Autosomal Dominant Cerebellar Ataxias - Anasayfa - TPHDparkinsondernegi.com/wp-content/uploads/2017/05/03.-Ayse-Bora-Tokcaer.pdf · diğer otozomal dominant ataksiler (Dentatopallidolusian

17Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi 2015;18(1-2):17-34

Derleme / Reviewdoi: 10.5606/phhb.dergisi.2015.03

İletişim adresi: / Correspondence: Dr. Ayşe Bora Tokçaer. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, 06500 Beşevler, Ankara, Türkiye. Tel: +90 537 - 989 11 49 e-posta (e-mail): [email protected]

Geliş tarihi / Received: 06 Ocak 2015 Kabul tarihi: / Accepted: 07 Şubat 2015

Otozomal Dominant Serebellar Ataksiler

Autosomal Dominant Cerebellar Ataxias

Gülay KENANGİL,1 Ayşe BORA TOKÇAER2

ABSTRACT

Autosomal dominant hereditary ataxias may be reviewed in three sections including a) spinocerebellar ataxias (SCA), b) episodic ataxias, and c) other autosomal dominant ataxias (dentatorubral-pallidoluysian atrophy, fragile X-associated tremor/ataxia syndrome) similar to SCA. Among autosomal dominant ataxias, SCAs are the most frequently observed group. Cerebellar ataxia is a progressive picture characterized by clumsiness and dysarthria. The disease generally starts at the third or fourth decade; however, it may also develop during childhood or old age. Cerebellum and brain stem atrophy are generally its most distinct features; however, it may involve other regions as well, causing different phenotypes. According to the pathogenetic classification conducted in recent years, SCA’s are divided into three groups: (i) SCAs with expanded polyglutamine due to CAG repeat, (ii) uncoded expanded SCAs when expansions are present in uncoded areas of genes, and (iii) classical mutation SCAs. Of episodic ataxias (EA), seven types were defined. Among the ones which are most frequently observed, EA type 1 develops as a result of the mutation of the genes which code the voltage-dependent potassium channel, whereas EA type 2 develops with the mutation of the voltage-dependent calcium channel gene. Episodic ataxias generally start during childhood. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome is observed in old males who are premutation carriers in fragile X mental retardation 1 gene. All of these patients are aged above 50 and develop progressive intention tremor and ataxia. Such symptoms may be accompanied by progressive cognitive difficulties and behavioral disorders including amnesia, executive function disorders, and anxiety.

Keywords: Ataxia; cerebellum; hereditary ataxia.

ÖZ

Otozomal dominant kalıtım gösteren ataksiler a) spinoserebellar ataksiler (SSA), b) epizodik ataksiler ve c) SSA benzeri diğer otozomal dominant ataksiler (Dentatopallidolusian atrofi, frajil X ilişkili tremor-ataksi sendromu) olarak üç bölümde incelenebilir. Spinoserebellar ataksiler otozomal dominant ataksiler içinde en sık görülen gruptur. Serebellar ataksi, beceriksizlik ve dizartri ile karakterize ilerleyici bir tablodur. Hastalık genellikle üçüncü veya dördüncü dekadda başlar, ancak erken çocuklukta ya da yaşlılıkta da gelişebilir. Serebellum ve beyinsapı atrofisi genellikle en belirgin özellikleridir, fakat diğer bölgelerde tutulup farklı fenotiplere yol açabilir. Son yıllarda yapılan patogenetik sınıflamaya göre, SSA’lar üç gruba ayrılır: (i) CAG tekrarına bağlı poliglutamin genişlemeli SSA’lar, (ii) genlerin kodlanamayan bölgelerinde geniş-lemeler olması halinde kodlanamayan genişlemeli SSA’lar ve (iii) klasik mutasyonlu SSA’lar. Epizodik ataksi (EA)’lerin yedi tipi tanımlanmıştır. En sık görülenler içinde EA tip 1 voltaj bağımlı potasyum kanalını kodlayan genlerin mutasyonu sonucu oluşurken, EA tip 2 voltaj bağımlı kalsiyum kanalı geni mutasyonu ile oluşur. Epizodik ataksiler genellikle çocuk-luk çağında başlar. Frajil X ilişkili tremor-ataksi sendromu frajil X mental retardasyon 1 geninde premutasyon taşıyıcısı yaşlı erkeklerde görülür. Bu hastaların tümü 50 yaşın üzerindedir ve ilerleyici intansiyonel tremor ve ataksi geliştirirler. Bu semptomlara bellek kaybını, yürütücü işlev bozukluklarını ve anksiyeteyi de içeren bilişsel güçlükler ve davranış bozuklukları da eşlik edebilir.

Anahtar Sözcükler: Ataksi; serebellum; kalıtsal ataksi.

1Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği, İstanbul, Türkiye2Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye

18 Parkinson Hast Harek Boz Derg

Otozomal dominant (OD) kalıtım gösteren ataksi tabloları spinoserebellar ataksiler (SSA), epizodik ataksi (EA)’ler ve SSA’ya benzeyen diğer ataksiler (dentatopallidoluysian atro-fi, frajil X ilişkili tremor-ataksi sendromu, Gerstmann-Straussler-Sheinker Sendromu) ola-rak üç bölümde incelenebilir.

SPİNOSEREBELLAR ATAKSİLER

Spinoserebellar ataksiler OD geçişli, klinik ve genetik olarak heterojen bir grup progre-sif ataksi bozukluklarıdır.[1,2] Serebellar ataksi, beceriksizlik ve dizartri ile karakterize progre-sif tablolardır. Serebellar sendroma, piramidal veya ekstrapiramidal bulgular, oftalmopleji ve kognitif bozukluk da eşlik edebilir.[2] Hastalık genellikle 3. veya 4. dekadda başlar ancak erken çocuklukta ya da yaşlılıkta da gelişebi-lir. Serebellum ve beyinsapı atrofisi sıklıkla en belirgin özellikleridir ancak diğer bölgelerde de tutulum yapıp farklı fenotiplere de yol açabilir.[3]

Spinoserebellar ataksiler ender hastalıklar-dır. Avrupa’da prevalans 0.9-3/100000 arasın-da bildirilmiştir. Ancak bazı coğrafi alanlar-da kurucu etkisi ile prevalans çok yüksek-tir. Küba’nın Holquin eyaletinde SSA2 sıklığı 43/100000, Azor adalarından Flores’de SSA3 sıklığı 714/100000 olarak rapor edilmiştir.[4]

Otozomal dominant SSA’lar için 30 farklı gen lokusu bulunmuştur. Bunlardan 19’unun geni ve etken olan mutasyonları tanımlanmıştır. Ailesel olguların yarısından fazlasında SSA1, 2, 3 veya 6 saptanmaktadır.[1,4]

Harding[5] 1993 yılında klinik bir sınıflama yaparak OD SSA’yı üç gruba ayırmıştır.

1. Tip 1: Ataksi, oftalmopleji, optik atro-fi, demans ve ekstrapiramidal özellikler [SSA1-4, 8, 10, 12-23, 25, 27, 28, denta-torubropallidolusiyan atrofi (DRPLA)]

2. Tip 2: Ataksi, pigmenter makulopati, oftalmopleji, ekstrapiramidal bozukluk-lar (SSA7)

3. Tip 3: İzole ataksi sendromları (SSA5, 6, 11, 26, 29, 31, 32).

Son yıllarda genetik biliminin hızla ilerleme-si sonucu patogenetik bir sınıflama yapılmıştır.

Bu sınıflamaya göre Grup 1; SSA1, SSA2, SSA3, SSA6, SSA7 ve DRPLA gibi CAG tek-rarına bağlı oluşan polyglutamin genişlemesi SSA’ları, Grup 2; SSA10, SSA12, SSA31 gibi genlerin kodlanamayan bölgelerinde genişle-meler saptanması sonucu oluşan kodlanama-yan genişlemeli SSA’lar ve Grup 3 ise klasik mutasyonların saptanması ile tanınan klasik mutasyonlu SSA’lardır.[2] Spinoserebellar ataksi-ler içinde, %45’ini poliglutamin artışı SSA’ları, %48’ini mutasyonu bilinmeyen SSA’lar oluş-tururken, sadece %6’sını klasik mutasyonlu SSA’lar oluşturmaktadır.[6] Tablo 1’de lokus ve mutasyon tipine göre OD SSA yapan genler ve mutasyonlar görülmektedir.

Bu yazıda OD kalıtımla geçen SSA’ları polig-lutamin hastalıkları ve diğer mutasyonlar olarak derledik.

I. POLİGLUTAMİN ARTIŞI İLE GİDEN OTOZOMAL DOMİNANT SPİNOSEREBELLAR ATAKSİLER

Yirmi yıl kadar önce Kennedy hastalığına (spino bulber musküler atrofi; SBMA) nükleotid tekrarında kararsız mutasyonun yol açtığı keş-fedildikten sonra benzer şekilde CAG trinükle-otid artışı ile giden nörodejeneratif hastalıklar belirlenmiş ve poliglutamin hastalıkları olarak adlandırılmıştır. Kennedy hastalığı, Huntington hastalığı, dentatorubral-pallidoluysian atrofinin (DRPLA) yanı sıra SSA’lardan 1, 2, 3, 6, 7 ve 17 poliglutamin hastalıklarıdır.[7] CAG tekrar artışı dinamik bir süreçtir, kalıtım sırasında uzunluk değişmektedir. Tekrar sayısı ne kadar fazla ise başlangıç yaşı o denli erken, hastalık seyri hızlı ve fenotip ağırdır.[1,4]

Spinoserebellar ataksi 8, 10 ve 12 ise ilgili genlerin şifreleme bölgeleri dışında (kodlama yapmayan) tekrar genişlemesi sonucu gelişen ataksilerdir.[4]

SSA1, SSA2, SSA3 ve SSA6’da en belirgin klinik özellik serebellar ataksidir. Fenotipik farklar eşlik eden serebellar olmayan semp-tomlarla belirlenir. Spinoserebellar ataksi 1’de piramidal bulgular, SSA2 ve SSA3’de periferik nöropati sık görülür. Bazal gangliyonlara ait semptomlara da SSA2 ve SSA3’de daha sık rastlanır. SSA2’de daha bariz olmak üzere üç

19Otozomal Dominant Serebellar Ataksiler

genotipte de yavaş sakkadlar ve oftalmoparezi gibi beyin sapı okülomotor bulguları izlenir. SSA6 saf serebellar ataksi kliniği gösterir, eşlik eden bulgular ender ve çok hafiftir.[1]

Spinoserebellar Ataksi Tip 1 (SSA1)

Genetiği belirlenen ilk OD serebellar atak-sidir. Kromozom 6p23 bölgesine lokalize ataksin 1 geni (ATXN1) mutasyonu sonucudur.[8]

Klinik özellikler

Spinoserebellar ataksi 1 OD kalıtımla, akta-rılan bir bozukluk olup geçirgenlik yaşa bağım-lıdır. Önceki çalışmalarda geçişin 52 yaşa kadar tamamlandığı iddia edilmesine karşın, 60 yaş

üzerinde ortaya çıkan SSA1 olguları da bildiril-miştir. Tekrar artışının homozigot olduğu nadir bireylerde hastalık heterozigot olanlarınkinden daha şiddetli olmayabilir. Bu olgularda has-talığın başlangıç yaşı, ilerleme hızı ve klinik belirtiler CAG genişlemesinin daha fazla olduğu alel ile ilişkilidir. Bu durum fenotipi homo- veya heterozigot olmaktan çok alel genişliğinin kont-rol ettiğini düşündürür.[8]

İlk belirtiler çoğunlukla yaşamın dördün-cü dekadında ortaya çıkan motor koordinasyon kaybı, dengesizlik ve sallanarak yürümedir. Bazı olgularda kramplar, el yazısında zorluk ve görme sorunları dengesizlikten önce belirir. Başlangıç

Tablo 1. Lokus ve mutasyon tipine göre otozomal dominant spinoserebellar ataksiler yapan genler ve mutasyonlar

Gen Mutasyon SA dışında ek bulgu

Poliglutamin artışı SSA SSA 1 ATXN1 CAG tekrarı SSA 2 ATXN2 CAG tekrarı SSA 3 ATXN3 CAG tekrarı SSA 6 CACNA1A CAG tekrarı SSA 7 ATXN7 CAG tekrarı SSA 17 TBP CAG tekrarı DRPLA ATN1 CAG tekrarı

Kodlanamayan artışla giden SSA SSA 8 ATXN8 ve ATXN80S CTG tekrarı SSA 10 ATXN10 ATTCT SSA 12 PPP2R2B CAG tekrarı SSA 31 BEAN-TK2 TGGAA tekrarı

Mutasyonu bilinen SSA SSA 5 SPTBN2 Yanlış anlam –SSA 11 TTBK2 Çerçeve kayması –SSA 13 KCNC3 Yanlış anlam Mental retardasyonSSA 14 PRKCG Yanlış anlam MiyoklonusSSA 15/16 ITPR1 Yanlış anlam, delesyon –SSA 20 Bilinmiyor Duplikasyon DisfoniSSA 27 FGF14 Yanlış anlam, ÇK –SSA 28 AFG3L2 Yanlış anlam Pitoz

Lokus (test edilemeyenler) SSA 4 – – Duyusal nöropatiSSA 18 – – Duyusal nöropatiSSA 19 – – –SSA 21 – – Mental retardasyonSSA 22 SSA 19 ile allelik ? – Mental retardasyonSSA 23 – – –SSA 25 – – Duyusal nöropatiSSA 26 – – –SSA 30 – – –

AFG3L2: ATPaz ailesi geni 3 benzeri 2; ATTCT: Adenin timin timin sitozin timin; ATXN1: Ataksin 1 geni; BEAN-TK2: BEAN ve TK genleri; ÇK: Çerçeve kayması; CACNA1A: Kalsiyum kanalı P/Q tipi voltaj bağımlı, alfa 1 subüniti; CAG: Sitozin, adenin, guanin; CTG: Sitozin timin guanin; DRPLA: Dentatorubropallidolusiyan atrofi; FGF14:Fibroblast büyüme faktörü 14; ITPR1: İnositol trifosfat reseptör tip 1; PPP2R2B: Protein fosfataz 2 düzenleyen ubünit beta; SA: Serebellar ataksiler;SPTBN2: Spektrin beta non-eritrositik 2; SSA: Spinoserebellar ataksiler; TBP: TATA-box bağlayan protein; TGGAA: Timin, guanin, guanin, adenin, adenin.


yaşı 4-74 arasında değişkenlik gösterir. Hastalık süresi başlangıçtan itibaren 10-20 yıldır.[4,9]

Spinoserebellar ataksi 1 olgularının denge, yürüyüş, konuşma ve yutma bozukluğu ilerleyicidir. Hastanın ani dönüşlerde veya duraklamalarda dengesizliği daha belirgindir. Düzensiz, geniş adımlarla, yanlara sallanarak yürürler. Hafif ataksi topuk-burun yürüyüşü yaptırıldığında ortaya çıkarılabilir. Dizartri keli-melerin hecelenmesinde değişiklik ve konuş-ma akıcılığının anormalliği ile karakterizedir. Hastalık ilerledikçe konuşma hecelerle bölüne-rek geveler tarza dönüşür. Daha sonra da anla-şılmaz hale gelir. Ekstremite ataksisi üst ekstre-mitede beceri kaybı, sakarlık ve buna eşlik eden aksiyon tremoru ile karakterizedir.[8]

Spinoserebellar ataksi 1’de serebellar semp-tomlara hiperaktif derin tendon refleksleri, eks-tansör plantar yanıtlar gibi piramidal bulgular da katılır. Göz hareket anormallikleri, erken evrede hipermetrik sakkadlar ve nistagmustur. Hastalık ilerledikçe nistagmus kaybolur, sakkadlar yavaş-lar ve yukarı bakış parezisi gelişebilir. İleri evrede horizontal bakış paralizisi baş hareket-leri ile tamponlanmaya çalışılır.[4,10] Özellikle sıvılara karşı yutma güçlüğü yaygın olmasına karşın, önemli sağlık sorunu yaratmayan bir durumdur.[4] Dilde atrofi, amyotrofi, fasikülas-yonlar eşlik edebilir.[9]

Parestezi ve hipoestezi nadir olmasına karşın olguların yarısında vibrasyon duyusu bozuktur. Ağrı ve ısı korunur. İdrara sıkışma ve hafif inkontinans olguların %25’inde ortaya çıkar.[8,9]

Hafif kognitif bozukluk olguların %20-30’unda görülür. Sözel bellek ve frontal yürütücü işlevler SSA1 olgularda SSA2 ve SSA3 olgularına göre daha bozuktur.[8,9]

Laboratuvar bulguları

Elektrofizyolojik testlerden motor uyarılmış potansiyeller (MEP) SSA1’de santral motor ileti zamanı (SMİZ) ile üst ve alt ekstremitelerde periferik motor ileti süresinin (PMİZ) uzadı-ğını göstermektedir. Birinci dorsal interossöz kasdan MEP kayıtlamasında SMİZ’nin 10 ms, ve PMİZ’nin 18 ms üzerinde olması diğer SSA genotiplerinden ayırt edici bir bulgu olarak kabul

edilmektedir.[8,9] Görsel uyarılmış potansiyeller (VEP) SSA1 olgularının çoğunda anormaldir.[10]

Beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’sinde posterior fossa oluşumları atrofik-tir. Serebellar hemisferler, vermis, pons bazali, orta serebellar pedinküller, medulla oblongata ve servikal spinal kord atrofisi belirgindir.[8] T2 ağırlıklı görüntülerde bazal gangliyonlar ve pos-terior fossada sinyal anormalliği bildirilmemiş-tir.[11] İstatistiksel parametrik haritalama (SPM) yöntemi ile bu alanlarda gri ve ak maddenin etkilendiği, ayrıca kaudat çekirdek ve temporal loblarda da atrofi olduğu gösterilmiştir.[12]

Patoloji

Spinoserebellar ataksi 1’de nörodejenerasyon serebellar Purkinje hücrelerini, dentat çekirdeği, beyin sapı çekirdeklerini, inferior oliva ve spi-noserebellar traktusları etkiler. Pons ve serebel-lum atrofisi, spinal kordun servikal genişliğinde azalma belirgindir.[8]

Mikroskopik olarak Purkinje hücresi ve dentat nöronlarda, bazal ön beyinde koliner-jik nöronlarda ve spinal kordda motor nöron kaybı belirgindir. İmmünohistokimyasal yön-temle mutant ataksin-1 nükleer inklüzyonlar olarak gösterilir. Ancak bu inklüzyonlar hayvan deneylerinde pons, substantia nigra, beyin sapı çekirdekleri, ön boynuz motor nöronunda gös-terildiği halde serebellumda saptanamamıştır. Bundan dolayı nöronal inklüzyonların nöro-dejenerasyondan koruyucu etkileri olduğu öne sürülmüştür.[8]

Genetik

Spinoserebellar ataksi 1 ataksin-1 (ATXN1) geninde DNA CAG dizisi tekrarında artış sonu-cudur. CAG tekrar bölgesi normalde DNA CAT dizisi tarafından kesilir. Bu kesintinin kaybı CAG tekrarında dengesizliğe ve genişlemeye yol açar.[13]

Patogenez

Spinoserebellar ataksi 1 kromozom 6p23’de ATXN1 geninde CAG trinükleotid tekrarında dengesizlik sonucu ortaya çıkan genetik bir hastalıktır. Standart genetik şifrelemede CAG amino asit glutamini kodlamaktadır. CAG tekra-rının artışı poliglutaminin aşırılığına yol açar.[8]


Bu durum anormal poliglutamin protein küme-lenmesi ve hücre ölümüne neden olur. In vitro deneylerde poliglutamin kesintisinin kümelen-meyi yavaşlatarak başlangıç yaşını ötelediği gösterilmiştir.[9] Bu işlev kazanma mekanizması ile aberran poliglutamin traktı toksik hal alır ve seçici nöronal işlev bozukluğuna neden olur. ATXN1 çıkarılmış farede ataksin-1 işlev kay-bında patoloji ve nörodejenerasyon olmaması SSA1’de işlev kazanma mutasyonunun patoge-nezden sorumlu olduğunu düşündürür.[8]

Tedavi

Spinoserebellar ataksi 1’de lityumun yararı bildirilmiştir.[8,14] Ayrıca farelerde serebelluma kök hücre uygulamalarının olumlu sonuçları olabileceğine ilişkin gözlemler vardır.[15]


En sık görülen OD serebellar ataksilerin ilk üçü arasındadır. İspanya, İtalya, İngiltere, Hindistan ve Kore’de en sık rastlanılan SSA tipidir.[16] Kromozom 12q23-24.1’de CAG tri-nükleotid tekrarının 35-59 diziye artışına bağlı olarak ataksin-2 (ATXN2) geninde mutasyon sonucu gelişir.[17]

Klinik özellikler

Spinoserebellar ataksi-2 erişkin dönemde başlar. Başlangıç yaşı 2-65 arasında ve ortalama 33 yıldır. Yirmi yaşından önce başlayan SSA2’de seyir daha hızlı ve şiddetlidir.[18] Spinoserebellar ataksi 2’nin en erken hatta presemptomatik özel-liği göz hareketlerinde horizontal sakkadların yavaşlamasıdır. Bu bulgu elektro-okülografide olguların %99’unda gösterilebilmektedir ve şid-deti CAG tekrarı ile orantılıdır.[10,19] Serebellar hastalıklardaki bakışın uyarttığı tipik nistagmus, düzeltici sakkadik faz oluşturulamadığı için SSA2 olgularında gözlenmeyebilir.[10] Sakkadik dismetri ve sakkad latansının gecikmesi diğer sakkadik bozukluklardır.[10,19,20]

Spinoserebellar ataksi 2 ataksik yürüyüş, serebellar dizartri, dismetri, disdiadokokine-zi, periferik nöropati, ağrılı kas kontraksi-yonları, fasikülasyonlar ve uyku bozuklukları ile seyreden ilerleyici serebellar sendromdur. Derin tendon refleksleri hipoaktif veya kayıp-tır. Başlangıçta alt ekstremitelerde hiperrefleksi

ve Babinski belirtisi gibi piramidal arazlar olabilir. Alt ektremitelerde zamanla refleksler azalsa da Babinski değişmeden kalır.[16,20] CAG trinükleptid genişliği fazla olanlarda retinitis pigmentosa ve miyoklonik epilepsi gibi nadir semptomlar, CAG tekrarı düşük olanlarda par-kinsonizm bulguları gözlenir.[19] Spinoserebellar ataksi 2’ye kardiyak, gastrointestinal ve üriner semptomlar eşlik edebilir. Frontal yürütücü işlev bozuklukları, kısa süreli bellek kusurları, dikkat eksikliği, görsel motor öğrenme bozuk-lukları, gibi bilişsel semptomlar bulunabilir. Depresyon, insomni ya da intihar dürtüsü gibi psikiyatrik semptomlar da olabilir.[20]

Diğer SSA’larla karşılaştırıldığında SSA2’nin serebellar ataksiye ek olarak dört kardinal bul-gusu daha vardır.[16]

• Sakkadlarda erken evrede yavaşlama

• Erken dönemde hipoaktif derin tendon refleksleri

• Postural ve aksiyon tremoru

• Erken miyoklonus

Poliglutamin tekrarının düşük olduğu has-talar ise ataksiden çok parkinsonizm ile başvu-rurlar.[16]

Klinik belirtiler ilerleyicidir, hasta sandalye-ye sonra yatağa bağımlı hale gelir ve başlangıç-tan 15-20 yıl sonra ölümle sonlanır.[19]


Sakkadlarda yavaşlama elektronistagmografi ile gösterilebilir. Sinir iletim çalışmaları duyu-sal aksiyon potansiyeli amplitüdünün düştüğünü göstermektedir. Duyu sinir tutulumu üst ekstre-mitelerde ataksiden sekiz yıl önce, alt ekstre-mitelerde ise ataksiden yaklaşık dört yıl önce başlar. Somatosensöriyel uyarılmış potansiyeller gecikmiş veya kaybolmuştur. Motor sinirler ise ataksiden 10-15 yıl sonra tutulur.[16,19] Benzer şekilde işitsel uyarılmış potansiyel anormallikleri de saptanır. Transkraniyal manyetik stimülasyon intrakortikal fasilitasyonun azaldığını ve kortikal sessiz periyodun uzadığını gösterir.[16] Görsel uyarılmış potansiyellerde ve olaya ilişkin potansi-yellerde latans gecikmeleri bildirilmiştir.[19]

Spinoserebellar ataksi 2 olgularının %90’ında uyku bozuklukları bulunur. Hızlı göz hareketi


(Rapid eye movement; REM) uykusu davranış bozukluğu, uykuda periyodik bacak hareketleri, uyanma indeksi ve santral apne indeksinin artışı polisomnografide izlenebilir.[19]

Voksel temelli morfometrik incelemede MRG’de serebellar hemisferler ve vermis, pons, mezensefalon ve talamusta belirgin atrofi izlenir. Orbitofrontal korteks, mesial temporal, insular ve primer sensorimotor korteks de etkilenmiş-tir. Pozitron emisyon tomografisi (PET) ve tek, foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) çalışmaları PH’ye benzer şekilde nigrostriatal terminallerde dopamin transporter kaybını gös-termektedir.[16]

Patoloji

Serebellar dejenerasyon erken dönemde ve yoğun olarak Purkinje nöronlarını etkiler, has-talık ilerledikçe granuler nöronlar da dejene-rasyona uğrar, dentat çekirdek görece korunur. SSA2’nin erken döneminde substantia nigra nöronları ile kraniyal ve servikal motonö-ronlarda da kayıp olur. Son evrede talamus özellikle ventral posterior lateral çekirdek ve lateral genikulat cisim atrofiktir.[16,17] Periferik sinir biyopsilerinde geri doğru nöronopati veya aksonopati saptanabilir. SSA2 bölgesel atrofi örüntüsü multisistem atrofiye (MSA) en yakın olan SSA’dır.[16]

Genetik

Purkinje hücrelerinde daha yoğun bulunan intrasitoplazmik bir protein olan ataksin-2’nin (ATXN2) kodlandığı bölgede CAG trinükleo-tid tekrarındaki artış SSA2’ye yol açmaktadır. Mutant ataksin-2 Purkinje hücrelerini gluta-matın indüklediği apoptozise duyarlı kılar.[18] Patolojik aleldeki CAG boyutu 32-100, infantil SSA2’de 100-500 tekrardır.[10,19]

Patogenez

Ataksin-2 RNA metabolizmasında ve trans-lasyon işleminde yer aldığı düşünülen bir prote-indir. Genişlemiş ataksin-2 serebellum Purkinje hücrelerini ve pons nöronlarını hedef alır. Toksik işlev kazanma mutasyonu hatalı katlanmış prote-inlerin kümelenmesine ve depolanmasına neden olur. Gen kopyalamada kesinti, kalsiyum home-ostazının bozulması, glutamat, Gamma-amino

butyric acid (GABA) gibi sinaptik nörotransmis-yon defisitleri, mitokondrial stres ve apoptozis SSA2 patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülen diğer mekanizmalardır.[19,20]

Tedavi

Spinoserebellar ataksi 2 olgularında tremor, distoni ve bradikinezi dopaminerjik ve antiko-linerjik ilaçlarla kontrol edilebilir. Ağrılı kas krampları için magnezyum, kinin veya mek-siletin ya da yüksek doz B vitamini denenebi-lir. Parkinsonizm bulguları levodopadan yarar görebilir. Derin serebellar çekirdeklerin nöron-larında aşırı uyarılabilirliği azaltan riluzolün SSA2’de etkinliği bildirilmiştir. Serum ve beyin omurilik sıvısında çinko düzeyinin düşük oluşu nedeniyle altı aylık çinko ekleri ile atakside hafif düzelme bildirilmiştir.[19,20]


Machado Joseph hastalığı (MJH) olarak da adlandırılan SSA3 önceleri Azor adaları kökenli bireylerde tanımlanmışsa da oldukça yaygın OD bir serebellar ataksi olarak dünyanın her yerin-de görülebilmektedir. Spinoserebellar ataksi 3 ABD’de OD ataksilerin %20’sini, Almanya’da ise %50’sini oluşturmaktadır.[21]

Klinik özellikler

Spinoserebellar ataksi 3 genellikle genç eriş-kin veya orta yaş döneminde ortaya çıkar. Ancak 5-70 yaş gibi geniş bir yaş aralığında başlayabi-lir. Sağkalım 20-25 yıl kadardır.[21]

Machado Joseph hastalığı SSA’lar içinde fenotipi en heterojen olandır. Başlangıç bulgusu ilerleyici ataksidir. Ayrıca beyin sapı, okülomo-tor sistem, piramidal ve ekstrapiramidal yolak-lara, alt motor nöron ve periferik sinirlerin işlev bozukluklarına ilişkin belirtiler de görülür.[21-23] Zamanla nistagmus, pursuit göz hareketlerinde sıçramalar, sakkadlarda yavaşlamalar, konjuge göz hareketlerinde bozukluk ve şişkin gözler olur.[10,21] İleri evrede ambulasyon kaybolur ve hastalar sandalyeye bağımlı hale gelir.[21]

Machado Joseph hastalığında fenotip çok değişken olduğundan alt tiplere ayrılır. Tip 1 erken başlar, ortalama 25 yaşlarında ortaya çıkar. Spastisite, rijidite, bradikinezi ve çok hafif derecede ataksi ile karakterizedir. Tip 2


hastalığın en yaygın olan tipidir. Erken orta yaş dönemde başlar, progresif ataksi ve üst motor nöron bulguları hakimdir. Tip 3 daha geç ortala-ma 50 yaşlarında ortaya çıkar. Ataksi ile birlikte periferik sinir tutuluma bağlı amyotrofi ve derin tendon reflekslerinde kayıp ile seyreder. Bazı yazarlar tarafından kabul edilen MJH tip 4 par-kinsonizm ile seyreden varyanttır.[21]

Diğer ataksilerden farklı olarak MJH eks-trapiramidal belirti bulgularla ortaya çıkabilir ve dopaminerjik tedaviye de yanıt verebilir. Geç yaşta başlayan MJH’de periferik aksonal nöropati barizdir, amyotrofi ve fasikülasyon eşlik edebilir. Uyku bozuklukları sıktır. Uyku bölünmeleri, REM uykusu davranış bozuk-luğu ve santral uyku apnesi MJH’de bildiril-miştir.[21]

Huzursuz bacak sendromu (HBS) %40 gibi oranlarla oldukça yaygındır. Nadiren bazı MJH’lerde özellikle tekrar genişliği orta boyutta olanlarda, tek belirti HBS’dir.[4,21]


Machado Joseph hastalığında MRG ponto-serebellar atrofiyi göstermektedir. Volümetrik ölçümler yapıldığında kaudat, superior serebel-lar pedinküller, frontal ve temporal loblarda da atrofi izlenir.[11,24]

Patoloji

Machado Joseph hastalığında nörodejene-rasyon bazal gangliyonlar, çeşitli beyin sapı çekirdekleri ve serebellumu etkiler. Ayrıca Clarke kolonu ve spinoserebellar traktuslar-la, serebral korteks, vestibüler çekirdekler, ön boynuz hücreleri ve posterior kolonlarda nöron kaybı vardır. Poliglutamin artışı ile giden diğer SSA’lara göre SSA3’de serebellar korteks göre-ce korunmuştur. Hastalık proteini beynin çeşit-li bölgelerinde birikir. Sıklıkla intranükleer ubikitin pozitif inklüzyonlardır. Ayrıca ekstra-nükleer protein akümülasyonu da olur.[18,21]

Genetik

Machado Jeseph hastalığı geni kromozom 14q32.1’de yerleşik ataksin 3 (ATXN3) olarak adlandırılır. Diğer poligutamin hastalıkları-nın aksine MJH’de normal ve patolojik tekrar sayılarında bir aralık vardır. Normal alel 12-43

tekrar içerirken, patolojik alelde CAG tekrarı 60’dan fazla, ortalama 87 civarındadır. Son yıl-larda ara boyutta 51-59 tekrar sayısı olanlarda hafif hastalık ataksi veya HBS kliniği tanım-lanmıştır.[21]

Tüm poliglutamin hastalıklarında olduğu gibi MJH’de de CAG tekrar genişliği ile has-talık başlangıç yaşı ters orantılıdır. Dominant bir bozukluk olmasına karşın gen doz etkisi söz konusudur. Hastalık homozigot olgularda hete-rozigotlara kıyasla daha erken başlamakta ve daha şiddetli seyretmektedir.[21]

Patogenez

Spinoserebellar ataksi 3’de trinükleotid artı-şı ATXN3 genindedir. Bu gen santral sinir sisteminde yaygın olmasına karşın seçici nöron dejenerasyonu söz konusudur. Ataksin-3 küçük, çözünebilir bir protein olup çekirdeğin içine ve dışına gider gelir. Normalde intrasitoplaz-mik yerleşimli ataksin-3 hastalık durumunda nöronal hücre çekirdeği içinde yoğunlaşmaya başlar. Ataksin-3 poliubikitin zincirleri böler, mutasyonda bu katalitik etkisini kaybeder ve poliubikitine proteinler artar.[21]

Patogenezde proteinde hatalı katlanma-nın da rolü olduğu düşünülmektedir. Protein kümelenmeleri hücre için toksik bulunurken inklüzyon cisimciği içeren nöronların daha az dejenere olduğu gözlenmiştir. Muhtemelen inklüzyonlar, anormal protein klirensi bozul-duğundan hücrenin protein birikimine karşı geliştirdiği yanıttır.[21] RNA toksisitesinin de MJH’ye yol açabileceği öne sürülmektedir.[24]

TedaviMachado Joseph hastalığının bazı belirtileri

semptomatik tedaviye yanıt verir. Parkinsonizm bulguları olanlara dopaminerjik ajanlar verilebi-lir. Uyku bozuklukları, aşırı gündüz uykululuğu amfetamin ve modafinile yanıt verir. Etki meka-nizması bilinmemekle birlikte amantadin uya-nıklığa katkıda bulunur.[21] Spinoserebellar ataksi 3 hücre kültüründe, sodyum valproatın poliglu-tamin hastalıklarında bozulan histon asetilasyon ve deasetilasyonunu dengeleyerek apoptozisi bas-kıladığı gösterilmiştir. Bu bulgu sodyum valpro-atın tedavide kullanılabileceğine ilişkin çalış-malara öncülük etmektedir.[25] Mutant ataksini


baskılamaya yönelik mikroRNA uygulamaları gelecek tedavi planları arasındadır.[26]


Spinoserebellar ataksi 6 saf serebellar ataksidir. Otozomal dominant ataksilerin en sık olanlarından biridir, prevalansı 1-50/100000’dir.[27,28]

Klinik özellikler

Ortalama başlangıç yaşı 19-71 yıl arasında ve sıklıkla beşinci dekaddır.[27,28] Olguların %90’ında ilk belirtiler denge bozukluğu ve yürüme bozukluğudur. Yavaş seyirle dizart-ri, intansiyon tremoru, ataksik yürüyüş ekle-nir. Hastaların yarısı diplopi tanımlar. Hemen hepsinde horizontal nistagmus, %65-83’ünde vertikal nistagmus saptanır.[27] Aşağı vuran nistagmusun en sık görüldüğü SSA’dır. Presemptomatik dönemde gözde kare dalga jerklerin frekansı artmıştır.[10] Hiperaktif ref-leksler ve patolojik refleksler hastaların yarısın-da mevcuttur. Yüksek bilişsel işlevler genellikle korunmuştur. Spinoserebellar ataksi 6 yavaş ilerler, ambulasyon kaybı 60’lı yaşların sonun-dadır, yaşam süresini kısaltmaz.[27,28]


Spinoserebellar ataksi 6 olgularında MRG vermiste orta veya şiddetli, serebellar hemisfer-lerde hafif atrofi varlığını göstermektedir. Bazı olgularda ponsun ön arka çapı kısalmıştır.[11,29] Volümetrik değerlendirme sonuçları SSA6’da serebellum volümünün yürüyüş ataksisi ile ters orantılı olduğu yönündedir.[1]

Patoloji

Spinoserebellar ataksi 6 olgularında post-mortem incelemelerde özellikle vermisde hakim selektif Purkinje hücre dejenerasyonu olduğu bildirilmektedir. Buna ikincil olarak granül hüc-relerde de kayıp olmasına karşın basket, stellat ve Golgi hücreleri etkilenmemiştir.[28]

Genetik

Spinoserebellar ataksi 6’da kromo-zom 19p13’de voltaj kapılı kalsiyum kanal (CACNA1A) geninde CAG tekrarı artmıştır. Tekrar sayısı SSA1, SSA2 ve SSA3’e göre daha kısa ve kararlıdır. Kuşaklar arasında

başlangıç yaşı ve hastalık şiddeti büyük farklı-lıklar göstermez. Aynı gende farklı mutasyon-lar ailesel hemiplejik migren, epizodik ataksi (EA) tip 2’ye yol açabilir. Alellerden birinde CAG sayısı düşükse SSA6 başlangıçta EA2’yi taklit eder, yavaş seyirle serebellar disfonksi-yon gelişir.[10,27]

Patogenez

Spinoserebellar ataksi 6’da poliglutamin genişlemesi P/Q tipi kalsiyum kanal kinetiğini ve işlevini değiştirmektedir. Buna bağlı olarak selektif Purkinje hücre dejenerasyonu olmakta-dır. SSA6’nın kanalopati ve poliglutamin hasta-lığı olduğu söylenebilir.[28]

Tedavi

Asetazolamid ataksi epizodlarını azaltabi-lir. Fizyoterapi, baston veya yürüteç kullanımı düşmeyi önlemede yardımcıdır. Konuşma tera-pisi dizartri için yararlı olur. Tremoru azaltan ilaçlar genellikle intansiyon tremorunu kontrol etmede yetersizdir. Bu nedenle ağır çatal bıçak ve giyinme çengelleri gibi aletler kullanılarak yeme içme ve giyinmede bağımlılık kısmen önlenebilir. Deneme aşamasındaki tedavi, kısmi NMDA agonisti D-sikloserinin plaseboya göre proksimal ataksi ve dizartride düzelme sağladı-ğını telkin etmektedir. Bu gözlemi destekleyen çalışmalara ihtiyaç vardır.[27]


Spinoserebellar ataksilerin %1-11’ini oluştu-ran ender bir formudur.[10] Güney Afrika siyah-larında ve İskandinavya’da daha sık, Japonya’da ise nadirdir.[10,30,31]

Klinik özellikler

Spinoserebellar ataksi 7’nin ilk belirtisi gövde ataksisidir. Daha sonra ekstremitelerde ataksi ve dizartri gelişir. Spinoserebellar ataksi 7 görsel semptomlar veya ataksi ile ya da her ikisi ile birlikte başlar.[10,30,31]

Ataksi, dizarti, dismetri, hiperefleksi ve okü-lomotor belirtiler tüm hastalarda ortaya çıkar. Görme kaybı olguların yaklaşık %70’inde, Babinski bulgusu ise yaklaşık %60’ında sapta-nır. Duyu kusurları %45, fasiyal diskinezi %30 oranında görülür.[30]


Spinoserebellar ataksi 7’de retina veya maku-la hastalığı, efferent oküler motor anormallikler görülür. İlk görsel belirtiler fotofobi, diskroma-topsi, bulanık görme ve gündüz körlüğü ya da vizyonun parlak ışık yerine loş ışıkta düzelmesi ile karakterli hemeralopidir. Hemeralopi kon dejenerasyonu sonucudur. Görme keskinli-ği önemli derecede etkilenir, çocuklukta tam görme kaybı olabilir. Retinal gangliyon hücre-lerinin kaybına bağlı olarak pupiller ışık reaksi-yonu yavaştır. Sakkadlarda yavaşlama, sakkadik dismetri, bakışın indüklediği nistagmus gibi SSA7’ye özgün olmayan okülomotor anormal-likler de izlenir.[10]


Beyin MRG’de serebellum, pons ve inferior olivar çekirdeklerde hafif volüm kaybı görülür. Pons atrofisi SSA7 için en belirgin ve erken MRG bulgusudur. Spinoserebellar ataksi 2’de olduğu kadar şiddetlidir. Serebellar atrofi daha geç belirir.[11,26,30]

Patoloji

Spinoserebellar ataksi 7 olgularının post-mortem incelemelerinde serebellar korteks ve ak maddede, derin serebellar çekirdeklerde, inferior olivar çekirdeklerde, substantia nigra, subtalamik çekirdek, kranyal sinir çekirdekleri, spinoserebellar traktuslarda patolojik değişik-likler bildirilmiştir. Retinada yaygın fotoresep-tör dejenerasyonu, kon-rod distrofisi ilerleyici görme kaybının nedenidir.[30]

Genetik

Spinoserebellar ataksi 7 kromozom 3p12-p21.1’de ataksin-7 proteinini kodlayan gende poliglutamin artışı sonucunda gelişir.[31] Mutasyon toksik işlev kazanma sonucunda nöronları etkiler. Normal CAG tekrarı 4-18 ara-sındadır. Trinükleotid sayısı 17-35 arasında oldu-ğunda fenotip gelişmeyebilir, bunlar aile ağacın-da etkilenmemiş dalları temsil eden, de novo mutasyon haznesi olarak davranırlar. Kuşaklar boyu kalıtımda CAG tekrarı genişledikçe, feno-tip giderek daha genç yaşta ve şiddeti artarak (anticipation) ortaya çıkar.[10,31]

Spinoserebellar ataksi 7 klasik olarak 50-55 CAG tekrarında renk ayırt etme bozukluğu

ve ataksi ile ergen dönemde başlar. Hastalık süresi 20-40 yıl arasında değişir. Trinükleotid sayısı 36-43 arasında ise semptomlar daha ileri yaşta ortaya çıkar, retinal anormallikler azdır veya yoktur. Dizartri ve ataksi ile seyre-der. Tekrar sayısı 100’ün üzerinde olduğunda SSA7 infant veya erken çocukluk döneminde ortaya çıkar. Ataksi ve görsel işlev bozuklu-ğunun yanı sıra nöbet, miyoklonus, disfaji, şiddetli hipotoni, kalp tutulumu olur. CAG sayısı 200-300 olduğunda kalbe zararlı etki eder, patent duktus arteriosus ve konjestif kalp yetmezliğine yol açar.[31]

Patogenez

Deneysel çalışmalardaki gözlemlere daya-narak ataksin-7’nin aşırı ekspresyonunun nük-leosomal işlevleri bozarak, ısı şok proteinleri-nin sunumunu etkileyerek, mitokondri aracılı apoptotik kaskadı aktive ederek nöron kaybına yol açtığı söylenebilir. Ayrıca katlanmamış poli-peptidlerin çekirdek veya sitozolde birikmesi de apoptozisi tetiklemektedir.[31]

Tedavi

Spinoserebellar ataksi 7 için halen tedavi bulunmamaktadır. Hastada CAG tekrar sayısı-nın belirlenmesi retinal rod-kon distrofisi için öngörü değeri taşır.[31]


Spinoserebellar ataksi 17 veya Huntington hastalığı benzeri 4 (HDL4) OD serebellar atak-silerin %0.3-3’ünü oluşturmaktadır. Aile öyküsü olmayan olgular de novo mutasyon olarak kabul edilmiştir.[32]

Klinik özellikler

Spinoserebellar ataksi 17 ortalama 35 yaş-larında (3-75 yıl) başlar. Yürürken dengesizlik, fokal distoni, kore en belirgin özellikleridir. Hastalar davranış değişiklikleri, psikoz ve dep-resyon gibi psikiyatrik belirtiler ve demans ile de başvurabilirler.[4,32]

Serebellar ataksiden sonra en yaygın bulgu demanstır. Kore, koreoatetoz ve distoni sık görü-len hareket bozukluklarıdır. Olguların yarısında parkinsonizm ortaya çıkar. Canlı derin ten-don refleksleri ve spastisite eşlik edebilir.[32]


Epileptik nöbet, miyoklonus, disfaji, kas atrofisi daha nadir gözlenen klinik belirtilerdir.[33]

Spinoserebellar ataksi 17 progresif bir has-talık olup sağkalım süresi 19±9 yıldır, hastalar ortalama 39±20 yaşlarında kaybedilir.[32,33]


Spinoserebellar ataksi 17’de EEG normal olabileceği gibi diffüz yavaşlama, hatta epilep-tik boşalımlar da saptanabilir. Görsel ve motor uyarılmış potansiyeller genellikle normaldir, somatosensöriyel ve beyin sapı işitsel uyarılmış potansiyel tetkiklerinde anormallikler sık bildi-rilmiştir.[33]

Başlangıçtan 2-3 yıl sonra MRG’de serebel-lum normal boyuttadır ya da hafif global veya fokal atrofi izlenebilir. Uzun süreçte serebellar atrofi belirginleşir. Beyin sapı görece korunmuş-tur.[11,32] Bazı çalışmalarda medulla oblongatanın atrofik olduğu, ponsun normal boyutta kaldı-ğı bildirilmiştir.[34] Tanı genetik testle konulur. Huntington hastalığı (HH) düşünülen ancak aile öyküsü bulunmayan ve HH için genetik analizi negatif sonuçlanan olgularda de novo mutasyon olasılığından ötürü SSA17 için genetik inceleme önerilmektedir.[32,34]

Patoloji

Spinoserebellar ataksi 17’de serebellum ve serebral korteks atrofisi nedeniyle toplam beyin hacmi azalmıştır. Serebellumda Purkinje hücre kaybı, Bergman gliozisi, moleküler tabaka ve dentat çekirdekte gliozis görülür. Serebellar tutuluma ek olarak kaudat ve medial talamik çekirdeklerde nöron kaybı ve gliozis SSA17 için tipiktir.[32,33]

Genetik

Spinoserebellar ataksi 17 kromozom 6q27 telomerik bölgesine yakın yerleşimli TATA-box bağlayan proteini (TBP) kodlayan gen mutasyo-nu sonucunda gelişir. Gen 8 ekson içermektedir ve üçüncü eksonda CAG triplet artışı ile beli-ren bir poliglutamin hastalığıdır. Normal CAG sayısı 25-44 arasında sıklıkla da 32-39 arasın-dadır. Hastalık 43-63 tekrar aralığında belirir. Glutamin sayısı 43-48 arasında olan ara alellerle kalıtımın geçirgenliği düşüktür.[33]

Patogenez

TATA bağlayan protein RNA sentezinde yer alan protein kompleksinin bir bileşenidir. Hayvan modellerinde TBP yokluğu işlev kay-bına ve embriyo ölümüne neden olmaktadır. Poliglutamin artışında TBP’nin çözünürlüğü azalmakta ve kümelenme eğilimi artmakta, kopyalama işlevi bozulmaktadır. SSA17 TBP’de işlev kazanma mutasyonu sonucudur.[32]

Tedavi

Spinoserebellar ataksi 17’nin metabolik defekti henüz bilinmediğinden tedavisi bulun-mamaktadır. Depresyon epizodları için anti-depresanlar, bilişsel işlev bozukluğuna koli-nerjik etkili ilaçlar verilebilir. Nöbet geçiren olgular standart epilepsi gibi tedavi edilme-lidir.[33]

Spinoserebellar ataksi 1, 2, 3, 6, 7 ve 17 gluta-min kodlayan trinükleotid tekrar genişlemesi ile karakterli kalıtsal ataksilerdir. Ayrıca nükleotid tekrar artışından kaynaklanan ancak protein kodlamayan mutasyonlara bağlı OD ataksiler de tanımlanmıştır. Bu grupta SSA8, SSA10 ve SSA12’ye değinilecektir.


Spinoserebellar ataksi 8 kromozom 13q21’de ataksin-8 ve kodlama yapmayan dizin (ATXN8OS) geninde CTG-CAG genişlemesinin neden olduğu, progresif nörodejeneratif bir has-talıktır.[35-37]

Klinik özellikler

Spinoserebellar ataksi 8 yavaş seyirli, iler-leyici serebellar ataksi tablosudur. Beyin sapı ve serebral işlevler genellikle korunmuştur. Başlangıç yaşı 13-65 yaş aralığı gibi geniştir. İlk belirti çoğunlukla serebellar ataksidir. Yürüme için destek gereksinimi başlangıç-tan 20 yıl sonradır. Konuşma serebellar ve spastik bileşenler nedeniyle dizartriktir. Hiperaktif refleks sık bulgu olmasına kar-şın Babinski bulgusu nadiren ağır olgularda saptanır. Parmaklar ve kollarda küçük amp-litütlü miyoklonik sıçramalar ve ekstansiyon postüründeki parmaklarda bazı atetoid hare-ketler görülebilir.[36] Miyoklonusun ataksiden önce ortaya çıktığı olgularda ilişkili EEG


anormalliği gözlenmemiştir, bu da miyok-lonusun kortikal kökenli olmadığını telkin etmektedir.[37]

Dikkat, yürütücü işlevler ve bilgi işlemle-me bozuklukları rapor edilmiştir. Erken baş-langıçlı SSA8 olgularında mental retardasyon olabilir.[22,36] Duygudurum ve davranış değişik-likleri epizodik seyredebilir ve psikojen etyoloji-yi düşündürebilir.[36]


Spinoserebellar ataksi 8’in MRG’sinde serebellumun vermis ve hemisferleri atrofik görünür. Beyin sapı ve serebrumda atrofi enderdir. Semptomlar ilk ortaya çıktığında MRG normal olabilir, yavaş ilerleyen bir has-talık olduğundan radyolojik bulgular 4-9 yıl gibi geç belirir.[11,36]

Patoloji

Spinoserebellar ataksi 8’de Purkinje, granül hücreleri ve inferior olivde hücre kaybı olur. Purkinje hücreleri, medüller ve serebellar dentat çekirdeğe ubikitin ve poliglutamin genişliğinin belirteci olan IC2 antikorları ile boyanan intra-nükleer inklüzyonlar gösterilmiştir.[36]

Genetik

Otozomal dominant diğer SSA’lara göre SSA8’de kuşaklar arasında CAG tekrar sayısı çok değişkendir. Bir sülalede babadan geçişte trinükleotid sayısı daralırken, anneden kalıtımda arttığı saptanmıştır. Patojenik eşik olan 110 tek-rar sayısı anneden kalıtımda aşılmakta, babadan geçişte sıklıkla eşiğin altında kalmaktadır.[36,37]

Patogenez

Spinoserebellar ataksi 8’in moleküler meka-nizmasında iki yönde genişleme söz konusu-dur. Biri ataksin-8 geninde saf poliglutamin artışı, diğeri RNA kopyasının genişlemesidir. Ataksin-8 işlevi pek açık değildir, ancak RNA kopyasının genişlemesi aktin bağlayan protein olan Kelch-like protein 1’i (KLHL1) inhibe ederek P/Q kalsiyum kanallarında işlevi boz-maktadır. Serebellar nöronların bozuk kalsi-yum kanal aktivitesine duyarlılığı ve SSA8’in bazı epizodik özellikleri kanalopati savını des-teklemektedir.[37,38]

Tedavi

Spinoserebellar ataksi 8’in patofizyolojisi henüz tam anlaşılamadığından tedavisi de geliş-tirilememiştir. Parkinsonizm semptomları olan bazı olguların dopaminerjik ilaçlara yanıt ver-dikleri rapor edilmiştir.[37,38]


Spinoserebellar ataksi 10 serebellar ataksi ve epilepsi ile seyirli, en sık Amerika kıtasında görülen ve pentanükleotid (ATTCT) tekrar artı-şı ile karakterli tek nörodejeneratif hastalıktır. Brezilya’da SSA3’den, Meksika’da SSA2’den sonra en sık görülen OD SSA’dır.[39,40]

Klinik özellikler

Spinoserebellar ataksi 10 fenotipi serebellar ataksi ve epilepsi karmasıdır ve diğer klinik belirtiler çok hafif veya yoktur.[39]

Başlangıç yaşı 10-49 arasında değişir. Başvuru semptomu yürüyüşte dengesizliktir. Geveleyerek konuşma bunu izler. Hastaların el koordinasyonu bozulur, küçük nesneleri ele almakta zorlanır-lar. Spinoserebellar ataksi 10 yavaş seyirlidir. Serebellar sendrom gelişimi 5-10 yıl gibi uzun zaman alır. Başlangıçta tandem yürüyüşte zorla-nan hastalar giderek geniş tabanlı ataksik yürür-ler, bütün olarak dönerler, son evrede desteksiz ayakta duramazlar. Ağır trunkal ataksisi olan-ların oturma dengesi de bozulur. Üst ekstremi-telerde disdiadokokinezi erken dönemde ortaya çıkar. İntansiyon tremoru, dismetri, hipotoni, horizontal ve vertikal nistagmus diğer klinik belirtilerdir.[39]

Spinoserebellar ataksi 10’da epilepsi jenerali-ze tonik klonik veya kompleks parsiyel nöbetler-le seyreder. Hastalığın geç dönemlerinde nöbet-ler antiepileptik ilaç ve vagal sinir stimülasyonu gibi agresif tedaviler gerektirebilir.[39]

Meksikalı SSA10 sülalesinde bazı olgularda düşük IQ saptanmıştır. Öte yanda Brezilyalı SSA10 ailesi saf serebellar ataksi fenotipine sahiptir, epilepsi rapor edilmemiştir.[39]


Meksika fenotipinde nöbetler olduğu için EEG anormallikleri, özellikle diffüz yavaşlama hemen her olguda izlenmiştir. Duyu sinir iletimi


%66 olguda bozuktur. Brezilyalı olgularda EEG ve sinir iletimi normaldir.[39] Manyetik rezonans görüntülemede serebellar atrofi, bazı olgularda beyin sapı ve serebral atrofi izlenebilir.[40]

Genetik

Kromozom 22’de ataksin-10 (ATXN10) geninde dokuzuncu intronda ATTCT pentanükleotid genişlemesi SSA10’a neden olur. Normalde 10-29 olan ATTCT tekrarı patojenik alellerde 800-4500 kadardır. Fenotip değişkenliğinin pentanükleotid tekrar genişliği ile ilişkili olduğu konusunda görüş birliği sağ-lanamamıştır.[40,41]

Patogenez

Ataksin-10 amino asit dizisi homolog olma-yan yeni bir proteindir. Ataksin-10 mRNA’sı beyinde, iskelet kası, kalp, karaciğer ve böbrekte bulunur. Beyinde özellikle nöron yoğunluğunun fazla olduğu serebellum ve hipokampusta ATXN10 mRNA ifadesi hakimdir. Fizyolojik işlevi iyi bilinmemekle beraber ATXN10’un nöronal farklılaşma ve erken embriyogeneziste rol oynadığı düşünülmektedir. Mutant RNA, kodlama bölgesi dışında genişlemiş mikrosatel-lit tekrarlar içerir. Spinoserebellar ataksi 10’nun ATXN10 geninde işlev kaybı mutasyonundan kaynaklandığı öne sürülmüştür.[39]

TedaviSpinoserebellar ataksi 10 için özgün tedavi

bulunmamaktadır. Nöbetler antiepileptik ilaçlar-la kontrol edilmelidir. Buspiron ve diğer minör trankilizanlar hastanın aceleciliğini baskılaya-rak ataksiyi kısmen düzeltir.[39]

Spinoserebellar Ataksi Tip 12 (SSA12)Spinoserebellar ataksi 12 kromozom 5q32de

protein fosfataz PPP2R2B geninde düzenleyi-ci bölgede CAG tekrar artışına bağlı kalıtsal ataksidir. Otozomal SSA’ların ender bir tipidir. Hindistan’da 21, Kuzey Amerika’da ise sadece bir sülalede tanımlanmıştır. Uzak Doğu, Almanya ve İran’dan da olgu bildirimleri vardır.[42]

Klinik özelliklerSpinoserebellar ataksi 12’nin ilk belirtisi sık-

lıkla kollarda ve başta tremordur. Hafif yürüyüş ataksisi ve dizarti de bulunur. Zamanla ataksi

şiddeti artar, pursuit ve sakkadik göz hareket-lerinde bozukluklar, fokal veya aksiyal distoni, fasiyal miyokimi, parkinsonizm, periferik nöro-pati ve anksiyete eşlik eder. Klinik belirtiler çok şiddetli olmadığından SSA12 engelleyici bir hastalık değildir.[42]

Laboratuvar bulgularıManyetik rezonans görüntülemede orta şid-

dette serebellar ve kortikal atrofi görülür. Beyin sapı, bazal gangliyonlar ve diğer subkortikal gri madde alanları normaldir.[11] Difüzyon tensör görüntülemede (DTI) SSA12’de presemptoma-tik dönemde serebral korteks ve sereballar ver-miste ak madde hasarı olduğu, ayrıca sereballar vermis ADC değerinin SSA12 şiddeti ile bağın-tılı olduğu bildirilmiştir.[43]

PatolojiSpinoserebellar ataksi 12’de postmortem ola-

rak beyinde ventrikülomegali ile hafif kortikal atrofi saptanmıştır. Mikroskopik olarak Purkinje hücre kaybı ve granüler tabakada atrofi görülür. Ubikitine reaktif fakat poliglutamin (IC2) ve sinüklein için negatif nöronal intranükleer ink-lüzyonlar en dikkat çekici bulgudur.[42]

GenetikNormalde PPP2R2B geninde 6-32 olan CAG

tekrar sayısı, SSA12 olgularında 51-78 arasında-dır. Trinükleotid sayısı 40-49 arasında gri Zon olarak tanımlanır. Poliglutamin artışının yanı sıra genetik bilgi aktaran moleküllerde mutasyon da SSA12 patogenezinde sorumlu tutulmaktadır.[42,44]

TedaviSpinoserebellar ataksi 12 olgularında tremor

beta bloker, primipon veya klonazepam gibi benzodiazepinlerle tedavi edilir. Parkinsonizm bulguları olan ender olgularda dopaminerjik ilaçlar endike değildir. Anksiyete ve depresyon varsa benzodiazepinler ve antidepresanlar kul-lanılabilir.[42]

II. POLİGLUTAMİN ARTIŞI GÖSTERENLER DIŞINDA KALAN OTOZOMAL DOMİNANT

SEREBELLAR ATAKSİLER

a) Klasik mutasyonlu spinoserebellar ataksiler

Klasik mutasyonlu SSA’larda, ilişkili genlerde özel mutasyonlar vardır. En sık çoğalan gruptur.


Bu genlerin taranması çok pahalı ve zaman alı-cıdır. Tüm dünyada sadece birkaç ailede tanım-lanmıştır. Bu yüzden fenotip ve genotip korelas-yonu yapmak güçtür. Beyin sapı görece korunur. Tablo 2’de klasik mutasyonlu SSA’ların poligluta-min artışı SSA’lardan farkları görülmektedir.


Spinoserebellar ataksi 5 geni ilk kez 1994 yılında geniş bir Amerikalı ailede 11’inci kromo-zomun sentromer bölgesinde tanımlanmıştır.[45] Beta 3 spektrin genindeki farklı mutasyonlar nedeniyle oluşur.[46] Daha sonra Alman ve Fransız aileler de eklenmiştir. Başlangıç yaşı 10-68 yıl arasında geniş bir aralıktadır. Yavaş prog-resif serebellar ataksisi olan bir hasta 20 yıl sonra halen yürüyebilmektedir. Hastalık süresi 30 yılı bulabilir. Serebellar ataksi, intansiyonel veya istirahat tremoru, göz hareket bozuklukları (horizontal bakış parezisi), fasiyal miyokimi, canlı derin tendon refleksleri, vibrasyon duyusu kaybı görülebilir. Bu hastalarda yaygın sere-bellar ve vermis atrofisi varken, beyin sapı ve serebrum korunmuştur.


Spinoserebellar ataksi 11 geniş bir İngiliz ailede tanımlanmış ve TTBK2 geninde mutas-yon saptanmıştır.[47,48] Bu hastalarda, Purkinje hücreleri tama yakın kaybolmuştur ve bazal gangliyonlar, mezensefalon ve medullada tau patolojik değişiklikleri görülmüştür. SSA11, 15-70 yaşlar arası başlar, yavaş progresif benign serebellar bir sendromdur. Ek olarak vertikal nistagmus, hafif hiperrefleksi, periferik nöropati ve distoni de eşlik edebilir. Normal yaşam süre-sine sahiptirler, 20 yıl sonunda hastaların tümü halen yürüyebilir durumdadır ve demans geliş-

memiştir. Manyetik rezonans görüntülemede izole serebellar atrofi görülür.


Spinoserebellar ataksi 13 voltaj bağımlı K kanalı KCNC3 mutasyonu sonucu ortaya çıkar.[49] Her biri iki büyük ailede tanımlanan iki farklı mutasyon saptanmıştır. Bunlardan bir tanesi bir Fransız ailede bulunan ve etkilenen kişi-lerde erken başlangıçlı ataksi yapan 10767T-C mutasyonudur.[49,50] KCNC3 fenotipleri gelişim-sel bozukluklardan erişkin başlangıçlı nörode-jenerasyona dek değişir. Gelişimsel bozuklukla giden tipinde çocukluk çağı başlangıçlı ataksiye hafif mental retardasyon (IQ:62-76), nöbetler ve fasiyal dismorfi eşlik eder. Elli yaş üstü birey-lerde ise serebellar sendroma ek olarak disfaji, idrara sıkışma ve bradikinezi görülebilir.[51]


Spinoserebellar ataksi 14 ilk kez kromozom 19q’ya haritalandırılmış ve PRKCG (Protein kinase C, gamma) genine bağlı oluştuğu bulun-muştur.[52,53] Geniş bir başlangıç yaşı aralığı (10-70 yıl) vardır. Fenotipinde, yavaş progre-sif serebellar ataksi görülür. Serebellar sendro-ma sıklıkla hiperrefleksi eşlik eder.[53,54] Ayrıca dizartri, nistagmus, vibrasyon duyusu kaybı, aksiyal veya periferik miyoklonus, fokal distoni, parkinsonizm, koreik hareketler, kognitif bozuk-luk, epilepsi gibi bulgular da tanımlanmıştır.[55]

Spinoserebellar Ataksi Tip 15/16 (SSA15/16)

Bu iki tip SSA’da da inozitol-trifosfat reseptör tip 1’i kodlayan ITPR1 geninde delesyon mev-cuttur. Delesyonlar ilk önce SSA15’li üç ailede, daha sonra da farklı bir hastalığa sahip oldukları

Tablo 2. Klasik mutasyonlu spinoserebellar ataksiler ile poliglutamin artışlı spinoserebellar ataksiler arasındaki farklar

Klasik mutasyonlu spinoserebellar ataksiler Poliglutamin spinoserebellar ataksiler

Daha nadir Daha sık

Yavaş progresif seyirlidir, çocuklukta başlaması daha ağır Progresif, fatal seyirlidir. Juvenil olguların klinikhastalık anlamına gelmemektedir. bulguları daha ağır seyreder.

İzole serebellar, ilerleyici olmayan mental retardasyon gibi Multisistemik nörodejeneratif yaygın lezyonlar, hastalıkkongenital bulgular vardır. süresince artar.

Purkinje hücre kaybı belirgindir. Yaygın nöron kaybına neden olur.

İzole ve global serebellar atrofi görülür. Atrofi beyin sapında serebellumdan daha belirgindir.


düşünülen iki Japon ailede gösterilmiştir.[56,57] Bu nedenle SSA15 ve SSA16 aynı hastalıktır.[58] Spinoserebellar ataksi 15/16 ailelerinde fenotip genellikle çok yavaş progresif izole serebellar ataksidir. Hafif postural ve aksiyon tremoru veya titubasyon eşlik edebilir.[56,59,60]

Spinoserebellar Ataksi Tip 20 (SSA20)Hint kökenli Avrupalı bir ailede 2004 yılın-

da tanımlanmıştır. Başlangıç yaşı 19-64 yıl ara-sındadır. Fenotipinde serebellar dizartri erken ve en sık semptomudur. Alexander hastalığına benzer şekilde spazmodik disfoni ve pala-tal miyoklonus görülür.[61,62] Görüntülemelerde dentat çekirdek kalsifikasyonu hastalığın en belirgin özelliğidir.[62]

Spinoserebellar Ataksi Tip 27 (SSA27)Büyük bir Hollandalı ailede tanımlanmış-

tır. Erken başlangıçlı tremor, diskinezi, yavaş progresif serebellar ataksi, kognitif bozukluk ile karakterizedir ve fibroblast büyüme faktörü 14 geninde mutasyon tespit edilmiştir.[63,64]

Spinoserebellar Ataksi Tip 28 (SSA28)Bir İtalyan ailede tanımlanmıştır. Juvenil

başlangıçlı yavaş progresif serebellar atak-si, göz hareket bozuklukları, pitoz ve bazı hastalarda piramidal traktus bulguları ile karakterizedir.[65] Mitokondriyal proteaz geni AFG3L2’de heterozigot yanlış anlam mutasyo-nu saptanmıştır.[66]

b) Geni ve mutasyonu bilinmeyen spinoserebellar ataksiler (Tablo 3)

Bu grupta yer alan SSA 4, 18, 19, 21, 22, 25, 26, 30 ve 32’nin klinik özellikleri Tablo 3’te görülmektedir.

KLASİK MUTASYONLU VE MUTASYONU BİLİNMEYEN SPİNOSEREBELLAR

ATAKSİLERDE PATOLOJİ, GÖRÜNTÜLEME VE TEDAVİ

Serebellar atrofi SSA’ların belirtisidir. Klasik mutasyon SSA’larında beyin sapı tutu-lumu olmaksızın izole serebellar atrofi SSA5,[67] SSA11,[48] SCA13[49,50] ve SSA14[55]’te belirtilmiş-tir. Klasik mutasyon SSA’larında poliglutamin tekrarı SSA’larının aksine intranükleer inklüz-yon cisimcikleri yoktur.[2]

Spinoserebellar ataksilerin tedavisi olmadığı için destek tedavisi yapılır. Yürüme bozukluğu için fizik tedavi, dizartri için de konuşma tera-pisi gerekebilir. Baston, yürüme cihazları veya tekerlekli sandalye mobilizasyonda kullanılır. Diğer bulgular için semptoma yönelik tedavi yapılmalıdır.[51]

EPİZODİK ATAKSİLER

Ana konumuz olmamasına rağmen, OD geçişli ataksi nedenleri arasında tanımlanan EA’lardan kısaca bahsedilecektir.

Epizodik ataksilerin en son yedi tipi tanım-lanmıştır. Epizodik ataksi tip 1 voltaj bağımlı potasyum kanalını kodlayan genlerin mutasyonu sonucu oluşurken, EA tip 2 ve tip 5 ise voltaj bağımlı kalsiyum kanalı geni mutasyonu ile olu-şur.[68] Diğer EA tiplerinin özellikleri Tablo 4’de görülmektedir. EA5, EA2 fenotipindedir. EA6 ise nöbetlerle ilişkilidir.[68] Epizodik ataksi 7 spastisite ile kendini gösterir. Epizodik ataksiler genellikle çocukluk çağında başlar.

Epizodik Ataksi Tip 1

Hareketle ortaya çıkan (kinezijenik ataksi), egzersiz, startle, vücut posizyonu değişikliği ile provoke olan ataksi EA1 için karakteristik-tir. Stres de atakları uyarabilir. Çocukluk veya erken erişkin döneminde ortaya çıkar. Ataklar kısadır, genellikle 15 dakikadan az sürer ama gün içinde sık (günde 15 kez gibi) tekrar-lar. Tremor, kas krampları ve ekstremitelerde

Tablo 3. Geni ve mutasyonu bilinmeyen spinoserebellar

ataksilerin klinik özellikleri

SSA 4 Duyusal aksonal nöropati ve piramidal bulgularSSA 18 Sensorimotor aksonal nöropati, nistagmus, Babinski bulgusuSSA 19 Kognitif bozukluk, nistagmus, tremor, miyoklonusSSA 21 Kognitif bozukluk, ekstrapiramidal bulgular, hiporefleksiSSA 22 Nistagmus, hiporefleksiSSA 23 Duyusal aksonal nöropati, yavaş sakkadlarSSA 25 Duyusal aksonal nöropati, nistagmus, mide ağrısı ve kusmaSSA 26 Serebellar bulgular, nistagmus, göz hareket bozukluğu SSA 30 Serebellar bulgular, nistagmus, hiperrefleksi, distoniSSA 32 Serebellar bulgular, azoospermi, mental bozukluk


katılık ataklara eşlik edebilir. Yüz, kollar ve bacaklarda interiktal miyokimiler EA tip 1 için özelliklidir. Tedavide asetozolamid hastaların yarısında yarar sağlar, ayrıca fenitoin de kul-lanılır.[68]

Epizodik Ataksi Tip 2

Kafein, alkol ve fenitoin sıklıkla atakları tetikleyebilir. Çocukluk, erken erişkin yaşlar-da ortaya çıkabildiği gibi atakların başlangıcı beşinci dekada dek uzayabilir. Ataklar daha uzundur, saatler hatta günler sürebilir. Ataklar sırasında, ataksiye bulantı, migrenöz baş ağrısı, hemiparezi hatta bazen distoni, diplopi ve tinni-tus eşlik eder. Epizodik ataksi tip 2’de ataklar arasında interiktal dönemde nistagmus ve eks-tremite ataksisi gibi kalıcı serebellar bulgular olur. Hastaların çoğu asetozolamid tedavisine yanıt verir. Familyal hemiplejik migren ve SSA6 ile arasında klinik örtüşme vardır.[68]

III. SPİNOSEREBELLAR ATAKSİ BENZERİ, DİĞER OTOZOMAL

DOMİNANT ATAKSİLER

Bu grupta dentatorubral-pallidoluysian atrofi (DRPLA), Frajil-X ilişkili tremor-ataksi sendro-mu (FXTAS) ve bazı nadir görülen prion has-talıkları yer alır. DRPLA tablosu poliglutamin artışı ile giden OD SSA içinde anlatıldığı için burada tekrar değinilmeyecektir.

Frajil-X Tremor Ataksi Sendromu

Frajil-X ilişkili tremor-ataksi sendromu en sık genetik geçişli mental retardasyon formu-dur.[69] Frajil-X ilişkili tremor-ataksi sendromu, frajil-X mental retardasyon 1 (FMR1) geninde lokalize 200’den fazla CGG tekrarı ile karak-terize bir hastalıktır. Normal kişiler 5-54 tekrar sayısına sahiptir. Komplet mutasyon olunca, FMR1 geni çekinik davranır ve FMR1 protein

sentezi gerçekleşmeyeceği için hastalık oluşur. Trinükleotid tekrarları 55-200 arasında olduğun-da premutasyon terimi kullanılır. Premutasyon taşıyıcıları tipik olarak normal zekaya sahip-tirler, ancak bazıları duygusal güçlükler ve çok silik fiziksel özellikler gösterebilirler.[70] Premutasyon taşıyıcısı kadınlarda görülen yega-ne klinik bulgu prematür over yetmezliğidir ve hastalarda yaklaşık %20 oranında sapta-nır.[71] Son olarak premutasyon taşıyıcısı olan yaşlı erkeklerde farklı bir klinik tutulum formu tanımlanmıştır.[72,73] Bu olguların tümü 50 yaşın üzerindedir ve progresif intansiyonel tremor ve ataksi geliştirirler. Bu semptomlara bellek kaybı, yürütücü işlev bozuklukları ve anksiyetenin de eşlik ettiği ilerleyici bilişsel güçlükler ve davra-nış bozuklukları da eşlik eder. Ağır demansiyel sendrom da az sayıda hastada tanımlanmıştır.[72] Beyin MRG’de, orta serebral pedinküllerde ve komşu serebellar ak maddede simetrik iki taraflı T2 sinyal hiperintensitesi bu hastalarda karak-teristik olsa da bu bulgular hastalığa özgün değildir, diğer bazı dejeneratif hastalıklarda da (olivopontoserebellar atrofi, multisistem atrofi, bazı SSA vs.) rastlanabilir.[74]

Gerstmann-Straussler-Scheinker Sendromu

Prion hastalıkları spektrumunda bulunmak-tır. Çok nadir OD geçen bir hastalıktır (1-10/100 milyon).

Hastalık 20-60’lı yaşlarda başlar, 3 ay ila 13 yıl (ortalama 5-6 yıl) sürer. Herediter prion pro-tein hastalığıdır. Klinikte yavaş progresif ataksi, piramidal bulgular (spastik paraparezi), erişkin başlangıçlı demans görülür.[75]

Agresif hastalıkta rutin tetkiklerde EEG’de 1-2 Hz trifazik veya yavaş dalga kompleks-leri görülebilir. Beyin BT/MRG normaldir.

Tablo 4. Epizodik ataksiler

Tip Başlangıç yaşı Atak süresi Semptom İnteriktal özellikler

EA1 <20 Dakikalar Kas spazmı Nöbetler, miyokimiEA2 <20 Saatler Vertigo, güçsüzlük Ataksi, nistagmusEA3 <20 Dakikalar Vertigo, tinnitus, baş ağrısı YokEA4 20-50 Saatler Vertigo, diplopi Nistagmus, yavaş takip bozukluğuEA5 20-60 Saatler Vertigo Nistagmus, ataksiEA6 <10 Saatler Kognitif bozukluk, nöbet YokEA7 <20 Saatler Kore, ataksi, baş ağrısı Spastisite


Nöropatolojide yaygın, büyük, multisentrik ami-loid plaklar patognomoniktir. Spongioform deği-şiklikler, gliozis, nöron kaybı da olur. Tedavi edilememektedir.[75]

KAYNAKLAR1. Jacobi H, Hauser TK, Giunti P, Globas C, Bauer

P, Schmitz-Hübsch T, et al. Spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3 and 6: the clinical spectrum of ataxia and morphometric brainstem and cerebellar findings. Cerebellum 2012;11:155-66.

2. Durr A. Autosomal dominant cerebellar ataxias: polyglutamine expansions and beyond. Lancet Neurol 2010;9:885-94.

3. Yamada M, Sato T, Tsuji S, Takahashi H. CAG repeat disorder models and human neuropathology: similarities and differences. Acta Neuropathol 2008;115:71-86.

4. Klockgether T. The clinical diagnosis of autosomal dominant spinocerebellar ataxias. Cerebellum 2008;7:101-5.

5. Harding AE. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet 1983;1:1151-5.

6. Durr A, Forlani S, Cazeneuve C. Conventional mutations are associated with a diffrent phenotype than polyglutamine expansions in spinocerebellar ataxias. Eur J Hum Genet 2009;17 (Suppl 2 ):33.

7. Orr HT. Polyglutamine neurodegeneration: expanded glutamines enhance native functions. Curr Opin Genet Dev 2012;22:251-5.

8. Donato SD, Mariotti C, Taroni F. Spinocerebellar ataxia type 1. Handb Clin Neurol 2012;103:399-421.

9. Matilla-Dueñas A, Goold R, Giunti P. Clinical, genetic, molecular, and pathophysiological insights into spinocerebellar ataxia type 1. Cerebellum 2008;7:106-14.

10. Pula JH, Gomez CM, Kattah JC. Ophthalmologic features of the common spinocerebellar ataxias. Curr Opin Ophthalmol 2010;21:447-53.

11. Döhlinger S, Hauser TK, Borkert J, Luft AR, Schulz JB. Magnetic resonance imaging in spinocerebellar ataxias. Cerebellum 2008;7:204-14.

12. Schulz JB, Borkert J, Wolf S, Schmitz-Hübsch T, Rakowicz M, Mariotti C, et al. Visualization, quantification and correlation of brain atrophy with clinical symptoms in spinocerebellar ataxia types 1, 3 and 6. Neuroimage 2010;49:158-68.

13. Menon RP, Nethisinghe S, Faggiano S, Vannocci T, Rezaei H, Pemble S, et al. The role of interruptions in polyQ in the pathology of SCA1. PLoS Genet 2013;9:1003648.

14. Watase K, Gatchel JR, Sun Y, Emamian E, Atkinson R, Richman R, et al. Lithium therapy improves neurological function and hippocampal dendritic arborization in a spinocerebellar ataxia type 1 mouse model. PLoS Med 2007;4:182.

15. Chintawar S, Hourez R, Ravella A, Gall D, Orduz D, Rai M, et al. Grafting neural precursor cells promotes functional recovery in an SCA1 mouse model. J Neurosci 2009;29:13126-35.

16. Auburger GWJ. Spinocerebellar ataxia type 2. In: Subramony SH, Dürr A, editors. Handbook of Clinical Neurology. 1st ed. Amsterdam: Elsevier: 2012. p. 423-36.

17. Hoche F, Balikó L, den Dunnen W, Steinecker K, Bartos L, Sáfrány E, et al. Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2): identification of early brain degeneration in one monozygous twin in the initial disease stage. Cerebellum 2011;10:245-53.

18. Fan HC, Ho LI, Chi CS, Chen SJ, Peng GS, Chan TM, et al. Polyglutamine (PolyQ) diseases: genetics to treatments. Cell Transplant 2014;23:441-58.

19. Velázquez-Pérez L, Rodríguez-Labrada R, García-Rodríguez JC, Almaguer-Mederos LE, Cruz-Mariño T, Laffita-Mesa JM. A comprehensive review of spinocerebellar ataxia type 2 in Cuba. Cerebellum 2011;10:184-98.

20. Magaña JJ, Velázquez-Pérez L, Cisneros B. Spinocerebellar ataxia type 2: clinical presentation, molecular mechanisms, and therapeutic perspectives. Mol Neurobiol 2013;47:90-104.

21. Paulson H. Machado-Joseph disease/spinocerebellar ataxia type 3. Handb Clin Neurol 2012;103:437-49.

22. Rossi M, Perez-Lloret S, Doldan L, Cerquetti D, Balej J, Millar Vernetti P, et al. Autosomal dominant cerebellar ataxias: a systematic review of clinical features. Eur J Neurol 2014;21:607-15.

23. Subramony SH. Overview of autosomal dominant ataxias. Handb Clin Neurol 2012;103:389-98.

24. Evers MM, Toonen LJ, van Roon-Mom WM. Ataxin-3 protein and RNA toxicity in spinocerebellar ataxia type 3: current insights and emerging therapeutic strategies. Mol Neurobiol 2014;49:1513-31.

25. Yi J, Zhang L, Tang B, Han W, Zhou Y, Chen Z, et al. Sodium valproate alleviates neurodegeneration in SCA3/MJD via suppressing apoptosis and rescuing the hypoacetylation levels of histone H3 and H4. PLoS One 2013;8:54792.

26. Mdo C, Luna-Cancalon K, Fischer S, Ashraf NS, Ouyang M, Dharia RM, et al. Toward RNAi


therapy for the polyglutamine disease Machado-Joseph disease. Mol Ther 2013;21:1898-908.

27. Solodkin A, Gomez CM. Spinocerebellar ataxia type 6. In: Subramony SH, Dürr A, editors. Handbook of Clinical Neurology. 1st ed. Amsterdam: Elsevier: 2012. p. 462-73.

28. Kordasiewicz HB, Gomez CM. Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxia type 6. Neurotherapeutics 2007;4:285-94.

29. Eichler L, Bellenberg B, Hahn HK, Köster O, Schöls L, Lukas C. Quantitative assessment of brain stem and cerebellar atrophy in spinocerebellar ataxia types 3 and 6: impact on clinical status. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32:890-7.

30. Horton LC, Frosch MP, Vangel MG, Weigel-DiFranco C, Berson EL, Schmahmann JD. Spinocerebellar ataxia type 7: clinical course, phenotype-genotype correlations, and neuropathology. Cerebellum 2013;12:176-93.

31. Martin JJ. Spinocerebellar ataxia type 7. Handb Clin Neurol 2012;103:475-91.

32. Stevanin G, Brice A. Spinocerebellar ataxia 17 (SCA17) and Huntington’s disease-like 4 (HDL4). Cerebellum 2008;7:170-8.

33. Zühlke C, Bürk K. Spinocerebellar ataxia type 17 is caused by mutations in the TATA-box binding protein. Cerebellum 2007;6:300-7.

34. Bech S, Petersen T, Nørremølle A, Gjedde A, Ehlers L, Eiberg H, et al. Huntington’s disease-like and ataxia syndromes: identification of a family with a de novo SCA17/TBP mutation. Parkinsonism Relat Disord 2010;16:12-5.

35. Daughters RS, Tuttle DL, Gao W, Ikeda Y, Moseley ML, Ebner TJ, et al. RNA gain-of-function in spinocerebellar ataxia type 8. PLoS Genet 2009;5:1000600.

36. Ikeda Y, Ranum LP, Day JW. Clinical and genetic features of spinocerebellar ataxia type 8. Handb Clin Neurol 2012;103:493-505.

37. Gupta A, Jankovic J. Spinocerebellar ataxia 8: variable phenotype and unique pathogenesis. Parkinsonism Relat Disord 2009;15:621-6.

38. Kim JS, Son TO, Youn J, Ki CS, Cho JW. Non-Ataxic Phenotypes of SCA8 Mimicking Amyotrophic Lateral Sclerosis and Parkinson Disease. J Clin Neurol 2013;9:274-9.

39. Ashizawa T. Spinocerebellar ataxia type 10. Handb Clin Neurol 2012;103:507-19.

40. Teive HA, Munhoz RP, Raskin S, Arruda WO, de Paola L, Werneck LC, et al. Spinocerebellar ataxia type 10: Frequency of epilepsy in a large sample of Brazilian patients. Mov Disord 2010;25:2875-8.

41. McFarland KN, Liu J, Landrian I, Zeng D, Raskin

S, Moscovich M, et al. Repeat interruptions in spinocerebellar ataxia type 10 expansions are strongly associated with epileptic seizures. Neurogenetics 2014;15:59-64.

42. O’Hearn E, Holmes SE, Margolis RL. Spinocerebellar ataxia type 12. Handb Clin Neurol 2012;103:535-47.

43. Li H, Ma J, Zhang X. Diffusion tensor imaging of spinocerebellar ataxia type 12. Med Sci Monit 2014;20:1783-91.

44. Shakkottai VG, Fogel BL. Clinical neurogenetics: autosomal dominant spinocerebellar ataxia. Neurol Clin 2013;31:987-1007.

45. Ranum LP, Schut LJ, Lundgren JK, Orr HT, Livingston DM. Spinocerebellar ataxia type 5 in a family descended from the grandparents of President Lincoln maps to chromosome 11. Nat Genet 1994;8:280-4.

46. Ikeda Y, Dick KA, Weatherspoon MR, Gincel D, Armbrust KR, Dalton JC, et al. Spectrin mutations cause spinocerebellar ataxia type 5. Nat Genet 2006;38:184-90.

47. Houlden H, Johnson J, Gardner-Thorpe C, Lashley T, Hernandez D, Worth P, et al. Mutations in TTBK2, encoding a kinase implicated in tau phosphorylation, segregate with spinocerebellar ataxia type 11. Nat Genet 2007;39:1434-6.

48. Worth PF, Giunti P, Gardner-Thorpe C, Dixon PH, Davis MB, Wood NW. Autosomal dominant cerebellar ataxia type III: linkage in a large British family to a 7.6-cM region on chromosome 15q14-21.3. Am J Hum Genet 1999;65:420-6.

49. Waters MF, Minassian NA, Stevanin G, Figueroa KP, Bannister JP, Nolte D, et al. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and developmental central nervous system phenotypes. Nat Genet 2006;38:447-51.

50. Herman-Bert A, Stevanin G, Netter JC, Rascol O, Brassat D, Calvas P, et al. Mapping of spinocerebellar ataxia 13 to chromosome 19q13.3-q13.4 in a family with autosomal dominant cerebellar ataxia and mental retardation. Am J Hum Genet 2000;67:229-35.

51. Whaley NR, Fujioka S, Wszolek ZK. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I: a review of the phenotypic and genotypic characteristics. Orphanet J Rare Dis 2011;6:33.

52. Chen DH, Brkanac Z, Verlinde CL, Tan XJ, Bylenok L, Nochlin D, et al. Missense mutations in the regulatory domain of PKC gamma: a new mechanism for dominant nonepisodic cerebellar ataxia. Am J Hum Genet 2003;72:839-49.

53. Yamashita I, Sasaki H, Yabe I, Fukazawa T,


Nogoshi S, Komeichi K, et al. A novel locus for dominant cerebellar ataxia (SCA14) maps to a 10.2-cM interval flanked by D19S206 and D19S605 on chromosome 19q13.4-qter. Ann Neurol 2000;48:156-63.

54. van de Warrenburg BP, Verbeek DS, Piersma SJ, Hennekam FA, Pearson PL, Knoers NV, et al. Identification of a novel SCA14 mutation in a Dutch autosomal dominant cerebellar ataxia family. Neurology 2003;61:1760-5.

55. Stevanin G, Hahn V, Lohmann E, Bouslam N, Gouttard M, Soumphonphakdy C, et al. Mutation in the catalytic domain of protein kinase C gamma and extension of the phenotype associated with spinocerebellar ataxia type 14. Arch Neurol 2004;61:1242-8.

56. Hara K, Shiga A, Nozaki H, Mitsui J, Takahashi Y, Ishiguro H, et al. Total deletion and a missense mutation of ITPR1 in Japanese SCA15 families. Neurology 2008;71:547-51.

57. Iwaki A, Kawano Y, Miura S, Shibata H, Matsuse D, Li W, et al. Heterozygous deletion of ITPR1, but not SUMF1, in spinocerebellar ataxia type 16. J Med Genet 2008;45:32-5.

58. Gardner RJ. “SCA16” is really SCA15. J Med Genet 2008;45:192.

59. Marelli C, van de Leemput J, Johnson JO, Tison F, Thauvin-Robinet C, Picard F, et al. SCA15 due to large ITPR1 deletions in a cohort of 333 white families with dominant ataxia. Arch Neurol 2011;68:637-43.

60. Storey E, Gardner RJ, Knight MA, Kennerson ML, Tuck RR, Forrest SM, et al. A new autosomal dominant pure cerebellar ataxia. Neurology 2001;57:1913-5.

61. Pareyson D, Fancellu R, Mariotti C, Romano S, Salmaggi A, Carella F, et al. Adult-onset Alexander disease: a series of eleven unrelated cases with review of the literature. Brain 2008;131:2321-31.

62. Knight MA, Gardner RJ, Bahlo M, Matsuura T, Dixon JA, Forrest SM, et al. Dominantly inherited ataxia and dysphonia with dentate calcification: spinocerebellar ataxia type 20. Brain 2004;127:1172-81.

63. van Swieten JC, Brusse E, de Graaf BM, Krieger E, van de Graaf R, de Koning I, et al. A mutation in the fibroblast growth factor 14 gene is associated with autosomal dominant cerebellar ataxia [corrected]. Am J Hum Genet 2003;72:191-9.

64. Brusse E, de Koning I, Maat-Kievit A, Oostra BA, Heutink P, van Swieten JC. Spinocerebellar ataxia associated with a mutation in the fibroblast

growth factor 14 gene (SCA27): A new phenotype. Mov Disord 2006;21:396-401.

65. Cagnoli C, Mariotti C, Taroni F, Seri M, Brussino A, Michielotto C, et al. SCA28, a novel form of autosomal dominant cerebellar ataxia on chromosome 18p11.22-q11.2. Brain 2006;129:235-42.

66. Di Bella D, Lazzaro F, Brusco A, Plumari M, Battaglia G, Pastore A, et al. Mutations in the mitochondrial protease gene AFG3L2 cause dominant hereditary ataxia SCA28. Nat Genet 2010;42:313-21.

67. Stevanin G, Herman A, Brice A, Dürr A. Clinical and MRI findings in spinocerebellar ataxia type 5. Neurology 1999;53:1355-7.

68. Brusse E, Maat-Kievit JA, van Swieten JC. Diagnosis and management of early- and late-onset cerebellar ataxia. Clin Genet 2007;71:12-24.

69. Rousseau F, Rouillard P, Morel ML, Khandjian EW, Morgan K. Prevalence of carriers of premutation-size alleles of the FMRI gene--and implications for the population genetics of the fragile X syndrome. Am J Hum Genet 1995;57:1006-18.

70. Franke P, Leboyer M, Gänsicke M, Weiffenbach O, Biancalana V, Cornillet-Lefebre P, et al. Genotype-phenotype relationship in female carriers of the premutation and full mutation of FMR-1. Psychiatry Res 1998;80:113-27.

71. Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D, Holden JJ, Yang KT, Lee C, et al. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study--preliminary data. Am J Med Genet 1999;83:322-5.

72. Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W, Tassone F, Wilson R, Hills J, et al. Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology 2001;57:127-30.

73. Apartis E, Blancher A, Meissner WG, Guyant-Maréchal L, Maltête D, De Broucker T, et al. FXTAS: new insights and the need for revised diagnostic criteria. Neurology 2012;79:1898-907.

74. Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ, Berry-Kravis EM, Grigsby J, Leehey MA, et al. Fragile X premutation carriers: characteristic MR imaging findings of adult male patients with progressive cerebellar and cognitive dysfunction. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23:1757-66.

75. Collins S, McLean CA, Masters CL. Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome,fatal familial insomnia, and kuru: a review of these less common human transmissible spongiform encephalopathies. J Clin Neurosci 2001;8:387-97.

Documents

Autosomal Dominant Cerebellar Ataxias - Anasayfa - TPHDparkinsondernegi.com/wp-content/uploads/2017/05/03.-Ayse-Bora-Tokcaer.pdf · diğer otozomal dominant ataksiler (Dentatopallidolusian