Tabelle 5: Basischarakteristika des Patientenkollektivs
Frauen Männer
N 231 69
Alter 65,0 (10,5) 64,8 (9,8)
Körpergröße (cm) 163,0 (6,6) 174,5 (7,2)
Gewicht (kg) 67,6 (12,5) 80,5 (11,1)
BMI (kg/m2) 25,5 (4,7) 29,6 (4,9)
Vorausgehende Fraktur 67 ( 29%) 19 (27,5%)
Hüftfraktur Eltern 32 (13,9%) 6 (8,7%)
Rauchen 15 (6,5%) 12 (17,4%)
Glukokortikoide 28 (12,1%) 19 (27,5%)
Rheumatoide Arthritis 38 (16,5%) 14 (20,3%)
Sekundäre Osteoporose 27 (11,7%) 8 (11,6%)
Alkohol (≥ 3 Einheiten) 1 (0,4%) 3 (4,3%)
Knochendichte Femur (g/cm2) 0,842 (0,598) 0,854 (0,143)
T-Score Femur -1,5 (1,1) -1,6 (1,1)
T-Score LWS -1,4 (1,6) -0,7 (1,8)
T-Score Radius -0,9 (1,3) -1 (1,2)
10-J-Wahrscheinlichkeit für
eine osteoporotische Fraktur
11,3% (8,4) 7,2% (4,2)
10-J-Wahrscheinlichkeit für
eine Hüftfraktur
4% (5,6) 3% (3,0)
Wirbelkörperfraktur 41 (17,7%) 10 (14,5%)
Periphere Fraktur 34 (14,7%) 10 (14,5%)
Multiple Stürze 28 (12,1%) 5 (7,2%)
Immobilität 3 (1,3%) 2 (2,9%)
Epilepsie 1 (0,4%) 1 (1,4%)
pHPT 7 (3%) 2 (2,9%)
Subklin. Hypercortisolismus 1 (0,4%) 1 (1,4%)
Billroth-II-Op /Gastrektomie 0 (0%) 1 (1,4%)
Diabetes mellitus Typ I 4 (1,7%) 1 (1,4%)
Antiandrogene Therapie 0 (0%) 2 (2,9%)
Hypogonadismus 0 (0%) 2 (2,9%)
TSH < 0,3 mU/I 8 (3,5%) 3 (4,3%)
Aromatasehemmer Therapie 19 (8,2%) 0 (0%)
Ergebnisse
24
Im Durchschnitt waren die Patienten 166 ± 8 cm groß und 71 ± 13 kg schwer.
Daraus errechnet sich ein mittlerer BMI von 25,5 ± 4,7 für die Frauen bzw. 29,6
± 4,9 für die Männer.
Die Frauen wiesen mit 0,842 g/cm2 eine durchschnittlich geringfügig niedrigere
Knochendichte am Femurhals auf als die Männer mit 0,854g/cm2. Dies
entspricht einem mittleren T-Score von -1,5 bzw. -1,6.
Zum Untersuchungszeitpunkt lag bei 28,7% der Patienten (86 absolut)
anamnestisch eine vorausgehende Fraktur vor. Dabei handelte es sich um
niedrigtraumatische Frakturen an Osteoporose typischer Lokalisation
(Humeruskopf, Hüfte, Wirbelkörper). 78% der betroffenen Patienten waren
Frauen (67 absolut).
47 Patienten des Kollektivs (15,7 %) erhielten zum Untersuchungszeitpunkt
oder zu einem früheren Zeitpunkt eine orale Therapie mit Glukokortikosteroiden
in einer Dosierung von 5mg Prednisolon/Tag oder mehr (bzw. eine äquivalente
Dosis anderer Glukokortikosteroide) über einen Zeitraum von mindestens drei
Monaten.
4.2. Therapieentscheidung nach WHO-FRAX und DVO-Algorithmus
Gemäß der WHO Diagnosekriterien (T-Score Femur ≤ - 2,5) liegt bei 18% des
Gesamtkollektivs (54 absolut) eine Osteoporose vor.
Aus dem FRAX Algorithmus errechnet sich unter Berücksichtigung der 10-
Jahres-Frakturwahrscheinlichkeit für eine größere osteoporotische – bzw.
Hüftfraktur sowie des Alters eine Therapieempfehlung für 12 % des
Gesamtkollektivs (36 absolut). (s. Tab. 6)
Ergebnisse
25
Tabelle 6: Vergleich von FRAX und DVO/Femur
FRAX DVO ja DVO nein
Gesamt
Ja 23 13 36
Nein 68 196 264
Gesamt 91 209 300
Nach DVO ergibt sich unter Verwendung des T-Scores am Femurhals eine
positive Therapieentscheidung bei 30,3 % (91 absolut) bzw. unter Verwendung
des T-Scores an der LWS bei 26,7 % der Patienten (80 absolut). Die alleinige
Betrachtung des T-Scores gemäß WHO Diagnosekriterien liefert bezüglich des
Radius eine Therapieempfehlung bei 12,7 % (38 absolut), bezüglich der LWS
bei 24% (72 absolut) und des Femurhals bei 18% der Studienpopulation (54
absolut). (siehe Abb. 9)
Abbildung 9: Prozentuale Verteilung der Patienten mit Therapieempfehlung
12,7
24
18,3
12
30,3 26,7
0
5
10
15
20
25
30
35
Radius LWS Neck FRAX DVO Neck DVO + LWS
Ergebnisse
26
Bezogen auf die WHO Diagnosekriterien liefert FRAX auch bei T-Score Werten
> -2,5 Standardabweichungen der gesunden Referenzpopulation
eine positive Therapieentscheidung. Umgekehrt betrachtet benötigen gemäß
FRAX nicht alle Patienten mit einem T-Score < -2,5 eine Osteoporose-
spezifische Therapie (s. Abb. 10).
GE Lunar T-Score
FRAX
-T-S
core
FRAX/Therapie: nFRAX/Therapie: j
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
Abbildung 10: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf den T-Score
Ergebnisse
27
Je höher die unter Berücksichtigung der verschiedenen Risikofaktoren
ermittelte Wahrscheinlichkeit für eine Hüftfraktur ist, umso eher ergibt sich nach
FRAX eine Therapieindikation. In Abbildung 11 ist die Therapieempfehlung
nach FRAX in Abhängigkeit vom Alter und der Wahrscheinlichkeit für eine
Hüftfraktur graphisch dargestellt.
Alter
% H
üftfr
aktu
r
FRAX/Therapie: nFRAX/Therapie: j
30 40 50 60 70 80 90-10
0
10
20
30
40
50
60
70
Abbildung 11: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf Alter und Risiko für eine Hüftfraktur
Dies lässt sich analog dazu auch für den Zusammenhang zwischen der
Therapieempfehlung nach FRAX und der Wahrscheinlichkeit für eine größere
osteoporotische Fraktur formulieren. Je höher das Frakturrisiko, desto eher
liefert FRAX eine positive Therapieempfehlung (s. Abb. 12).
Ergebnisse
28
Alter
% G
röße
re o
steo
poro
tisch
e Fr
aktu
r
FRAX/Therapie: nFRAX/Therapie: j
30 40 50 60 70 80 90-10
0
10
20
30
40
50
60
70
Abbildung 12: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf Alter und Risiko für eine größere osteoporotische Fraktur
33,3% der Patienten, die FRAX zufolge eine Therapie benötigen, erhalten zum
Untersuchungszeitpunkt eine Osteoporose-spezifische Medikation. Von den
insgesamt 88% des Gesamtkollektivs, die keiner Behandlung bedürfen, werden
56% therapiert. (vgl. Tabelle 7)
Tabelle 7: Therapieentscheidung nach FRAX und Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt
Therapieentscheidung nach FRAX
aktuelle Therapie ja
aktuelle Therapie nein
Gesamt
Nein 148 (56,1%) 116 (43,9%) 264 (88%)
Ja 12 (33,3%) 24 (66,7%) 36 (12%)
Gesamt 160 (53,3%) 140 (46,7%) 300
Ergebnisse
29
Bezogen auf die Therapieempfehlung des Dachverbandes Osteologie (DVO),
erhalten 29,7 % (T-Score Femur) bzw. 61,3% (T-Score LWS) des Kollektivs
bereits zum Studienzeitpunkt eine spezifische Osteoporosetherapie. Hingegen
werden 63,6% (T-Score Femur) bzw. 41,4% (T-Score LWS) der Patienten, bei
denen gemäß Empfehlung der DVO Leitlinien keine medikamentöse
Osteoporosetherapie erforderlich ist, therapiert. (siehe Tabellen 8 und 9)
Tabelle 8: Therapieentscheidung nach DVO (T-Score Femur) und Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt Therapieentscheidung nach DVO/ T-Sc Femur
aktuelle Therapie ja
aktuelle Therapie nein
Gesamt
Nein 133 (63,6%) 76 (36,4%) 209 (69,7%)
Ja 27 (29,7%) 64 (70,3%) 91 (30,3%)
Gesamt 160 (53,3%) 140 (46,7%) 300
Tabelle 9: Therapieentscheidung nach DVO (T-Score LWS) und Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt Therapieentscheidung nach DVO/ T-Sc LWS
aktuelle Therapie ja
aktuelle Therapie nein
Gesamt
Nein 91 (41,4%) 129 (58,6%) 220 (73,3%)
ja 49 (61,3%) 31 (38,8 %) 80 (26,7%)
Gesamt 140 (46,7%) 160 (53,3%) 300
Ergebnisse
30
4.3. Logistische Regression beim FRAX Algorithmus
Die Stärke des Einflußes der Risikofaktoren auf die Therapieentscheidung lässt
sich mit Hilfe der logistischen Regression beschreiben. Tabelle 10 gibt einen
Überblick über die bei WHO-FRAX berücksichtigten Risikofaktoren und ihre
Einflussstärke ausgedrückt als Odds Ratio (OR).
Tabelle 10: Risikofaktoren bei WHO-FRAX Algorithmus und ihre Einflussstärke (OR)
Risikofaktor Regressions-
koeffizient ß
Standardfehler Signifikanz Exp(ß)
= OR
Alter -,149 ,037 ,000 ,862
Geschlecht -,987 ,935 ,291 ,373
Gewicht -,051 ,030 ,086 ,950
Körpergröße -,124 ,053 ,020 ,883
Vorausgehende
Fraktur
3,871 ,762 ,000 47,990
Hüftfraktur Eltern 3,600 ,822 ,000 36,585
Rauchen 1,954 ,876 ,026 7,058
Glukokortikoide 3,539 ,752 ,000 34,447
Rheumatoide
Arthritis
2,281 ,725 ,002 9,784
Sek. Osteoporose 1,047 ,740 ,157 2,849
Alkohol ≥ 3
Einheiten
-16,960 21568,298 ,999 ,000
Knochendichte
Hüfte
,800 ,282 ,005 2,225
Die Risikofaktoren mit signifikantem Einfluß auf die Therapieentscheidung wie
vorausgehende Fraktur, Hüftfraktur der Eltern, orale Glukokortikoidtherapie,
rheumatoide Arthritis, Rauchen, Knochendichte des Femurs, Körpergröße und
Alter sind in Abbildung 13 in Abhängigkeit von ihrer Einflussstärke
logarithmisch bzw. in Abbildung 14 als Kreisdiagramm dargestellt.
Ergebnisse
31
Abbildung 13: Signifikante Einflussfaktoren bei WHO-FRAX logarithmisch dargestellt als Forestplot
Mit einer Odds Ratio von 48 wirkt sich eine vorausgehende Fraktur am
stärksten auf die Therapieentscheidung aus, gefolgt von einer Hüftfraktur der
Eltern (Odds Ratio 36,6) und einer oralen Therapie mit Glukokortikoiden (Odds
Ratio 34,4). Die Knochendichte am Femur spielt mit einer Odds Ratio von 2,2
nur eine vergleichsweise geringe Rolle hinsichtlich der Therapieentscheidung.
Abbildung 14: Signifikante Einflussfaktoren bei WHO-FRAX dargestellt als Kreisdiagramm
Alter
Körpergröße
Vorausgehende Fraktur
HüMfraktur Eltern
Rauchen
GlukokorQkoide
Rheumatoide ArthriQs
Knochendichte Femur
0,1 1 10 100 1000
Signifikante Einflussfaktoren bei FRAX
AlterKörpergrößeVorausgehende FrakturHüftfraktur ElternRauchenGlukokortikoideRheumatoide ArthritisKnochendichte Femur
Ergebnisse
32
4.4. Logistische Regression beim DVO Algorithmus am Femur
Die bei der DVO unter Verwendung des T-Scores am Femur berücksichtigten
Risikofaktoren sind in Tabelle 11 zusammengestellt mit der dazugehörigen
Einflussstärke auf die Therapieentscheidung, ausgedrückt als Odds Ratio.
Tabelle 11: Risikofaktoren bei DVO Algorithmus (Femur) und ihre Einflussstärke (OR)
Risikofaktor
Regressions-
koeffizient ß
Standardfehler Signifikanz Exp(ß)=
OR
Alter ,263 ,050 ,000 1,300
Geschlecht 1,885 ,752 ,012 6,589
T-Score Femur -4,093 ,691 ,000 ,017
Wirbelkörperfraktur -,759 ,765 ,321 ,468
Glukokortikoide>
7,5mg Prednisolon/d
4,788 1,131 ,000 120,049
Femurfraktur Eltern ,001 ,747 ,999 1,001
Periphere Fraktur
nach 50. Lebensjahr
,885 ,760 ,245 2,422
Nikotinkonsum 1,237 1,156 ,285 3,446
Multiple Stürze 2,772 ,940 ,003 15,999
Immobilität 2,588 4,232 ,541 13,310
Epilepsie 20,752 28398,904 ,999 1,029E9
pHPT -3,064 5,131 ,550 ,047
Subklin.
Hypercortisolismus
-11,096 25252,072 1,000 ,000
BII-Op/
Gastrektomie
12,967 40192,969 1,000 428251,26
3
Diabetes mellitus
Typ I
3,647 3,584 ,309 38,377
Antiandrogene
Therapie
4,307 3,770 ,253 74,225
Hypogonadismus -12,126 27443,164 1,000 ,000
TSH < 0, 3 mU/l 3,715 1,965 ,059 41,074
Aromatasehemmer-
Therapie
-,059 1,068 ,956 ,943
Rheumatoide
Arthritis
3,377 ,785 ,000 29,292
Ergebnisse
33
Die Abbildungen 15 und 16 zeigen die signifikanten Risikofaktoren bei DVO
unter Berücksichtigung des T-Scores am Femur in logarithmischer Darstellung
bzw. als Kreisdiagramm.
Abbildung 15: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (Femur) logarithmisch dargestellt als Forestplot
Eine orale Therapie mit Glukokortikoiden in einer Dosierung von mindestens
7,5mg Prednisolon/Tag stellt mit einer Odds Ratio von 120 den stärksten
Einflussfaktor dar, gefolgt von einer rheumatoiden Arthritis (Odds Ratio 29,3)
und anamnestisch multiplen Stürzen (Odds Ratio 16). Das Alter und die
Knochendichte am Femur in Form des T-Scores wirken sich mit einer Odds
Ratio von 1,3 bzw. 0,02 weitaus geringer auf die Therapieentscheidung aus.
Alter
Geschlecht
T-‐Score Femur
GlukokorQkoide > 7,5mg
Prednisolon/Tag
MulQple Stürze
Rheumatoide ArthriQs
0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000
Ergebnisse
34
Abbildung 16: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (Femur) dargestellt als Kreisdiagramm
4.5. Logistische Regression beim DVO Algorithmus an der LWS
Die signifikanten Risikofaktoren beim DVO Algorithmus unter Berücksichtigung
der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule in Form des T-Scores und die
dazugehörige Einflussstärke auf die Therapieentscheidung sind in Tabelle 12
ersichtlich.
Ergebnisse
35
Tabelle 12: Risikofaktoren beim DVO Algorithmus (LWS) und ihre Einflussstärke (OR)
Risikofaktor
Regressions-
koeffizient ß
Standard-
fehler
Signifikanz Exp(ß)=
OR
Alter ,350 ,079 ,000 1,420
Geschlecht 1,932 ,954 ,043 6,902
T-Score LWS -5,826 1,155 ,000 ,003
Wirbelkörperfraktur ,756 ,809 ,350 2,130
Glucokorticoide>
7,5mg Prednisolon
3,980 1,415 ,005 53,524
Femurfraktur Eltern ,065 ,931 ,944 1,067
Periphere Fraktur
nach 50. Lebensjahr
,198 1,081 ,855 1,219
Nikotinkonsum 1,588 1,158 ,170 4,894
Multiple Stürze 5,525 1,571 ,000 250,787
Immobilität 3,723 2,660 ,162 41,373
Epilepsie 2,154 2,615 ,410 8,619
pHPT 5,462 25,838 ,833 235,654
Subklin.
Hypercortisolismus
-9,782 23681,761 1,000 ,000
BII-Op/
Gastrektomie
-15,484 40192,970 1,000 ,000
Diabetes mellitus
Typ I
-2,243 41,634 ,957 ,106
Antiandrogene
Therapie
-15,678 24535,691 ,999 ,000
Hypogonadismus -13,868 25915,300 1,000 ,000
TSH < 0,3 mU/I 6,493 2,418 ,007 660,559
Aromatasehemmer -5,832 2,416 ,016 ,003
Rheumatoide Arthritis 6,087 1,561 ,000 439,996
Ergebnisse
36
Die signifikanten Risikofaktoren beim DVO unter Verwendung des T-Scores an
der Lendenwirbelsäule sind in Abbildung 17 und 18 in Abhängigkeit von ihrer
Einflussgröße logarithmisch bzw. in Form eines Kreisdiagramms dargestellt.
Abbildung 17: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (LWS) logarithmisch dargestellt als Forestplot
Mit einer Odds Ratio von 660,6 stellt ein supprimierter TSH-Wert von kleiner als
0,3mU/l den stärksten Einflussfaktor dar. Daran schließen sich eine
rheumatoide Arthritis (Odds Ratio 440), anamnestisch multiple Stürze (Odds
Ratio 250,8) und eine orale Therapie mit Glukokortikoiden in einer Dosierung
von mindestens 7,5mg Prednisolon/Tag an. Das Alter (Odds Ratio 1,4), die
Knochendichte an der Lendenwirbelsäule in Form des T-Scores (Odds Ratio
0,003) und eine medikamentöse Therapie mit Aromatasehemmern (Odds Ratio
0,003) spielen eine vergleichsweise geringe Rolle für die
Therapieentscheidung.
Alter
Geschlecht
T-‐Score LWS
GlukokorQkoide >7,5mg
Prednisolon
MulQple Stürze
TSH < 0,3 mU/l
Aromatase-‐hemmer
Rheumatoide ArthriQs
1E-‐05 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000
Ergebnisse
37
Abbildung 19 gibt einen Überblick über die bei FRAX bzw. DVO
berücksichtigten signifikanten Risikofaktoren und ihre Einflussstärke auf die
Therapieentscheidung ausgedrückt als Odds Ratio.
Abbildung 18: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (LWS) dargestellt als Kreisdiagramm
Ergebnisse
38
Abbildung 19: Gegenüberstellung der signifikanten Einflussfaktoren bei FRAX,
DVO (Femur) und DVO (LWS) in logarithmischer Form als Forestplot
4.6. Vergleich von FRAX und DVO hinsichtlich der Therapieentscheidung (McNemar Test)
Der Vergleich von WHO/FRAX und DVO bezüglich der Therapieentscheidung
zeigt im McNemar Test einen signifikanten Unterschied (p < 0,05) wie in den
folgenden Tabellen dargestellt.
Alter Körpergröße
Vorausgehende Fraktur
HüMfraktur Eltern
Rauchen
GlukokorQkoide Rheumatoide
ArthriQs
Knochendichte Femur Alter
Geschlecht
T-‐Score Femur
GlukokorQkoide > 7,5 mg
Prednisolon/d
MulQple Stürze
Rheumatoide ArthriQs
Alter
Geschlecht
T-‐Score LWS/ Aromatase-‐hemmer
GlukokorQkoide > 7,5mg
Prednisolon/d
MulQple Stürze
TSH < 0,3 mU/l Rheumatoide
ArthriQs
0,001
0,01
0,1
1
10
100
1000
FRAX DVO (Femur) DVO (LWS)
Ergebnisse
39
4.6.1. Vergleich des Gesamtkollektivs
Tabelle 13: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX und DVO (Femur) und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test
FRAX Therapie
DVO Therapie Ja
DVO Therapie Nein
Gesamt
Ja 23 (7,7%) 13 (4,3%) 36 (12%)
Nein 68 (22,7%) 196 (65,3%) 264 (88%)
Gesamt 91 (30,3%) 209 (69,7%) 300 (100%)
McNemar Chi Quadrat p
36,0 p < 0,0001
4.6.2. Geschlechtsspezifischer Vergleich 4.6.3. Männer
Tabelle 14: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX und DVO (Femur) bei den Männern und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test
FRAX Therapie
DVO Therapie Ja
DVO Therapie Nein
Gesamt
Ja 4 (5,8%) 2 (2,9%) 6 (8,7%)
Nein 17 (24,6%) 46 (66,7%) 63 (91,3%)
Gesamt 21 (30,4%) 48 (69,6%) 69 (100%)
McNemar Chi Quadrat p
10,3 p= 0,001
Ergebnisse
40
4.6.4. Frauen
Tabelle 15: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX und DVO (Femur) bei den Frauen und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test
FRAX Therapie
DVO Therapie Ja
DVO Therapie Nein
Gesamt
Ja 19 (8,2%) 11 (4,8%) 30 (13,0 %)
Nein 51 (22,1%) 150 (64,9%) 201 (87,0%)
Gesamt 70 (30,3%) 161 (69,7%) 231 (100%)
McNemar Chi Quadrat p
24,5 p< 0,0001
4.7. Vergleich von DVO Femur und DVO LWS hinsichtlich der Therapieentscheidung (McNemar Test)
Beim Vergleich von DVO Femur und und DVO LWS zeigt sich im Hinblick auf
die Therapieentscheidung im McNemar Test kein signifikanter Unterschied (s.
Tabelle 16) In der geschlechtsspezifischen Betrachtung ergibt sich lediglich bei
den Männern mit einem p-Wert von 0,02 von ein signifikanter Unterschied (s.
Tabelle 17). Auch im Kappa Test [37] ist der Grad der Übereinstimmung
hinsichtlich der Therapieentscheidung zwischen DVO Femur und DVO LWS nur
mäßig ausgeprägt (Kappa = 0,46).
Ergebnisse
41
4.7.1. Vergleich des Gesamtkollektivs
Tabelle 16: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur) und DVO (LWS) und Unterschied gemäß McNemar Test
DVO Femur DVO LWS
Nein DVO LWS Ja
Gesamt
Ja 38 (12,7%) 53 (17,7%) 91 (30,3%)
Nein 182 (60,7%) 27 (9%) 209 (69,7%)
Gesamt 220 (73,3%) 80 (26,7%) 300 (100%)
McNemar Chi Quadrat P
1,5 p= 0,21
4.7.2. Geschlechtsspezifischer Vergleich 4.7.2.1. Männer
Tabelle 17: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur) und DVO (LWS) bei den Männern und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test
DVO Femur DVO LWS
nein DVO LWS ja
Gesamt
Ja 15 (21,7%) 6 (8,7%) 21 (30,4%)
Nein 44 (63,8%) 4 (5,8%) 48 (69,6%)
Gesamt 59 (85,5%) 10 (14,5%) 69 (100%)
McNemar Chi Quadrat p
5,3 p= 0,02
Ergebnisse
42
4.7.2.2. Frauen
Tabelle 18: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur) und DVO (LWS) bei den Frauen und signifikanter Unterschied gemäß McNemar Test
DVO Femur DVO LWS
nein DVO LWS ja
Gesamt
Ja 23 (10,0%) 47 (20,4%) 70 (30,3%)
Nein 138 (59,7%) 23 (10,0%) 161 (69,7%)
Gesamt 161 (69,7%) 70 (30,3%) 231 (100%)
McNemar Chi Quadrat p
0,02 p= 0,88
4.8. Korrelationen der T-Scores
Bei der Betrachtung der Korrelationen der T-Scores zueinander (s. Tabelle 19)
zeigt sich mit einem R2-Wert von 0,97 erwartungsgemäß die stärkste
Korrelation zwischen dem durch DXA ermittelten T-Score am Femur (GE T-
Score) und dem von FRAX berechneten T-Score am Femur. Beide T-Scores
korrelieren zwar signifikant mit der im Bereich des Femurhalses gemessenen
Knochendichte, weisen jedoch nur eine Korrelation mit einem R2-Wert von
jeweils 0,2 auf. Der T-Score am Radius bzw. der LWS korreliert dagegen mit
einem R2-Wert von 0,54 bzw. 0,58 stärker mit dem T-Score am Femur (GE T-
Score).
Ergebnisse
43
Tabelle 19: Korrelationen der T-Scores
T-Score
Radius
T-Score
LWS
Hüftdichte GE T-Score
Hüfte
WHO T-Score
Hüfte
T-Score
Radius
Korrelation
nach Pearson
1 ,471 ,050 ,539 ,525
Signifikanz ,000 ,394 ,000 ,000
N 295 295 295 295 295
T-Score
LWS
Korrelation
nach Pearson
,471 1 ,097 ,579 ,604
Signifikanz ,000 ,092 ,000 ,000
N 295 300 300 300 300
Hüftdichte Korrelation
nach Pearson
,050 ,097 1 ,195 ,196
Signifikanz ,394 ,092 ,001 ,001
N 295 300 300 300 300
GE
T-Score
Hüfte
Korrelation
nach Pearson
,539 ,579 ,195 1 ,969
Signifikanz ,000 ,000 ,001 ,000
N 295 300 300 300 300
WHO
T-Score
Hüfte
Korrelation
nach Pearson
,525 ,604 ,196 ,969 1
Signifikanz ,000 ,000 ,001 ,000 N 295 300 300 300 300
Diskussion
44
5. Diskussion
Obwohl die Knochendichte (BMD) einen guten Parameter für die
Knochenstabilität darstellt, weist ein nicht unerheblicher Anteil von Frauen mit
Frakturen keine Osteoporose gemäß WHO Diagnosekriterien (T-Score < 2,5)
auf [38, 39]. (s. Abb. 20)
Abbildung 20: Zusammenhang zwischen Knochendichte (BMD), Frakturrate und Anzahl von Frauen mit Frakturen [38]
Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Knochenstabiliät nicht nur von der
Knochendichte, sondern auch von der Knochendicke, Knochengeometrie und
Veränderungen der Mikroarchitektur beeinflusst wird [38].
Darüber hinaus tragen nicht Skelett bezogene Faktoren wie z.B. Sturzneigung
zum Frakturrisiko bei. Aus diesem Grund sollte die Abschätzung des
Frakturrisikos neben der Knochendichte idealerweise andere Risikofaktoren
berücksichtigen [3, 40, 41].
Dies hat zur Entwicklung von Algorithmen wie FRAX und DVO geführt. Gemäß
der Leitlinien der amerikanischen Gesellschaft für klinische Endokrinologie
(AACE) stellt FRAX aktuell die größte Errungenschaft dar, Risikofaktoren in die
Bestimmung des Frakturrisikos miteinzubeziehen und ist effektiver in
Verbindung mit der Knochendichte als ohne [42].
Diskussion
45
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass bei FRAX und DVO zum einen ganz
unterschiedliche Risikofaktoren einbezogen werden und zum anderen der
Einfluss dieser Faktoren ganz unterschiedlich bewertet wird. (s. Abb. 19)
Gemäß der durchgeführten logistischen Regressionsanalyse stellt bei FRAX
eine vorausgehende Fraktur den stärksten Einflussfaktor auf die
Therapieentscheidung dar. Dies bestätigt eine Metaanalyse von Klotzbuecher
et al. [43], der zufolge perimenopausale Frauen mit vorausgehender Fraktur ein
doppelt so hohes Frakturrisiko besitzen verglichen mit denen ohne stattgehabte
Fraktur. Bei vorbestehenden Wirbelkörperfrakturen ist das Risiko für eine
weitere Wirbelkörperfraktur sogar um das Vierfache erhöht.
Der Dachverband Osteologie (DVO) berücksichtigt vorausgehende Frakturen
zwar in seinem Algorithmus und differenziert sogar zwischen stattgehabten
Wirbelkörperfrakturen 1., 2. und 3. Grades sowie zwischen peripheren
Frakturen, misst diesen gemäß logistischer Regressionsanalyse jedoch keinen
signifikanten Einfluss auf die Therapieentscheidung bei. (s. Tabelle 11 und 12)
Die Unterscheidung in Wirbelkörperfrakturen unterschiedlicher Grade erfordert
zudem das Vorliegen einer Röntgenaufnahme, was für die klinische Routine
wenig praktikabel ist. Sowohl FRAX als auch DVO beziehen eine Hüftfraktur der
Eltern als Risikofaktor in die Ermittlung der Therapieentscheidung mit ein,
jedoch nur FRAX misst dieser einen signifikanter Einfluss bei. Dies widerspricht
allerdings einer Analyse von Cummings et al. [44], gemäß der Frauen, deren
Mütter eine Hüftfraktur erlitten haben, insbesondere vor dem 80. Lebensjahr,
ein mindestens doppelt so hohes Risiko für eine Hüftfraktur haben wie Frauen
ohne eine derartige familiäre Belastung. Dies bestätigt eine Metaanalyse von
Kanis et al. [45], derzufolge eine Hüftfraktur der Eltern einen von der
Knochendichte unabhängigen, signifikanten Risikofaktor für Frauen und einen
Risikofaktor von ähnlicher Größenordnung für Männer darstellt, wenn auch
nicht von statistischer Signifianz.
Eine orale Therapie mit Glukokortikosteroiden ist mit Dosis abhängiger
Reduktion der Knochendichte und Anstieg des Frakturriskos assoziiert,
unabhängig von der Grunderkrankung, Alter und Geschlecht. (s. Abb. 21) Ein
Schlüsselmechanismus des durch Kortikosteroide induzierten
Diskussion
46
Knochenverlustes ist eine Abnahme der Rate in der Knochenneubildung als
Folge der steroidinduzierten Myopathie. [46] Ein weiterer Mechanismus könnte
Manolagas [47] zufolge die Apoptose von Osteozyten darstellen [47, 48, 49].
Eine orale Therapie mit Glukokortikosteroiden findet sowohl bei FRAX als auch
bei DVO einen signifikanten Einfluss auf die Therapieentscheidung, wobei der
Dachverband Osteologie (DVO) zwischen einer oralen Glukokortikoidtherapie
ober- und unterhalb der Cushingschwelle unterscheidet (Prednisolon ≥ 7,5mg
oder Äquivalent bzw. Prednidolon ≤ 7,5mg), während FRAX eine
Glukokortikoidtherapie von mindestens 5mg Prednisolon/Tag als Risikofaktor
betrachtet. Der Dosis abhängige Effekt einer oralen Therapie mit
Glukokortikoidsteroiden auf die Frakturwahrscheinlichkeit ist aus Abbildung 21
ersichtlich. Demnach führt eine orale Behandlung mit Kortikosteroiden in einer
höheren Dosierung (Prednisolon ≥ 7,5mg/Tag) zu einer Zunahme der
Frakturwahrscheinlichkeit um 25% verglichen mit einer mittleren Dosis
(Prednisolon 2,5mg bis 5mg/Tag) [50].
Abbildung 21: 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für eine größere osteoporotische Fraktur bei Männern und Frauen in Abhängigkeit von der Glukokortikoiddosis [45]
Diskussion
47
Das Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis wird sowohl von WHO-FRAX als
auch vom Dachverband Osteologie (DVO) als signifikanter Risikofaktor
bewertet, bei DVO stellt es mit einer Odds Ratio von 29 (DVO/Femur) bzw. 440
(DVO/LWS) sogar den zweitgrößten Einflussfaktor auf die
Therapieentscheidung dar. (s. Abb. 15 bzw. 17) Die Prävalenz der Osteoporose
bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist Vosse zufolge [51] doppelt so hoch
verglichen mit Kontrollgruppen gleichen Alters und Geschlechts und mit einem
erhöhten Frakturrisiko assoziiert.
Nikotinkonsum in der Anamnese führt gemäß einer Metaanalyse von Kanis et
al. [52] zu einem signifikant erhöhten Frakturrisiko verglichen mit Nichtrauchern.
Rauchen wird sowohl von FRAX als auch von DVO als Risikofaktor
berücksichtigt, jedoch nur FRAX misst diesem eine signifikante Bedeutung zu.
(s. Abb. 13)
Das National Institut of Health (NIH) definiert Osteoporose als eine
Skeletterkrankung mit beeinträchtigter Knochenfestigkeit, die mit einem
erhöhten Frakturrisiko einhergeht. Die Knochenfestigkeit spiegelt die beiden
wesentlichen Eigenschaften des Knochens wider: Knochendichte und
Knochenqualität [53]. Obwohl viele andere skelettbezogene Charakteristika wie
Knochenarchitektur, Knochenumsatz und Mineralisation zur Knochenstärke
beitragen, stellt die Knochendichte derzeit die am besten verfügbare, nicht
invasive Methode zur Beurteilung der Knochenfestigkeit in der klinischen Praxis
dar [8].
Der Knochendichte (BMD) gemessen in g/cm2 bzw. in Form des T-Scores wird
sowohl bei FRAX als auch bei DVO ein signifikanter Einfluss auf die
Therapieentscheidung beigemessen. Mit einer Odds Ratio von 2,2 (FRAX) bzw.
0,02 (DVO/Femur) und 0,003 (DVO/LWS) spielt sie für die
Therapieentscheidung verglichen mit anderen Risikofaktoren jedoch eine eher
untergeordnete Rolle. Nach Cummings et al. [44] führt jede Abnahme der
Knochendichte am Femurhals um eine Standardabweichung zu einem 2-6 fach
erhöhten, alterskorrigierten Frakturrisiko. Eine Metaanalyse von Johnell et al.
[54] bestätigt dies, da auch hier bei Männern und Frauen im Alter von 65 Jahren
Diskussion
48
die Abnahme der Knochendichte um eine Standardabweichung zu einem
Anstieg des Frakturrisikos um den Faktor 2,94 bzw. 2,88 führt.
Körpergröße und Alter spielen mit einer Odds Ratio von 0,88 bzw. 0,86 im
Vergleich zu den bereits aufgeführten Risikofakoren bei FRAX eine eher
untergeordnete Rolle für die Therapieentscheidung. (s. Abb. 13) Andererseits
zeigen Arbeiten von de Laet et al. [55], Kanis et al., [56] sowie eine aktuelle
Publikation von Compston et al. [57], dass ein niedriger Body Mass Index (BMI)
einen signifikanten Risikofaktor für eine Hüftfraktur darstellt. Demnach ist ein
BMI von 20 kg/m2 verglichen mit einem BMI von 25 kg/m2 mit einem nahezu
doppelt so hohen Frakturrisiko assoziiert. Adipositas ist allerdings kein
protektiver Faktor, da eine Zunahme des BMI von 25 kg/m2 auf 30 kg/m2 nicht
mit einer Halbierung des Frakturrisikos einhergeht, vielmehr ist Magerkeit
prädisponierend.
Das Alter trägt unabhängig von der Knochendichte zum Frakturrisko bei. Mit
zunehmendem Alter steigt die Frakturwahrscheinlichkeit für jeden gegebenen
T-Score am Femur an [3, 56]. (s. Abb. 22)
Abbildung 22: Einfluss des Alters auf die Frakturwahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom T-Score am Femur [3]
Diskussion
49
Ein Sturz stellt einen wesentlichen Risikofaktor für Frakturen dar [58, 59].
Ca. 30% der Bevölkerung über 65 Jahre bzw. über 50% der in Pflegeheimen
wohnenden Menschen stürzen jedes Jahr, die Hälfte davon wiederholt. Diese
Rate steigt mit zunehmendem Alter, funktioneller Beeinträchtigung und
Behinderung an [58]. 5% der Stürze führt zu einer Fraktur und anderen
Verletzungen. Gemäß einer Studie von Porthouse et al. [60] ist ein
stattgehabter Sturz innerhalb der letzten zwölf Monate mit einem dreifach
erhöhten Risiko für Hüftfrakturen und einer Verdoppelung des Risikos für nicht
vertebrale Frakturen assoziiert. Im Gegensatz zu FRAX schließt DVO
vorangegangene multiple Stürze mit einer Odds Ratio von 16 (DVO Femur)
bzw. 251 (DVO LWS) in seinen Algorithmus mit ein. (s. Abb. 15 und 17) Die
fehlende Berücksichtigung von Stürzen für die Abschätzung des Frakturrisikos
stellt einen wesentlichen Kritikpunkt von FRAX dar [61]. Bei einem Sturz in der
Anamnese könnte die von FRAX berechnete Frakturwahrscheinlichkeit somit in
gewissem Ausmaß unterschätzt sein [59].
Die Einbeziehung vorangegangener Stürze als Risikofaktor in den FRAX
Algorithmus allerdings wird vom WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone
Diseases aus mehreren Gründen als problematisch angesehen: Zum einen ist
die gegenwärtige Datenlage dürftig, d.h. Informationen über Stürze waren nur in
wenigen Kohorten verfügbar, die zur Entwicklung von FRAX herangezogen
wurden, zum anderen wird ein gewisser Aspekt des Sturzrisikos durch andere
Variablen miterfasst wie z.B. vorausgehende Frakturen oder
Kortikosteroidtherapie. Stattgehabte Stürze stellen jedoch trotz allem einen
unabhängigen Risikofaktor dar [59, 61].
Ein supprimierter TSH-Wert unter 0,3mU/l wird von DVO/LWS mit einer Odds
Ratio von 660,6 als stärkster Einflussfaktor bewertet (s. Abb. 17), vor einer
rheumatoiden Arthritis und den zuvor erwähnten multiplen Stürzen in der
Anamnese mit Odds Ratios von 440 bzw. 250,8. Eine aktuelle Arbeit von
Schneider et al. [62] hat jedoch gezeigt, dass eine Therapie mit
Schilddrüsenhormonen unabhängig vom Grad der TSH Supression nicht mit
einem Verlust der Knochendichte am peripheren oder zentralen Skelett
assoziiert ist. Möglicherweise könnte eine TSH suppressive Therapie bei
Diskussion
50
prämenopausalen Frauen zu einer Reduktion der Knochendichte am distalen
Radius führen. Prospektive Daten, die eine erhöhte Frakturrate in Abhängigkeit
von der TSH-Suppression belegen, gibt es nicht.
Im Gegensatz zum FRAX-Algorithmus berücksichtigt DVO auch eine Therapie
mit Aromataseinhibitoren als möglichen Risikofaktor für eine Osteoporose.
Diese zeigt jedoch lediglich bei DVO LWS einen signifikanten und, wie aus
Tabelle 12 hervorgeht, mit einer Odds Ratio von 0,003 äußerst geringen
Einfluss auf die Therapieentscheidung. Der Stellenwert als Risikofaktor ist
allerdings fragwürdig, was sich zum einen in der niedrigen Odds Ratio
widerspiegelt, zum anderen in einer Übersichtsarbeit von Becker et al. [63]
deutlich wird, in der elf randomisierte, kontrollierte Studien zum Einfluss von
Aromataseinhibitoren auf den Knochenstoffwechsel bei Frauen mit
Mammakarzinom analysiert wurden. Demnach scheinen Aromataseinhibitoren
mit einer niedrigeren Knochendichte und erhöhten Frakturrate assoziiert zu
sein, wobei jedoch die Datenlage zum Einfluss der Risikofaktoren für eine
osteoporotische Fraktur vor Beginn der Therapie mit Aromataseinhibitoren sehr
spärlich ist. Auch zur Beurteilung des Effekts einer Langzeittherapie mit
Aromataseinhibitoren auf den Knochenstoffwechsel sind weitere Studien
notwendig.
Am deutlichsten kommen die Unterschiede zwischen FRAX und DVO
hinsichtlich der Therapieentscheidung bei Osteoporose im McNemar Test zum
Ausdruck. Beim Vergleich des Gesamtkollektivs zeigt sich ein statistisch
signifikanter Unterschied (s. Tabelle 13), da gemäß FRAX 12% der gesamten
Population einer Therapie bedürfen, während es nach DVO 30,3% sind. Der
Unterschied beruht in erster Linie darauf, dass DVO eine unterschiedliche
Gewichtung der Risikofaktoren vornimmt, insbesondere wenn man den starken
Einfluss eines niedrigen TSH-Wertes bei DVO-LWS mit einer Odds Ratio von
660,1 betrachtet (siehe Abb. 17), wohingegen bei FRAX der TSH-Wert keine
Berücksichtigung findet. Dies deckt sich mit der bereits erwähnten Arbeit von
Schneider et al. [62]. Auch beim geschlechtsspezifischen Vergleich von FRAX
und DVO zeigen sich signifikante Unterschiede hinsichtlich der
Zusammenfassung
51
Therapieempfehlung. (Männer: 9% FRAX, 30% DVO; Frauen: 13 % FRAX,
30% DVO).
Kein statistisch signifikanter Unterschied jedoch besteht beim DVO zwischen
der Einbeziehung des T-Scores Femur und des T-Scores LWS beim
Gesamtkollektiv im Hinblick auf die Therapieentscheidung. Im
geschlechtsspezifischen Vergleich allerdings liefert der McNemar Test bei den
Männern mit einem p-Wert von 0,022 einen statistisch signifikanten Unterschied
zwischen DVO Femur und DVO LWS, wobei die Messung am Femur etwa
doppelt so viele Patienten einer Osteoporosetherapie zuführt verglichen mit der
an der LWS. Bei den Frauen findet sich mit einer Therapieempfehlung von
jeweils 30% bei DVO Femur und DVO LWS kein Unterschied.
6. Zusammenfassung
Ziel der vorliegenden Arbeit war der Vergleich von FRAX und DVO hinsichtlich
der Therapieentscheidung für eine Osteoporose-spezifische Behandlung.
Anhand eines Kollektivs von 300 konsekutiven Patienten, bei denen mit dualer
Röntgenabsorptiometrie (DXA) bzw. pQCT Knochendichtemessungen an
Femur, LWS und Radius durchgeführt wurden, konnte gezeigt werden, dass die
Therapiealgorithmen von FRAX und DVO zum einen unterschiedliche
Risikofaktoren einbeziehen und zum anderen die berücksichtigten
Risikofaktoren hinsichtlich ihrer Einflussstärke auf die Therapieentscheidung
unterschiedlich bewerten. Die logistische Regressionsanalyse liefert bei FRAX
eine vorausgehende Fraktur, eine Hüftfraktur der Eltern und eine orale Therapie
mit Glukokortikoiden mit entsprechenden Odds Ratios von 48, 36,6 bzw. 34,4
als wichtigste Risikofaktoren. Beim DVO hingegen stellt bei Berücksichtigung
des T-Scores am Femur eine orale Therapie mit Glukokortikoiden in einer
Dosierung von mindestens 7,5mg Prednisolon/Tag mit einer Odds Ratio von
120 den stärksten Einflussfaktor dar, gefolgt von einer rheumatoiden Arthritis
Zusammenfassung
52
(Odds Ratio 29,3) und anamnestisch multiplen Stürzen (Odds Ratio 16). Unter
Einbeziehung des T-Scores an der LWS haben bei DVO mit einer Odds Ratio
von 660,6 ein supprimierter TSH-Wert von kleiner als 0,3mU/l, eine
rheumatoide Arthritis (Odds Ratio 440) und anamnestisch multiple Stürze (Odds
Ratio 250,8) den stärksten Einfluss auf die Therapieentscheidung.
Am deutlichsten kommen die Unterschiede zwischen FRAX und DVO
hinsichtlich der Therapieentscheidung im McNemar Test zum Ausdruck. Beim
Vergleich des Gesamtkollektivs zeigt sich ein statistisch signifikanter
Unterschied: gemäß FRAX benötigen 12% der gesamten Population eine
Therapie, nach DVO 30,3%. Auch beim geschlechtsspezifischen Vergleich von
FRAX und DVO ergeben sich signifikante Unterschiede hinsichtlich der
Therapieempfehlung. (Männer: 9% FRAX, 30% DVO; Frauen: 13 % FRAX,
30% DVO). Kein statistisch signifikanter Unterschied im Hinblick auf die
Therapieentscheidung hingegen besteht beim DVO zwischen der Einbeziehung
des T-Scores am Femur und des T-Scores an der LWS beim Gesamtkollektiv.
Lediglich im geschlechtsspezifischen Vergleich liefert der McNemar Test bei
den Männern mit einem p-Wert von 0,022 einen statistisch signifikanten
Unterschied zwischen DVO Femur und DVO LWS, wobei die Messung am
Femur etwa doppelt so viele Patienten einer Osteoporosetherapie zuführt
verglichen mit der an der LWS. Bei den Frauen findet sich mit einer
Therapieempfehlung von jeweils 30% bei DVO Femur und DVO LWS kein
Unterschied.
Teile der Arbeit wurden bereits im Journal of Musculoskeletal and Neuronal
Interactions (JMNI) publiziert.
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Abbildungsverzeichnis
63
8. Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Prävalenz der Osteoporose innerhalb eines Jahres in % nach
Alter und Geschlecht
Abbildung 2: Frakturraten der BEST-Studie nach Frakturlokalisation
Abbildung 3: WHO-FRAX Rechner zur Bestimmung des Frakturrisikos
Abbildung 4: Interventionsgrenze für eine Osteoporosetherapie nach WHO-
FRAX
Abbildung 5: Modifizierter FRAX-WHO Rechner nach P.
Schneider/Universität Würzburg
Abbildung 6: Komponenten der Körperzusammensetzung nach Pietrobelli
Abbildung 7: Prinzip der QCT mit dem Ganzkörpertomographen
Abbildung 8: Vierfeldertafel zur Darstellung der beobachteten Häufigkeiten
beim McNemar Test
Abbildung 9: Prozentuale Verteilung der Patienten mit Therapieempfehlung
Abbildung 10: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf den T-Score
Abbildung 11: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf Alter und Risiko
für eine Hüftfraktur
Abbildung 12: Therapieentscheidung nach FRAX bezogen auf Alter und Risiko
für eine größere osteoporotische Fraktur
Abbildungsverzeichnis
64
Abbildung 13: Signifikante Einflussfaktoren bei WHO-FRAX logarithmisch
dargestellt als Forestplot
Abbildung 14: Signifikante Einflussfaktoren bei WHO-FRAX dargestellt als
Kreisdiagramm
Abbildung 15: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (Femur) logarithmisch
dargestellt als Forestplot
Abbildung 16: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (Femur) dargestellt als
Kreisdiagramm
Abbildung 17: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (LWS) logarithmisch
dargestellt als Forestplot
Abbildung 18: Signifikante Einflussfaktoren bei DVO (LWS) dargestellt als
Kreisdiagramm
Abbildung 19: Gegenüberstellung der signifikanten Einflussfaktoren bei FRAX,
DVO (Femur) und DVO (LWS) in logarithmischer Form als
Forestplot
Abbildung 20: Zusammenhang zwischen Knochendichte (BMD), Frakturrate
und Anzahl von Frauen mit Frakturen
Abbildung 21: 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für eine größere osteoporotische
Fraktur bei Männern und Frauen in Abhängigkeit von der
Glukokortikoiddosis
Abbildung 22: Einfluss des Alters auf die Frakturwahrscheinlichkeit in
Abhängigkeit vom T-Score am Femur
Tabellenverzeichnis
65
9. Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: WHO Klassifikation der Osteoporose
Tabelle 2: Vergleich der Risikofaktoren von WHO-FRAX und DVO
Tabelle 3: Massenschwächungskoeffizienten bei 40 keV bzw. 70 keV und R-
Werte für ausgewählte Elemente
Tabelle 4: Effektive Strahlendosen für DXA, QCT und pQCT
Tabelle 5: Basischarakteristika des Patientenkollektivs
Tabelle 6: Vergleich von FRAX und DVO/Femur
Tabelle 7: Therapieentscheidung nach FRAX und Osteoporose-spezifische
Therapie zum Untersuchungszeitpunkt
Tabelle 8: Therapieentscheidung nach DVO (T-Score Femur) und
Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt
Tabelle 9: Therapieentscheidung nach DVO (T-Score LWS) und
Osteoporose-spezifische Therapie zum Untersuchungszeitpunkt
Tabelle 10: Risikofaktoren bei WHO-FRAX Algorithmus und ihre
Einflussstärke (OR)
Tabelle 11: Risikofaktoren bei DVO Algorithmus (Femur) und ihre
Einflussstärke (OR)
Tabelle 12: Risikofaktoren beim DVO Algorithmus (LWS) und ihre
Einflussstärke (OR)
Tabelle 13: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX
und DVO (Femur) und signifikanter Unterschied gemäß McNemar
Test
Tabelle 14: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX
und DVO (Femur) bei den Männern und signifikanter Unterschied
gemäß McNemar Test
Tabelle 15: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei WHO/FRAX
und DVO (Femur) bei den Frauen und signifikanter Unterschied
gemäß McNemar Test
Tabellenverzeichnis
66
Tabelle 16: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur)
und DVO (LWS) und Unterschied gemäß McNemar Test
Tabelle 17: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur)
und DVO (LWS) bei den Männern und signifikanter Unterschied
gemäß McNemar Test
Tabelle 18: Gegenüberstellung der Therapieentscheidung bei DVO (Femur)
und DVO (LWS) bei den Frauen und signifikanter Unterschied
gemäß McNemar Test
Tabelle 19: Korrelationen der T-Scores
Anhang
67
10. Anhang
WHO-FRAX-Anamnese
Eingabe FRAX-form Erklärung Ja/nein
Alter Das Modell akzeptiert Altersangaben zwischen 40 und
90 Jahren. Wird ein Alter eingegeben, welches darunter
bzw. darüber liegt, berechnet das Modell
Wahrscheinlichkeiten mit 40- bzw. 90 Jahren.
Geschlecht Männlich oder weiblich.
Gewicht Angaben in kg.
Körpergrösse Angaben in cm.
Frakturen Spontan- oder Niedrigtraumafraktur:
Hüftfraktur eines
Elternteils
Hüftfraktur bei Mutter oder des Vaters des Patienten.
Geben Sie ja oder nein ein.
Gegenwärtiges
Rauchen
Geben Sie ja oder nein ein, je nachdem ob der Patient
zum gegenwärtigen Zeitpunkt Tabak raucht oder nicht
(vgl. auch Anmerkungen zu Risikofaktoren).
Glukokortikosteroide Geben Sie ja ein, wenn der Patient orale
Glukokortikosteroide während 3 Monaten oder länger
erhält bzw. erhalten hat, sofern die Dosis ≥5mg
Prednisolon (oder –äquivalent)/ d entspricht.(vgl. auch
Anmerkungen zu Risikofaktoren).
Rheumatoide Arthritis Geben Sie ja ein, wenn der Patient eine bestätigte
Diagnose einer rheumatoiden Arthritis aufweist.
68
Andernfalls geben Sie nein ein. (vgl. auch Anmerkungen
zu Risikofaktoren).
Sekundäre
Osteoporose
Geben Sie ja ein, wenn der Patient eine Krankheit hat,
die stark mit Osteoporose assoziiert ist. Dazu gehören
Typ I- (Insulin- abhängiger) Diabetes, Osteogenesis
imperfeca bei Erwachsenen, unbehandelte
langanhaltende Hyperthyreose, Hypogonadismus oder
frühe Menopause (<45 jährig), chronische Malnutrition
oder Malabsorption und chronische Lebererkrankung.
Alkohol 3 und mehr
Einheiten/ Tag
3 oder mehr Einheiten Alkohol. 1 Einheit entspricht
einem Standardglas Bier (285ml), einem Einzelmass
Spirituosen (30ml), einem mittleren Glas Wein (120ml),
oder 1 Mass eines Aperitif (60ml) (vgl. auch
Anmerkungen zu Risikofaktoren).
Medikamente (insb.
Bisphosphonate,
Hormone, Ca+D3,
PTH)
Knochenmineraldichte
(KMD)
Knochendichte Schenkelhals in g/cm2
GE-Lunar im Formular anwählen
69
Danksagung
Besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Peter Schneider für die Überlassung
des interessanten Themas und für die ausgezeichnete Betreuung bei der
Durchführung der Arbeit.
Dem gesamten Team der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin des
Universitätsklinikums Würzburg danke ich für die Unterstützung bei der
Datengewinnung.
Bei Herrn Dipl. Math. Johannes Hain, Leiter der studentischen statistischen
Beratung am Lehrstuhl für Mathematik VIII-Statistik der Universität Würzburg,
möchte ich mich für die Unterstützung bei der statistischen Auswertung der
Daten ganz herzlich bedanken.
Nicht zuletzt danke ich meinen Eltern für die Unterstützung während meines
gesamten Studiums, ohne die diese Arbeit gar nicht möglich gewesen wäre.
Lebenslauf
70
Lebenslauf Persönliche Daten
Name: Susanne Rendl
Schulische Ausbildung
1995-2004 Riemenschneider-Gymnasium Würzburg
06/2004 Allgemeine Hochschulreife
Studium
2004 – 2011 Studium der Humanmedizin, Julius-Maximilians-Universität Würzburg
04/2007 Erster Abschnitt der Ärztlichen
Prüfung 06/2011 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Famulaturen
09/2007 Chirurgische Poliklinik, Universitätsklinik Würzburg 09/2008 Endokrinologie, Universitätsklinik Würzburg
Lebenslauf
71
04/2009 Ambulanz der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinik Würzburg
08/2009 Kardiologie, Universitätsklinik
Würzburg 09/2009 Kardiologie, Centre Hospitalier de La
Rochelle, Frankreich Praktisches Jahr
02/2010 – 06/2010 Innere Medizin, Klinikum Aschaffenburg 06/2010 – 10/2010 Chirurgie, Kantonsspital Sankt Gallen, Schweiz 10/2010 – 01/2011 Radiologie, Universitätsklinik Würzburg Berufliche Tätigkeit
seit 15.05.2012 Assistenzärztin in der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II des
Universitätsklinikums Regensburg Susanne Rendl