Autoanticuerpos en Enfermedades Hepáticas

Hepatitis crónica autoinmuneHepatitis crónica autoinmune

Cirrosis biliar primariaCirrosis biliar primaria

Colangitis esclerosante primariaColangitis esclerosante primaria

Hepatitis AutoinmuneHepatitis AutoinmuneDefiniciónDefinición

Inflamación crónica del parénquima hepático (histología:

al menos hepatitis periportal - necrosis en sacabocados o

de la interfase)

evidencias bioquímicas de necrosis hepatocelular

(elevación de ALT y AST > que elevación de FAL)

e hipergamaglobulinemia (Ig G)(Ig G) asociada a la presencia

de autoanticuerpos (órgano y no órg específicos)

en ausencia de otras causas conocidas de hepatitis

(vírica, tóxicos, por depósito).

• Desconocida.

• Predisposición genética que afecta la reactividad de autoantígenos y eventualmente la expresión de la enfermedad.

• “Factores Gatillantes” agentes que podrían activar una vía final común en la patogénsis

• “Clones prohibidos" de células autoreactivas (teoría general de autoinmunidad)

• Se ha postulado que infecciones virales podrían ser factores gatillantes de la enfermedad en individuos susceptibles

•La necrosis hepatocellular resulta en un procesamiento y presenta- ción de autoantígenos a las células T y la falla de la inmunoregulación permite la perpetuación de la enfermedad.

• Se ha identificado un defecto en la función de las células T supresoras en pacientes con HAI y sus parientes

• La disregulación de las células T supresoras determina una producción no modulada de inmunoglobulinas por parte de las células B

HepatitisAutoinmune PATOGENIAHepatitisAutoinmune PATOGENIA

HEPATITIS AUTOINMUNE EPIDEMIOLOGIA

Incidencia 7/1.000.000Sexo femenino (2/3)Asociación con haplotipos HLA-A, HLA-

B8, HLA-DR3, HLA-DR4

Hepatitis autoinmune ManisfestacionesHepatitis autoinmune Manisfestaciones clínicas clínicas

Asintomáticos.Asintomáticos.

Fatiga como síntoma predominante (85%)Fatiga como síntoma predominante (85%)Hepatomegalia e ictericia leve (75%)Hepatomegalia e ictericia leve (75%) Polimialgias y/o anorexia (30%)Polimialgias y/o anorexia (30%)

50% debut como cuadro agudo (agudización proceso 50% debut como cuadro agudo (agudización proceso crónico subyacente)crónico subyacente) bajo % forma fulminantebajo % forma fulminanteLargos períodos de enfermedad subclínica antes o Largos períodos de enfermedad subclínica antes o después del diagnóstico.después del diagnóstico.Síntomas asociados a otras enfermedades autoinmunes Síntomas asociados a otras enfermedades autoinmunes (10-15%): tiroiditis, DM1, celiaquía, transtornos (10-15%): tiroiditis, DM1, celiaquía, transtornos reumatológicos inflamatorios, CU. reumatológicos inflamatorios, CU.

HEPATITIS AUTOINMUMEClasificación:

FrecuenteVariableRecidiva tras tratamiento

FrecuenteRaroFracaso del tratamiento

VariadosHallazgos histopatológicos

Generalmente graveVariadaGravedad

FrecuenteFrecuenteAsociación con otros transtornos autoinmunes

Mujeres (75%)Mujeres (75%)Sexo

Infancia y adultos jóvenesCualquier edadEdad de presentación

MundialMundialDistribución geográfica

Anti-LKM-1, Anti-LC-1ANA, SMA, Anti-actina,

Anti SLA/LP, pANCA

Autoanticuerpos

HAI tipo 2HAI tipo 1

Hepatitis autoinmuneHepatitis autoinmuneClasificaciónClasificación

ANA SMA LKM AMA SLA

Classic AutoimmuneHepatitis (Type 1)

Positive Positive Negative Negative Negative

LKM Antibody (Type 2) Negative Negative Positive Negative Negative

Soluble Liver Antigen(Type 3)

Negative Neg / Pos Negative Neg /Pos

Positive

Overlap Syndrome Positive Positive Negative Positive NegativeAutoimmuneCholangitis

Positive Positive Negative Positive Negative

HEPATITIS AUTOINMUNE

Completa +2

Recaída al suspender el tratamiento +3

Hepatitis de

Interfase +3

Infiltrado linfoplasmocitario predominante +1

Rosetas (aspecto seudoglandular) +1

Ninguno de los anteriores -5

Alteraciones biliares -3

Otros hallazgos que sugieran otra

etiología -3

ANA, SMA O LKM

>1/80 +3

1/80 +2

1/40 (niños) +1

1/40 (adultos) 0

AMA + -4

Positividad para otros autoanticuerpos definidos (sólo si autoAc clásicos -)

(pANCA, anti.LC1, anti-SLA, etc.) +2

HLA DR3 o DR 4 +1

(sólo si autoAc -)

Marcadores de hepatitis vírica

Positivo - 3

Negativo +3

FA/ALT (AST)

<1.5 +2

1.5-3 0

>3 -2

Gammaglobulina o IgG

>2 +3

1.5-2 +2

1-1.5 +1

<1 0

Sexo femenino +2

Fármacos

Sí -4

No +1

Alcohol

<25g/día +2

>60g/día -2

Otras enfermedades autoinmunes +2

Respuesta al tratamiento

Parámetros histológicos

Parámetros inmunológicos y virológicos

Parámetros bioquímicos

Parámetros clínicos

J Hepatol 1999;31:929-38

Interpretación:

Valoración antes del tratamiento: >15:diagnóstic

o definitivo 10-15:HAI

probable

Valoración después del tratamiento: >17:

diagnóstico definitivo

12-17: HAI probable

Criterios diagnósticos simplificados (IAIHG)

1

2

1

2

1

2

2

≥6: probable HAI

≥7: HAI definitiva

≥ 1: 40

≥ 1: 80

≥ 1:40

Positivo

> VN

>1.10 VN

Compatible con HAI

Típica HAI

Sí

ANA o SMA

ANA o SMA

o LKM

o SLA

IgG

Histología hepática (evidencia de hepatitis es una condición necesaria)

Ausencia de hepatitis viral

PuntosValorVariable

Hennes EM, et al. Hepatology 2008;48:169-76

One antibody positive:

ANA (anti-nuclear antibody) positive >1:80ASMA (anti-smooth muscle antibody) positive >1:80LKM-1 titers (Liver Kidney Microsomal) >1:80or IgG elevations >1.5 times the upper limit of normal.

anti-HCV negative.

no exposure to hepatotoxic medications or excessive alcohol.

Liver biopsy consistent with AH.

DEFINITE AH:

Low (<1:80) or absent titers of ANA, ASMA, LKM-1 and lesser elevations of gammaglobulins or IgG providing all other criteria are fulfilled.

Presence of other defined liver autoantibodies:anti-asialoglycoprotein receptor. Se relaciona con grado actividad histológica.

anti-soluble liver antigen –

anti-liver-pancreas

anti-neutrophil cytoplasmic antibodiesanti-laminanti liver cytosol-1 (<20 años. Rápida progresión a cirrosis.)

continuing evidence of hepatitis after discontinuinghepatotoxic medications or excessive alcohol.

positive anti-HCV without evidence of viremia by PCR.

PROBABLE AH:

Formas graves y recidivas.

ANTICUERPOS ANTI MÚSCULO LISO (ANTI ACTINA)SUSTRATO: TRIPLE TEJIDO (Hígado, riñón, estómago de rata) ; células HEp-2.IMAGENESTÓMAGO: Fuerte teñido de la muscularis mucosae, la mucosae y las paredes de los vasos.RIÑÓN: Teñido de las células mesangiales en el glomérulo, de la parte basal de las células de los

túbulos y de la pared de los vasos.HÍGADO: Teñido poligonal en el tejido.CÉLULAS HEp-2: Fibras intracitoplasmáticas como largos filamentos que atraviesan toda la célula.

ANTÍGENO: Varios antígenos que forman parte de los microfilamentos: a) actina; b) vimetina, desmina, citokeratina, etc.; c) tubulina y otros. El target más importante biológicamente activo es la F-actina

ASOCIACIÓN CLÍNICA: Se detectan en

•enfermedades hepáticas crónicas como hepatitis crónica activa, •cirrosis biliar primaria •hepatitis autoinmune tipo I. En esta última se encuentran en un 60-90% de los casos en títulos mayores de 1/40 y, junto con los anticuerpos antinucleares e hipergammaglobulinemia, son virtualmente 100% diagnósticos. •También se encuentran en infecciones virales, mononucleosis infecciosa• enfermedad de Crohn,, etc.

Anticuerpos contra otros elementos del citoesqueleto: no son específicos y se encuentran en muchas enfermedades reumáticas y en enfermedades inflamatorias autoinmunes, así como también en individuos normales. Generalmente : bajo título y son de tipo IgM.

AML-ANTI ACTINA

ANTICUERPOS ANTI MICROSOMALES DE HÍGAGO/RIÑÓN (LKM)

SUSTRATO: Hígado y riñón de rata o humanos. IMAGEN: Se presentan tres tipos de anticuerpos anti LKM:TIPO 1:

Hígado: Fuerte teñido homogéneo citoplasmático de los hepatocitos.Riñón: Fluorescencia citoplasmática de los túbulos proximales (en la corteza interna) con túbulos distales (cercanos al glomérulo) negativos o muy débilmente teñidos.

ANTÍGENO: LKM1: citocromo p450 II D6. Los anticuerpos son principalmente de subclase IgG1 y no son especie específicos.

ASOCIACIÓN CLÍNICA: hepatitis crónica autoinmune tipo II, la cual se presenta especialmente en niños de sexo femeninotambién se los encuentra en pacientes con hepatitis crónica asociada con infección por virus C.

SUSTRATO:

TRIPLE TEJIDO

Cirrosis Biliar primaria

EPIDEMIOLOGIA

Prevalencia 5/100.000

Incidencia 6/1000.000

90% sexo femenino

Presentacion típica 40-60 años

DEFINICION: ENFERMEDAD DE ETIOLOGIA DESCONOCIDA CARACTERIZADA POR COLESTASIS CRÓNICA Y POR UNA DESTRUCCION PROGRESIVA DE LOS CONDUTOS BILIARES INTRAHEPÁTICOS

Cirrosis Biliar primariaCirrosis Biliar primariaPresentaciones clínicasPresentaciones clínicas

Alteraciones asintomáticas enAlteraciones asintomáticas en Lab. Lab.

Fase sintomáticaFase sintomática

Específicos de CBPEspecíficos de CBPIctericiaIctericiaFatigaFatigapruritopruritohipertensión portalhipertensión portalosteoporosisosteoporosisxantelasmasxantelasmasinfección del tracto urinarioinfección del tracto urinariodeficiencias de vitaminas liposolublesdeficiencias de vitaminas liposolubles

Enfermedades asociadasEnfermedades asociadas

Disfunción tiroidesDisfunción tiroidesSindrome de sjogren (sicca)Sindrome de sjogren (sicca)CRESTCRESTRaynaudRaynaudEnfermedad celiacaEnfermedad celiaca

Cirrosis Biliar primariaCirrosis Biliar primariaLaboratorioLaboratorio

Patrón colestásico en pruebas hepáticasPatrón colestásico en pruebas hepáticas FAL y GGT FAL y GGT Bb y transam. Bb y transam. IgMIgM

AutoanticuerposAutoanticuerpos

• Anticuerpos antimitocondriales > o = 1/80Anticuerpos antimitocondriales > o = 1/80 (Piruvate Dehidrogenase complex (Piruvate Dehidrogenase complex 95% sens, 96% especificidad) 95% sens, 96% especificidad)

• Ac. AntinuclearesAc. Antinucleares

ANTICUERPOS ANTI MITOCONDRIALES

SUSTRATO: Cortes de crióstato de riñón, estómago, hígado de rata.Células HEp-2.

ANTÍGENO: Distintos epitopes de la membrana interna y externa de la mitocondria. El target principal lo constituyen los antígenos M2, proteínas de la membrana interna mitocondrial que son subunidades del complejo 2-oxoácido dehidrogenasa y que incluyen al complejo de la piruvato dehidrogenasa (PDC). La subunidad E2 del PDC, es el epitope dominante.

IMAGEN: Estos anticuerpos constituyen un grupo heterogéneo de autoanticuerpos clasificados desde M1 a M9, que presentan distintos patrones de fluorescencia.

AMARiñón Hígado Estómago HEp-2

M1 -/+ + - -

M2 ++ + ++ cél.parietales

+

M3 + + - +

M5 + + - -

M6 + +++ - +

Desde M1 al M5: fluorescencia citoplasmática granular en los túbulos proximales y distales. (también hepatocitos, cel de Kupfer y cel gástricas)El M6 no presenta fluorescencia de túbulos distales. Los M7, M8 y M9 no se detectan por inmunofluorescencia.

ANTICUERPOS ANTI-MITOCONDRIALES

ASOCIACIÓN CLÍNICA: Asociados a cirrosis biliar primaria (CBP), en la cual los antimitocondriales M2 se presentan con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 98%. Título de anticuerpos es alto (mayor de 1/80). También se encuentran en hepatitis crónica autoinmune, en LE inducido por drogas y esclerosis sistémica. Los antimitocondriales M4 se encuentran en CBP y en hepatitis crónica autoinmune. Otros anti mitocondriales se presentan en sífilis, síndrome de Sjögren (M1), anemia hemolítica autoinmune, LES (M5), hepatitis inducida por drogas (M6), etc.

ANTICUERPOS ANTI-MITOCONDRIALES

AMA EN TRIPLE TEJIDO AMA EN CELULAS Hep2

Colangitis esclerosante primariaColangitis esclerosante primariaConcepto y epidemiologíaConcepto y epidemiología

Inflamación y destrucción de ductos biliaresInflamación y destrucción de ductos biliares intra y extra hepáticos. Estrechamiento yintra y extra hepáticos. Estrechamiento y finalmente desarrollo de cirrosisfinalmente desarrollo de cirrosis

Prevalencia de 3/100.000 h.Prevalencia de 3/100.000 h.

70% sexo masculino70% sexo masculino

Asociación con EII (CU; Crohn) : 70%Asociación con EII (CU; Crohn) : 70%

Colangitis esclerosante primariaColangitis esclerosante primariaDiagnóstico Diagnóstico

Alteraciones asintomáticas de LaboratorioAlteraciones asintomáticas de LaboratorioColestasia clínica - colangitis recurrente Colestasia clínica - colangitis recurrente Estudio radiológico de la vía biliar. BiopsiaEstudio radiológico de la vía biliar. Biopsia

LABORATORIO:LABORATORIO:• elevacion predominante de FAL Y GGTelevacion predominante de FAL Y GGT•50 % IgM alta50 % IgM alta•30% hipergamaglobulinemia30% hipergamaglobulinemia• aumento de Cu urinario con Cerul bajaaumento de Cu urinario con Cerul baja ANCAp o ANCAx : 50-75%. Lactoferrina, catepsinaG, ANCAp o ANCAx : 50-75%. Lactoferrina, catepsinaG, BPI . La especificidad no tiene valor pronostico. BPI . La especificidad no tiene valor pronostico. Anticuerpos anti-mitocondria NegAnticuerpos anti-mitocondria Neg