UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE ANÁLISES CLÍNICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ANÁLISES CLÍNICAS

CECÍLIA SAORI MITSUGUI

AVALIAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DA

ASSOCIAÇÃO DE POLIMIXINAS E BETA-LACTÂMICOS EM

Pseudomonas aeruginosa

MARINGÁ – PR

2008

Livros Grátis

http://www.livrosgratis.com.br

Milhares de livros grátis para download.

CECÍLIA SAORI MITSUGUI

AVALIAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DA

ASSOCIAÇÃO DE POLIMIXINAS E BETA-LACTÂMICOS EM

Pseudomonas aeruginosa

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Análises Clínicas da Universidade

Estadual de Maringá, como requisito parcial para

obtenção do título de Mestre em Análises Clínicas.

Orientadora:

Profa Dra Lourdes Botelho Garcia

MARINGÁ – PR

2008

CAPÍTULO I

1. INTRODUÇÃO

1.1 Importância clínica de Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa é um bacilo Gram-negativo não fermentador de glicose que

se encontra presente no meio ambiente devido sua capacidade de crescimento em condições

mínimas de nutrientes e tolerância a uma variedade de condições físicas, incluindo altas

temperaturas (NAVON-VENEZIA et al., 2005; ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005). Esta

espécie bacteriana apresenta predileção por ambientes úmidos, como solo, água e superfície

de plantas (ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005; SOARES, 2005; PATERSON, 2006).

Raramente coloniza indivíduos saudáveis, mas quando isto ocorre, os sítios de colonização

incluem o trato gastrintestinal e as regiões com maior umidade como orofaringe, mucosa

nasal, axilas e períneo (LINCOPAN & TRABULSI, 2004). Além disso, contaminações em

piscinas, em águas usadas em recreações, soluções de lentes de contato e drogas injetáveis

ilícitas têm sido descritas na literatura (LINCOPAN & TRABULSI, 2004), porém, raramente

há o envolvimento de amostras multirresistentes (PATERSON, 2006).

Infecções causadas por P. aeruginosa adquiridas na comunidade são pouco comuns e

dentre estas, as mais freqüentes são foliculite, infecção do canal auditivo, ceratite, otite

externa, osteomielite e endocardite (ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005).

Em geral, para que ocorra uma infecção, algumas barreiras cutâneas ou mucosas

devem ser rompidas ou ultrapassadas (traumas, procedimentos cirúrgicos, queimaduras, uso

de cateteres urinários, tubos endotraqueais ou outros procedimentos invasivos), além de poder

ocorrer em função de uma imunossupressão fisiológica (prematuros, neonatos, idosos),

terapêutica (corticóides, radiação, antineoplásicos) ou clínica (diabetes, neoplasia,

imunodeficiências, fibrose cística), ou ainda ocorrer devido à associação de diferentes fatores

(LINCOPAN & TRABULSI, 2004; ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005).

Consequentemente, P. aeruginosa tem sido relacionada principalmente a ambientes

hospitalares (ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005) e emerge como um dos principais

microrganismos identificados em infecções hospitalares, pois através da colonização de

pacientes susceptíveis, pode causar infecções em variados sítios anatômicos e evoluir para

infecções generalizadas como septicemia (NAVON-VENEZIA et al., 2005).

A introdução de P. aeruginosa nos hospitais ocorre através de alimentos trazidos para

o interior destes, especialmente frutas e vegetais, por meio de contaminação em reservatórios

de água e através das mãos de profissionais de saúde, que por sua vez podem contaminar as

torneiras durante o procedimento de lavagem de mãos (NAVON-VENEZIA et al., 2005;

SOARES, 2005).

Dentre as infecções hospitalares, P. aeruginosa é o patógeno mais comumente

envolvido em fibrose cística e está relacionado entre as principais causas de pneumonias, em

especial entre os pacientes em uso prolongado de ventilação mecânica, devido à colonização

do trato respiratório e exposição prévia a antimicrobianos (ROSSOLINI & MANTENGOLI,

2005; THOMSON & BONOMO, 2005; FERRARA, 2006).

Infecções por P. aeruginosa multirresistente podem ser frequentes em pacientes com

doença pulmonar obstrutiva crônica grave, com síndrome respiratória aguda e com fibrose

cística, estando entre os fatores predisponentes o uso frequente e prolongado de antibióticos

orais, intravenosos e inalatórios indicados para o tratamento desses pacientes (FERRARA,

2006; SAIMAN, 2007).

P. aeruginosa frequentemente causa infecções em pacientes internados em unidades

de terapia intensiva ou submetidos a terapias imunossupressoras (SADER & JONES, 2005),

em pacientes com infecções do trato urinário, ou naqueles submetidos à cateterização ou

outros procedimentos invasivos e pode causar infecções de superfície em pacientes com

ferimentos, especialmente aqueles causados por queimaduras (ROSSOLINI &

MANTENGOLI, 2005), e em portadores de doenças como diabetes mellitus (pé diabético)

(TASCINI et al., 2006). Estas doenças podem gerar um risco significativo para o

desenvolvimento de bacteremias (CHOW & YU, 1999; ROSSOLINI & MANTENGOLI,

2005; VAN DELDEN, 2007) e o tratamento é dificultado pelo limitado número de opções

terapêuticas (HACHEM, et al., 2007).

A importância clínica de P. aeruginosa é intensificada pela dificuldade crescente no

tratamento de infecções causadas por este agente devido à resistência intrínseca a vários

antibióticos, bem como pela capacidade em desenvolver resistência a antimicrobianos

empregados usualmente no tratamento das infecções (CARSENTI-ETESSE et al., 2001;

SOARES, 2005; MESAROS et al., 2007).

1.2 Mecanismos de resistência em P. aeruginosa

P. aeruginosa é intrinsecamente resistente a muitos agentes antimicrobianos, incluindo

a maioria dos β-lactâmicos, fluoroquinolonas, cloranfenicol, tetraciclina, macrolídeos,

sulfametoxazol-trimetoprim e rifampicina (ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005).

Dentre os principais mecanismos de resistência aos antibióticos em bacilos Gram-

negativos, podemos citar: inativação de antibióticos por enzimas endógenas, mutação nos

genes estruturais ou regulatórios que codificam proteínas alvos, alteração na membrana

externa que resulta na diminuição da permeabilidade do antimicrobiano, e extrusão do

antibiótico da célula bacteriana através de efluxo ativo (GOOTZ, 2006).

As enzimas inativadoras de antibióticos produzidas por P. aeruginosa conferem

resistência a β-lactâmicos e aminoglicosídeos. Dentre as β-lactamases, as de espectro

extendido (ESBL) e as carbapenemases (principalmente metallo-β-lactamases) são as que

estão sendo mais difundidas nos últimos tempos. As ESBLs conferem resistência a todos os

β-lactâmicos com exceção dos carbapenêmicos, e as metallo-β-lactamases hidrolisam os

carbapenêmicos e inativam todos os β-lactâmicos preservando a atividade apenas dos

monobactâmicos (MESAROS et al., 2007). As enzimas inativadoras de aminoglicosídeos

induzem a resistência a esta classe de antibióticos através de modificações na estrutura

química de sua molécula por meio de acetilação, fosforilação ou adenilação (McGOWAN,

2006).

A resistência às fluoroquinolonas pode ocorrer principalmente em decorrência de

mutações nos genes estruturais gyr A e par C, que codificam as enzimas-alvo das

fluoroquinolonas, DNA gyrase e topoisomerase IV, respectivamente. A DNA gyrase é o alvo

principal de mutações em isolados clínicos de P. aeruginosa (FERRARA, 2006; GOOTZ,

2006; McGOWAN, 2006), mas a presença de mutação simultânea nos dois genes está

associada a altos níveis de resistência às quinolonas (FERRARA, 2006). Outros mecanismos

importantes de resistência a esta classe de antibióticos incluem a extrusão do antimicrobiano

através de bombas de efluxo e a expressão reduzida de porinas para este antibiótico na

membrana externa (FERRARA, 2006; GOOTZ, 2006).

A baixa permeabilidade da membrana externa isoladamente, não é um mecanismo que

confere níveis elevados de resistência. Entretanto, a diminuição da passagem de antibióticos

para o interior da célula bacteriana, permite que outros mecanismos, como efluxo de

antibióticos ou degradação enzimática, possam atuar mais efetivamente (HANCOCK, 2000).

Dentre as porinas expressas por P. aeruginosa, que são específicas a determinados

antibióticos, a mais importante é a OprD, que confere especificidade predominantemente para

imipenem e em menor grau ao meropenem (SOARES, 2005). A permeabilidade reduzida da

membrana causada por alteração mutacional qualitativa ou quantitativa da porina OprD,

representa um importante mecanismo de resistência aos carbapenêmicos (FERRARA, 2006;

MESAROS et al., 2007).

As bombas de efluxo constituem um mecanismo de transporte ativo de

antimicrobianos para fora da célula bacteriana e são capazes de promover resistência cruzada

com drogas de diferentes classes (MESAROS et al., 2007). Em geral, as bombas de efluxo se

encontram presentes em P. aeruginosa, mas não são suficientes para produzir resistência

plena aos antibióticos empregados nas terapias de infecções por este patógeno. Entretanto, a

aquisição de genes externos ou a seleção de mutantes que superexpressam as bombas de

efluxo podem produzir resistência à maioria das classes de antimicrobianos (McGOWAN,

2006). Alguns dos sistemas de efluxo já conhecidos são MexAB-OprM, MexCD-OprJ e

MexEF-OprN que contribuem para a resistência intrínseca aos β-lactâmicos, incluindo

meropenem, e à fluoroquinolonas, enquanto a combinação de bombas MexXY-OprM tem

sido relacionada com resistência às classes de antimicrobianos citadas e também aos

aminoglicosídeos (LIVERMORE, 2001; FERRARA, 2006; MESAROS et al., 2007;).

Ainda que os relatos de resistência bacteriana às polimixinas sejam raros (GALES et

al., 2006), a resistência às polimixinas pode ocorrer por dois mecanismos: adaptação e

mutação. A primeira refere-se à adaptação da bactéria em meios de cultura contendo

polimixinas e pode ser causada por alterações químicas ou estruturais na superfície celular, ou

seja, pode ocorrer devido à redução de proteínas específicas da membrana externa, pela

redução dos conteúdos de cálcio, magnésio e lipopolissacarídeos na parede celular e por

alterações lipídicas. O segundo mecanismo envolve mutação genética, que leva à alteração na

membrana externa diferente da resistência adaptativa, como o aumento da proteína H1 e

concomitante diminuição de magnésio na parede celular (MOORE et al., 1984)

1.3 Terapia de infecções causadas por P. aeruginosa

Os agentes antimicrobianos que ainda são considerados mais ativos contra P.

aeruginosa são os carbapenêmicos, piperacilina, cefepima, ceftazidima, ciprofloxacina,

amicacina e tobramicina (FERRARA, 2006), entretanto, a resistência aos β-lactâmicos,

aminoglicosídeos e quinolonas aumenta progressivamente (GUNDERSON et al., 2003). Nos

casos em que o uso destes agentes torna-se inviabilizado, as polimixinas constituem a última

opção terapêutica (LIVERMORE, 2002; FALAGAS et al., 2006a; LI et al., 2006;

ZAVASCKI et al., 2007).

As polimixinas são antibióticos peptídicos que têm efeito detergente na superfície da

parede celular de bactérias Gram-negativas. Este efeito ocorre quando o anel do peptídeo

policatiônico do antibiótico liga-se à membrana externa e provoca a ruptura das pontes de

cálcio e magnésio que estabilizam a molécula de lipopolissacarídeo. Os lipopolissacarídeos

interagem com as cadeias de ácidos graxos das polimixinas, permitindo que este

antimicrobiano seja inserido na membrana, rompendo-a e causando a lise celular

(HANCOCK & CHAPPLE, 1999; ARNOLD et al., 2007; ZAVASCKI et al., 2007).

As polimixinas empregadas clinicamente são Polimixina B e colistina (polimixina E),

ambas com espectro de ação muito similar, sendo ativas contra a maioria das bactérias Gram-

negativas e sem atividade clínica significativa contra bactérias Gram-positivas e espécies

fúngicas (FALAGAS & KASIAKOU, 2005; ARNOLD et al., 2007).

As polimixinas foram empregadas clinicamente entre 1960 e 1970, mas a partir dessa

década, devido à elevada manifestação de efeitos adversos, seu uso clínico foi sendo

substituído gradativamente por novos antimicrobianos que apresentavam o mesmo espectro

de ação que os antibióticos peptídicos e com menores riscos de produção de neuro e

nefrotoxicidade (OUDERKIRK et al., 2003; FALAGAS & KASIAKOU, 2006; LI et al.,

2006). No entanto, mais recentemente, a alta mortalidade causada por bacilos Gram-negativos

multirresistentes, principalmente em unidades de terapia intensiva, e a falta de disponibilidade

de novas opções terapêuticas, provocaram o ressurgimento das polimixinas na prática médica,

em especial da colistina (LINDEN et al., 2003). Os resultados demonstrados recentemente na

literatura sugerem que o uso das polimixinas está associado com menor frequência e

gravidade de toxicidade que os descritos em trabalhos anteriores (OUDERKIRK et al., 2003;

SOBIESZCZYK, 2004; FALAGAS & KASIAKOU, 2005; FALAGAS & KASIAKOU,

2006; PATERSON, 2006).

Em situações onde as infecções são causadas por amostras de P. aeruginosa

multirresistentes as opções terapêuticas tornam-se muito limitadas e, nestas condições, os

clínicos frequentemente optam pelo uso de combinações de antimicrobianos para obter efeito

sinérgico (LIVERMORE, 2002).

Dentre os benefícios esperados nas terapias combinadas estão incluídas coberturas

terapêuticas de amplo espectro, possibilidade de minimizar o surgimento de resistência

antimicrobiana e obtenção da interação sinérgica entre os agentes associados (CHOW & YU,

1999; SONG et al., 2003; ROSSOLINI & MANTENGOLI, 2005; RAHAL, 2006; SAIMAN,

2007). Dentre as desvantagens destas terapias estaria o possível aumento da toxicidade, em

especial quando um aminoglicosídeo é um dos componentes da associação, além do aumento

do custo do tratamento (CHOW & YU, 1999).

As combinações mais utilizadas no tratamento de infecções por P. aeruginosa são β-

lactâmicos com aminoglicosídeos ou com fluoroquinolonas (LINCOPAN & TRABULSI,

2004; NAVON-VENEZIA et al., 2005). Entretanto, devido à crescente manifestação de

multirresistência nesta espécie bacteriana, torna-se cada vez mais necessária a combinação de

polimixinas com outros antimicrobianos com o objetivo de combater as infecções e prevenir a

emergência de resistência a essa classe de antibióticos (LANDMAN et al., 2005; FALAGAS

et al., 2006b).

O efeito sinérgico tem sido observado em vários estudos, em combinações entre

polimixinas e outros agentes antimicrobianos. A colistina ao ser associada in vitro à

rifampicina resultou em sinergismo quando testadas em amostras multirresistentes de

Acinetobacter baumannii (GIAMARELLOS-BOURBOULIS et al., 2001; PANTOPOULOU

et al., 2007). BASSETI et al. (2008), obtiveram resultados clínicos e microbiológicos

favoráveis quando esta mesma combinação foi utilizada in vivo. GIAMARELLOS-

BOURBOULIS et al. (2002), também descreveram sinergismo ao combinar trimetoprim-

sulfametoxazol com colistina e testar contra amostras de Stenotrophomonas maltophilia

multirresistente. TIMURKAYNAK et al. (2006), observaram in vitro efeito sinérgico na

combinação de colistina e rifampicina em amostras de P. aeruginosa e A. baumannii

resistentes. Semelhante resultado foi obtido por GUNDERSON et al. (2003) ao associar in

vitro colistina com ceftazidima e testar contra duas amostras de P. aeruginosa. Sinergismo na

associação da colistina com rifampicina e imipenem foi observado in vivo, quando utilizada

como terapia contra infecção causada por P. aeruginosa multirresistente em paciente com pé

diabético (TASCINI et al., 2006). O mesmo efeito foi obtido na combinação de polimixina B

com rifampicina (OSTRONOFF et al., 2006).

2. JUSTIFICATIVA

As infecções causadas por P. aeruginosa multirresistente tornaram-se um problema

em muitos hospitais em todo o mundo, estando associadas a altas taxas de morbidade e

mortalidade entre os pacientes acometidos.

Devido à falta de perspectivas concretas de novas drogas serem lançadas

comercialmente como opção terapêutica para o controle destas infecções, antibióticos antigos

como as polimixinas têm sido reintroduzidas na prática clínica. Entretanto, relatos de

amostras de P. aeruginosa com reduzida susceptibilidade a esta classe de antimicrobianos

preocupam a comunidade médica e científica e, consequentemente, todas as medidas tomadas

com intuito de preservar ou restaurar a atividade dos antimicrobianos disponíveis atualmente

devem ser valorizadas.

A combinação de antimicrobianos tem sido usada com o objetivo de ampliar o

espectro antimicrobiano, diminuir a toxicidade, prevenir a emergência de mutantes resistentes

durante a terapia, e obter efeito antimicrobiano sinérgico. No entanto, são necessários maiores

estudos sobre a atividade antimicrobiana da associação de diferentes antibióticos, em especial

das polimixinas, quanto aos efeitos produzidos, reações adversas e correlação dos resultados

obtidos in vitro e in vivo.

3. OBJETIVO

Para investigar o potencial para o desenvolvimento de sinergismo na combinação de

polimixinas com outros antibióticos, o presente estudo teve como objetivo avaliar in vitro a

atividade antimicrobiana da associação de polimixinas e β-lactâmicos em amostras clínicas de

Pseudomonas aeruginosa.

4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ARNOLD, T. M.; FORREST, G. N.; MESSMER, K. J. Polymyxin antibiotics for Gram-

negative infections. Am J Health-Syst Pharm, v. 64, p. 819-826, 2007.

BASSETTI, M.; REPETTO, E.; RIGHI, E.; BONI S.; DIVERIO, M.;. MOLINARI, M. P;

MUSSAP, M., ARTIOLI, S.; ANSALDI. F.; DURANDO, P.; ORENGO, G.;

PALLAVICINI, F. B.; VISCOLI, C. Colistin and rifampicin in the treatment of

multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. J Antimicrob Chemother, v. 61,

p. 417-420, 2008.

CARSENTI-ETESSE, H.; CAVALLO, J. D., ROGER, P. M.; ZIHA-ZARIFI, I.; PLESIAT,

P.; GARRABE, E.; DELLAMONICA, P. Effect of β-lactam antibiotics on the in vitro

development of resistance in Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect, v. 7; p.

144-151, 2001.

CHOW, J. W.; YU, V. L. Combination antibiotic therapy versus monotherapy for Gram-

negative bacteraemia: a commentary. Int J Antimicrob Agents, v. 11, p. 7-12, 1999.

FALAGAS, M. E.; KASIAKOU, S. K. Colistin: the revival of polimyxins for the

management of multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis,

v. 40, p. 1333-1341, 2005.

FALAGAS, M. E.; KASIAKOU, S. K. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the

evidence from old and recent studies. Crit Care, v. 10: R27, 2006.

FALAGAS, M. E.; KASIAKOU, S. K.; KOFTERIDIS, D. P.; RODITAKIS, G.; SAMONIS,

G. Effectiveness and nephrotoxicity of intravenous colistin for treatment of patients with

infections due to polymyxin-only-susceptible (POS) Gram-negative bacteria. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis, v. 25, p. 596-599, 2006b.

FALAGAS, M. E.; KASIAKOU, S. K.; TSIODRAS, S.; MICHALOPOULOS, A. The use of

intravenous and aerosolized polymyxins for the treatment of infections in critically ill

patients: a review of the recent literature. Clin Med Res,,v. 4, p. 138-146, 2006a.

FERRARA, A. M. Potentially multidrug-resistant non-fermentative Gram-negative pathogens

causing nosocomial pneumonia. Int J Antimicrob Agents; v. 27, p. 183–195, 2006.

GALES, A. C.; JONES, R. N.; SADER, H. S. Global assessment of the antimicrobial activity

of polymyxin B against 54 731 clinical isolates of Gram-negative bacilli: report from the

SENTRY antimicrobial surveillance programme (2001-2004). Clin Microbiol Infect, v.

12, p. 315-321, 2006.

GIAMARELLOS-BOURBOULIS, E. J.; KARNESIS, L.; GIAMARELLOU, H. Synergy of

colistin with rifampin and trimethoprim/sulfamethoxazole on multidrug-resistant

Stenotrophomonas maltophilia. Diagn Microbiol Infect Dis, v. 44, p. 259-263, 2002.

GIAMARELLOS-BOURBOULIS, E. J.; XIROUCHAKI, E.; GIAMARELLOU, H.

Interactions of colistin and rifampin on multidrug-resistant Acinetobacter baumannii.

Diagn Microbiol and Infect Dis, v. 40, p. 117–120, 2001.

GOOTZ, T. D. The forgotten Gram-negative bacilli: what genetic determinants are telling us

about the spread of antibiotic resistance. Biochem Pharmacol, v. 71, p. 1073-1084,

2006.

GUNDERSON, B. W.; IBRAHIM, K. H.; HOVDE, L. B.; FROMM, T. L.; REED, M. D.;

ROTSCHAFER, J. C. Sinergistic activity of colistin and ceftazidime against

multiantibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic

model. Antimicrob Agents Chemother; v. 47, p. 905-909, 2003.

HACHEM, R. Y.; CHEMALY, R. F.; AHMAR, C. A.; JIANG, Y.; BOKTOUR, M. R.;

RJAILI, G. A.; BODEY, G. P.; RAAD, I. I. Colistin is effective in treatment of

infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients.

Antimicrob agents chemother, v. 51, no. 6, p. 1905-1911, 2007.

HANCOCK, R. E. W.; CHAPPLE, D. S. Peptide antibiotics. Antimicrob Agents Chemother,

v. 43, no. 6, p. 1317-1323, 1999.

HANCOCK, R. E. W.; SPEERT, D. P. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa:

mechanisms and impact on treatment. Drug resist Updat, v. 3, p. 247-255, 2000.

LANDMAN, D.; BRATU, S.; ALAM, M.; QUALE, J. Citywide emergence of Pseudomonas

aeruginosa strains with reduced susceptibility to polymyxin B. J Antimicrob

Chemother, v. 55, p. 954-957, 2005.

LI, J.; NATION, R. I.; TURNIDGE, J. D.; MILNE, R. W.; COULTHARD, K.; RAYNER, C.

R.; PATERSON, D. L. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant

Gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis, v. 6, p. 589-601, 2006.

LINCOPAN, N.; TRABULSI, L. R. Pseudomonas aeruginosa. In: Trabulsi, L.R., Alterthum,

F. Microbiologia, 4ª ed. Atheneu, São Paulo, p. 359-368, 2004.

LINDEN, P. K.; KUSNE, S.; COLEY, K.; FONTES, P.; KRAMER, D. J.; PATERSON, D.

Use of parenteral colistin for the treatment of serious infection due to antimicrobial-

resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis, v. 37, p. 154–160, 2003.

LIVERMORE, D. M. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas

aeruginosa: our worst nightmare? Clin Infect Dis, v. 34, p. 634-640, 2002.

LIVERMORE, D. M. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob

Chemother, v. 47, p. 247-250, 2001.

MCGOWAN JR, J. E. Resistance in nonfermenting Gram-negative bacteria: Multidrug

resistance to the maximum. Am J Med, v. 34, Suppl. 5, p. 29-37, 2006.

MESAROS, N.; NORDMANN, P.; PLESIAT, P.; ROUSSEL-DELVALLEZ, M.; VAN

ELDERE, J.; GLUPCZYNSKI, Y.; VAN LAETHEM, Y.; JACOBS, F.; LEBECQUE,

P.; MALFROOT, A.; TULKENS, P. M.; VAN BAMBEKE, F. Pseudomonas

aeruginosa: resistance and therapeutic options at the turn of the new millennium. Clin

Microbiol Infect; v. 13, p. 560–578, 2007.

MOORE, R. A.; CHAN, L.; HANCOCK, R. E. W. Evidence for Two Distinct Mechanisms of

Resistance to Polymyxin B in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother,

v. 26, p. 539-545, 1984.

NAVON-VENEZIA S.; BEN-AMI R., CARMELI Y. Update on Pseudomonas aeruginosa

and Acinetobacter baumannii infections in the healthcare setting. Curr Opin Infect Dis,

v. 18, p. 306-313, 2005.

OSTRONOFF, M.; OSTRONOFF, F,; SUCUPIRA, A.; SOUTO MAIOR, A. P.; CANIZA,

M.; FLORÊNCIO, R.; DOMINGUES, M. C.; CALIXTO, R.; MATIAS, K. Multidrug-

resistant Pseudomonas aeruginosa infection in neutropenic patients successfully treated

with a combination of polymyxin B and rifampin. Int J Infect Dis, v. 10, p. 339-40,

2006.

OUDERKIRK, J. P.; NORD, J. A.; TURETT, G. S.; KISLAK, J. W. Polymyxin B

nephrotoxicity and efficacy against nosocomial infections caused by multiresistant

Gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother, v. 47, no. 8, p. 2659-2662,

2003.

PANTOPOULOU, A.; GIAMARELLOS-BOURBOULIS, E. J.; RAFTOGANNIS, M.;

TSAGANOS, T.; DONTAS, I.; KOUTOUKAS, P.; BAZIAKA, F.; GIAMARELLOU,

H.; PERREA, D. Colistin offers prolonged survival in experimental infection by

multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: the significance of co-administration of

rifampicina. Int J Antimicrob Agents, v. 29, p. 51–55, 2007

PATERSON, D. L. The epidemiological profile of infections with multidrug-resistant

Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Clin Infect Dis, v. 43, suppl. 2, p.

43-48, 2006.

RAHAL, J. J. Novel antibiotic combinations against infections with almost completely

resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Clin Infect Dis, v. 43,

Suppl 2, p. 95-99, 2006.

ROSSOLINI, G. M.; MANTENGOLI, E. Treatment and control of severe infections caused

by multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect, v. 11, suppl. 4, p. 17-

32, 2005.

SADER, H. S.; JONES, R. N. Comprehensive in vitro evaluation of cefepime combined with

aztreonam or ampicillin/sulbactam against multi-drug resistant Pseudomonas

aeruginosa and Acinetobacter spp. Int J Antimicrob Agents, v. 25: p. 380-84, 2005.

SAIMAN, L. Clinical utility of synergy testing for multidrug-resistant Pseudomonas

aeruginosa isolated from patients with cystic fibrosis: “the motion for”. Paediatr Respir

Rev, v.8, p. 249-255, 2007.

SOARES, M. C. S. T. Estudo de resistência aos antimicrobianos em amostras de

Pseudomonas aeruginosa isolados em hospitais da cidade de Niterói–RJ. 2005. 77 f.

Dissertação (Mestrado em Patologia Experimental-Curso de Pós-graduação em

Patologia), Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2005.

SOBIESZCZYK, M. E.; FURUYA, E. Y.; HAY, C. M.; PANCHOLI, P.; DELLA-LATTA,

P.; HAMMER, S. M.; KUBIN, C. J. Combination therapy with polymyxin B for the

treatment of multidrug-resistant Gram-negative respiratory tract infections. J Antimicrob

Chemother, v. 54, p. 566-569, 2004.

SONG, W.; WOO, H. J.; KIM, J. S.; LEE, K. M. In vitro activity of β-lactams in combination

with other antimicrobial agents against resistant strains of Pseudomonas aeruginosa. Int

J Antimicrob Agents, v. 21, p. 8-12, 2003.

TASCINI, C.; MENICHETTI, F.; GEMIGNANI, G.; PALUMBO, F.; LEONILDI, A.;

TEDESCHI, A.; PIAGGESI, A. Clinical and microbiological efficacy of colistin

therapy in combination with rifampin and imipenem in multidrug-resistant

Pseudomonas aeruginosa diabetic foot infection with osteomyelitis. Int J Low Extrem

Wounds, v. 5, no. 3, p. 213-216, 2006.

THOMSON, J. M.; BONOMO, R. A. The threat of antibiotic resistance in Gram-negative

pathogenic bacteria: β-lactams in peril! Curr Opin Microbiol, v. 8, p. 518-524, 2005.

TIMURKAYNAK, F.; CAN, F.; AZAP, O. K.; DEMIRBILEK, M.; ARSLAN, H.;

KARAMAN, S. O. In vitro activities of non-traditional antimicrobials alone or in

combination against multidrug-resistant strains of Pseudomonas aeruginosa and

Acinetobacter baumannii isolated from intensive care units. Int J Antimicrob Agents, v.

27, p. 224-228, 2006.

VAN DELDEN, C. Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: how should we treat

them? Int J Antimicrob Agents, v. 30S, p. S71-S75, 2007.

ZAVASCKI, A. P.; GOLDANI, L. Z.; LI, J.; NATION, R. L. Polymyxin B for the treatment

of multidrug-resistant pathogens: a critical review. J Antimicrob Chemother, v. 60(6), p.

1206-1215, 2007.

CAPÍTULO II

Artigo “ AVALIAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DA

ASSOCIAÇÃO DE POLIMIXINAS E BETA-LACTÂMICOS EM Pseudomonas

aeruginosa” , pág. 18-33, submetido para publicação aguardando resultado.

Address correspondence:

Dra Lourdes Botelho Garcia Universidade Estadual de Maringá, Departamento de Análises Clínicas Av. Colombo, 5790; Maringá – PR – Brasil; 87020-900 Telefone (+55 44) 3261-4952 / FAX: (+55 44) 3261-4860 E-mail: lbgarcia@uem.br

CAPÍTULO III

CONCLUSÕES

Não detectamos sinergismo entre polimixinas e β-lactâmicos em nossos experimentos.

Também não observamos antagonismo nas associações testadas.

Dentre as amostras testadas, 79% (sendo 56% multirresistentes) apresentaram redução

da CIM para pelo menos um dos antimicrobianos quando testados em associação.

Vários isolados apresentaram reduções simultâneas para β-lactâmicos e polimixinas de

1/2 a 1/8 do valor da concentração inibitória mínima inicial, sendo que sete deles

apresentaram inclusive mudança da categoria resistente para sensível para o β-lactâmico.

Entre as amostras multirresistentes, as associações da colistina com ceftazidima,

cefepima e piperacilina resultaram em um número maior de amostras com reduções das CIMs

iniciais para os antimicrobianos em relação às associações com a polimixina B.

Os resultados de redução das CIMs e de mudança da categoria resistente ou

intermediariamente resistente para sensível obtidos em nosso estudo devem ser melhor

investigados na tentativa de propor novas opções terapêuticas para o tratamento de infecções

causadas por P. aeruginosa multirresistente.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Desde 1980, após o lançamento dos carbapenêmicos (imipenem), nenhuma classe

nova de antibióticos foi introduzida para o tratamento de infecções causadas por bacilos Gram

negativos multirresistentes e, infelizmente, num futuro próximo não há expectativas de

lançamentos de novos antimicrobianos com esse espectro de ação.

Atualmente, o controle de bactérias hospitalares multirresistentes depende do uso

racional dos antimicrobianos disponíveis comercialmente. Por esse motivo, as combinações

desses antimicrobianos podem representar novas opções terapêuticas para o controle das

infecções causadas por essas bactérias e, portanto, merecem ser melhor investigadas in vivo e

in vitro .

A aplicação de antimicrobianos em associação na prática médica pode ser melhor

avaliada in vivo através do acompanhamento clínico do paciente.

O fato das CIMs da colistina para a maioria das amostras testadas estarem muito

próximas do ponto de corte entre a sensibilidade e a resistência intermediária, demonstra a

importância da continuidade de pesquisas quanto ao uso das combinações de antibióticos,

uma vez que, no futuro, as monoterapias antimicrobianas podem representar opções

terapêuticas pouco efetivas.

Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )

Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas

Baixar livros de LiteraturaBaixar livros de Literatura de CordelBaixar livros de Literatura InfantilBaixar livros de MatemáticaBaixar livros de MedicinaBaixar livros de Medicina VeterináriaBaixar livros de Meio AmbienteBaixar livros de MeteorologiaBaixar Monografias e TCCBaixar livros MultidisciplinarBaixar livros de MúsicaBaixar livros de PsicologiaBaixar livros de QuímicaBaixar livros de Saúde ColetivaBaixar livros de Serviço SocialBaixar livros de SociologiaBaixar livros de TeologiaBaixar livros de TrabalhoBaixar livros de Turismo