Az aldosteronról és szerepének új értelmezéséről

Az aldosteronról és szerepénekAz aldosteronról és szerepénekúj értelmezésérőlúj értelmezéséről

Petz Aladár Megyei Kórház Immunnephrológiai és Hypertonia Osztály B. BRAUN AVITUM 11. sz. Dialízisközpont,, GyőrGyőr

Dr. Schneider KárolyDr. Schneider Károlyfőorvos

sl | Page

Az aldoszteronról és szerepének újértelmezéséről

Schneider Károly dr.

Petz Aladár Megyei Oktató Kórház

Immunnephrológia-Hypertonia Osztály

B.BRAUN 11. sz Dialízisközpont

Győr

sl | Page

A táplálkozási szokások gyökeres változása az újkorban

Takahashi H., Hypertens Res. 2011 November; 34(11): 1147–1160.

sl | Page

RAAS aktiváció útja

Angiotenzinogén

Nem-ACE utak(pl, chymase)

Renin Angiotenzin I

Angiotenzin IIACE

BradykininInaktív

fragmentumok

Vazodilatáció Antiproliferáció

(kininek)

AldoszteronAT2

AT1

Vazokonstrikció Sejt növekedés Monocita adhézió PAI-1 Szabadgyök felszab. Endothel diszfunk. Na/H2O retenció Szimpatikus aktiválódás

•Vasodilatáció•Adhézió gátlás•t-PA •Antiremodelling•Antioxidans•Endothelialsi funkció

sl | Page

Na+ csatorna

Na visszatartás

Víz retentio

K kiválasztás

Mg kiválasztás

Tubularis Na reabsorpció mineralocorticoid receptor (MR) függő folyamata

Kostakis I. at al., HORMONES 2012, 11(1):31-53

MR Ald

ECV

RR

Na+

sl | Page

Aldoszteron

.

•Na visszatartás•Víz retentio•K kiválasztás•Mg kiválasztás

Vese Szív

•myocard. és perivasc. collagen lerakódás, fibrosis •Myocard. remodelling•gátolt myocard. norepinephrin felvétel

Érrendszer

•perivasc fibrosis •Endothel dysfunktio •PAI-I •Reac.oxigen gyök(ROS) •Vascularis compliance

Hypertonia Szívelégtelenség

Ischemias eseményArrhythmia hajlam

Hirtelen halál

.máj

•Antifibroticus•Antiimflammatoricus TNF-ß, IL-6↓

Portalis hypertonia

.vese

•Mesangium prolif.•Messangium expansio•Tubularis károsodás•Podocyta károsodás

CKD GFR↓, PU↑

.peritoneum

Peritoneum fibrosis

.Zsírszövet

•Insulin resistentia•Glucose intolerantia•FFA↑•ROS↑•Szimpat. aktivitás ↑

Metab.sy

sl | Page

RALES vizsgálatban igazolt MR blokád előnye szívelégtelen betegeken

7

Pitt B. et al, N Engl J Med 1999:341:709-17.(Randomized Aldactone Evaluation Study)25 mg Spirolonacton vs. placebo

30 %

1663 PtsNYHA III / IVLVEF < 35%.

sl | Page

MR blokád hatékonysága AMI okozta szívelégtelenség túlélésében

EPHESUS study(Eplerenone Post myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study)

6632 Pts, EF< 40%25-50 mg eplerenone vs. placebo

Eredmények: 30 napos kezelés• Össz halálozás 31 %-os, CV mortalitas 32 %-os, hirtelen halál 37 %-os csökkenés• Súlyos CHF EF< 30• Össz halálozás 43 %-os, hirtelen halál 50 %-os RR csökkenés

3 hónapos kezelés• 15 %-os RR mortalitas csökkenés• CV mortalitas és/vagy hospitalisatio 13%-os RR csökkenése• Hirtelen halál 21 %-os RR csökkenés

Pitt et al 2003

sl | Page

MR blokád szívelégtelenségben csökkentia halálozás és hospitalisatio igényét

Hamaguchi, Am Heart J 2010;160:1156-62.)

946 PtsLVEF < 40%Átl. LVEF:27,1%2,2 é követés

Etiológia:Ischemic CM: 39,7%DCM: 36,3%Hypertensiv CM:21,6%

sl | Page

Spironolactone felírás szokás változása a RALES vizsgálat megjelenését követően (eset/1000 beteg)

Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:543-51.

34

149

Canadian Institute for Health Database

sl | Page

Hyperkalaemia miatti kórházi felvételek változása a RALES vizsgálat megjelenését követően (eset/1000 beteg)

2,4

11

Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:543-51.Canadian Institute for Health Database

sl | Page

Szívelégtelenség miatti ismételt kórházi felvételek változása a RALES vizsgálat megjelenését követően (eset/1000 beteg)

NS

Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:543-51.Canadian Institute for Health Database

sl | Page

MR blokád hatása az össz mortalitásra

Ezekowitz J.; European Heart Journal (2009) 30, 469–477

20 % RR↓

sl | Page

Aldosteron blokád hatása a bal kamrai ejectios frakcióra

Ezekowitz J.; European Heart Journal (2009) 30, 469–477

sl | Page

Aldoszteron vesekárosító hatása

15

Rafiq ík. Et al., J Pharmacol Sci 115, 1 – 7 (2011)

sl | Page

Sóterhelés okozta MR aktiváció hatása a vérnyomásra és a proteinuriára

Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11

sl | Page

Sóterhelésének okozta MR aktiváció szelektív gátlásával kivédhető a proteinuria növekedés és kreatinin szint emelkedés


•MR gátlás – eplerenone-al (MR antagonista)•RR csökkentés – hydralazin (direkt asodilatator)•Antioxidans – tempol (superoxid dismutase mimeticum)

sl | Page

Különböző korú prepubertas patkányok sóterhelésének hatása a glomerulus, tubulointerstitium és vasculatura szerkezetére


sl | Page

Spirolonacton hatása a veseműködésre és proteinuriára

Bianchi S et al., Kidney Int. 70:2116-2123, 2006

•Spironolacton hatására csökkenő PU GFR-től függetlenül

•MR blokád hatására kezdetben csökkenő eGFR hátránya 1 éves kezelés után

kiegyenlítődött és előnyt biztosít a konvencionális kezeléssel szemben

sl | Page

NS csoport:Normal peritoneum

HS csoport:Submesothelialis és interstitialis fibrosis

Pletinck A.et al;NDT (2010) 25: 1688–1696

Sóterhelés hatása a peritoneumra

2 hetes normal sódiéta (NS) versus magas sódiéta (HS) hatásának vizsgálata a peritoneum struktúrájára (fibrosis, submesothelialis vastagság) TGF-ß1, IL-6 és VEGF szintekre

28 Wistar patkányon végzett vizsgálat

Eredmények:

• sóterhelés hatására peritonealis fibrosis a submesotheliasis réteg megvastagodása és epitelialis-mesenhymalis átalakulás alakult ki.

• TGF-ß1, IL- szintek megemelkedtek a HS csoportban

sl | Page

Kötőszövet

Parietalis peritoneum submesothelialis vastagsága


HS versus NS diéta hatása a peritoneumra

sl | Page

HS versus NS diéta hatása az interleukinokra


sl | Page

Obesitas és mineralocorticoid aktiváció kölcsönhatása

Ehrhart-Bornstein et al., PNAS November 25, 2003 vol. 100 no. 24 14211–14216

•Magas Ald szint és az emelkedett BMI,

derékkörfogat és RR összefüggése

•Fogyás hatására csökken az Ald szint

sl | Page

Obesitasban AGII-től függetlenül megemelkedett mineralocorticoid aktivitás

Fat Cell-Conditioned Medium (FCCM)

•Human adipocyta kivonat által stimulált direkt adrenocorticalis aldoszteron szekréció

(adipocyte-related factor)

•AGII-től független kiváltott válasz

Ehrhart-Bornstein et al., PNAS November 25, 2003 vol. 100 no. 24 14211–14216

Val-Valsartan

sl | Page

Az elhízás, a RAAS aktiváció, a fokozott szimpaticus aktivitás és a resistens hypertonia ördögi köre

Goodfriendd, Hypertension. 2004;43:518-524.

sl | Page

Resistens hypertoniában igazolt magas BNP és ANP érték

Atrial natriuretic peptide (ANP) Brain natriuretic peptide (BNP)

David A., Cardiol Clin. 2010 August ; 28(3): 517–527.

sl | Page

A magas aldoszteron szint emelkedett BNP és ANP értéket okoz

David A., Cardiol Clin. 2010 August ; 28(3): 517–527.

sl | Page

Resistens hypertoniában Spironolacton kezeléssel elért effectiv vérnyomás csökkenés

Adapted from Murray Epstein, Medscape 2012

sl | Page

Aldoszteron blokád mellett csökkent antihypertensiv gyógyszerigény


sl | Page

Endothel-függő vasodilatatio javulás aldoszteron blokád mellett


sl | Page

Spironolacton csökkenti a portalis nyomást és az intrahepaticus ellenállást

BDL – bile duct ligation(Epeúti lekötés)Patkánykísérletes modell

Wei L., PLoS One. 2012; 7(3): e34230.

sl | Page

Na+ csatorna

Szekvenciális nephron blokáddal áttörhető diureticum resistentia

Na+

Na+-K+-2Cl-

kotranszporter

Na+

Na+-Cl-kotranszporter

Na+

Furosemid

Thiazid

Aldoszteronantagonista

Furosemid ThiazidAldoszteronantagonista

sl | Page

Aldoszteron káros hatása

33

Briet M. et al., Curr Hypert Reports, 2011;13:163-172

sl | Page

Nem csak a Na+ és víz visszaszívásért és vérnyomás emelkedésért felelős!!!

Minarolocorticoid receptor aktivátor - Aldoszteron

Mit is tanultunk?

sl | Page

Aldoszteron szerepe

• Szívelégtelenség

• Resistens hypertonia

• Renalis progresszió

• Peritoneum károsodás (?)

• Portalis hypertonia

• Obesitas – Metabolicus syndroma - Insulin resistentia – Glucose intolerantia

• Alvási apnoe syndroma (?)

• Diureticum refrakter állapot

• …..

Gátlásával: Többszörös szervvédelem (kardio- vasculo- renalis)

Cardiometabolicus kockázat csökkentés

Össz és CV mortalitas csökkenés

Documents

Az aldosteronról és szerepének új értelmezéséről