Az alvás homeosztatikus szabályozása

Homeosztatikus szabályozás• a circadian szabályozás mellett a másik fontos

elem az alvás homeosztatikus szabályozás• valami elfogy, vagy valami felszaporodik ébrenlét

alatt, alvás alatt regeneráció• a két szabályozás általában egy irányban hat:

nappal ébren vagyunk, alvás iránti igény fokozódik – éjjel alszunk, regeneráció végbemegy

• a két szabályozás ütközhet is – házi buli

• 2 megközelítés: – alvásfaktorok izolálása

• alvásdepriváció után• természetes, vagy kiváltott alvás alatt• szervezet saját anyagainak hatása

– alvásdepriváció káros hatása• a stresszt nehéz kizárni – forgó dob, virágcserép• fájdalom hatásával vetekvő motiváció ébred - kínzás

• az alvást könnyű megzavarni, nehéz kiváltani, a kontrol problematikus

Alvásfaktorok I.• Pieron ~1910

– kutyasétáltatás 10 napig – likvor vétel, beadás naiv állatok agykamrájába - pozitív alvás transzfer, 2-6 órán belül alvás - hipnotoxin

– hasonló kísérleteket végzett Ishimori Japánban– metodikai problémák: altatás, érzéstelenítés nélküli

likvor vétel és beadás, nincs térfogat kompenzáció• Pappenheimer és Krueger, 60-as, 70-es évek

– kecske depriváció, beadás patkánynak, macskának – pozitív eredmény (krónikus kanülök) – S anyag

– nyúlon (gyenge cirkadian ritmus) is hatásos, sőt nem deprivált kecskék likvora is hat patkányokban

– emberi vizeletben is jelen van, depriváció nélkül is – emberi vizelet gyűjtése – 3000 liter (!)

– elegendő mennyiség a kivonásra és tisztitásra - végeredmény: muramyl peptid

– glu, ala, diaminopimelic acid, muramin sav 2:2:1:1 arányban alkotja – a bakteriális sejtfal peptido-glikánjának enzimatikus lebontásából származik

– látszólagos kudarc, de ráirányítja a figyelmet a citokinek alvás szabályozásban betöltött potenciális szerepére

Alvásfaktorok II.• Monnier 1963

– talamusz intralamináris mag ingerlése keresztezett keringésű nyulakban – nem ingerelt nyúl is elalszik: a talamusz vénás vérének dializátumából DSIP (Delta-Sleep-Inducing-Peptid)

– 9 as: trp-ala-gly-gly-asp-ala-ser-gly-glu– ez a legtöbbet vizsgált alvásfaktor – több fajban is 1

órás latenciával természetes alvás– vannak negatív eredmények, hatás függ a beadás

időpontjától, macskában harang-görbe alakú dózis-hatás– DSIP-szerű antigént kimutattak emberben és

különböző fajokban, nyúlban BF, POA, AH területén– nem természetes alvásfaktorok

• Uchinozo és Inoue 1980-90– alvásdeprivált patkány agytörzs kivonat – SPS (Sleep-

Promoting-Substance) - uridin, oxidált glutation (glu-cys-gly – a glu gamma karboxilja adja a peptid kötést)

– hatásmechanizmus nem ismert, a glutation a diszulfid hidak kialakulását szabályozza

– az uridin pedig gátolja a hippokampális sejtaktivitást (Dobolyi et al., 1999)

• a természetes alvás átvihetőségét parabiotikus állatokban tanulmányozták, de anyagok kivonását nem próbálták

• Matsumoto, 1972– parabiotikus patkányokban nagyobb az alvási

szinkronitás, mint bőrüknél fogva összevarrtakban

• De Andres, 1976– kutyákra plusz fejet varrt, 108 órás túlélés,

független alvás-ébrenléti ciklus

• sziámi ikrek– csecsemő korban általában egymástól független

alvás, de van ellentétes adat is

• Mukhametov, 1985-87– delfinek féltekéi felváltva alszanak, hasonló

megfigyelések más tengeri emlősökben és madarakban

– az egyik félteke deprivációját nem tudja kompenzálni a másik félteke alvása

Alvásfaktorok III.

• a természetes alvás átvihetőségét parabiotikus állatokban tanulmányozták, de anyagok kivonását nem próbálták

• Matsumoto, 1972– parabiotikus patkányokban nagyobb az alvási

szinkronitás, mint bőrüknél fogva összevarrtakban

• De Andres, 1976– kutyákra plusz fejet varrt, 108 órás túlélés,

független alvás-ébrenléti ciklus

• sziámi ikrek– csecsemő korban általában egymástól független

alvás, de van ellentétes adat is

• Mukhametov, 1985-87– delfinek féltekéi felváltva alszanak, hasonló

megfigyelések más tengeri emlősökben és madarakban

– az egyik félteke deprivációját nem tudja kompenzálni a másik félteke alvása

Alvásfaktorok IV.

• a delfin kísérletek ellentmondani látszanak a valamilyen anyag felhalmozódik, vagy valamilyen anyag elfogy elképzelésnek – legalábbis, ha feltételezzük az anyag vérben, vagy likvorban való jelenlétét

• úgy tűnik, az alvás igény lokálisan alakul ki

• Kattler et al., 1994 – szomatoszenzoros ingerlés (vibráció) jobb, ill. bal csuklón az előbbi esetében delta teljesítmény növekedés a bal SI-en

• Vyazovskiy et al., 2000 – patkány féloldali bajusz szőr eltávolítás, inger gazdag környezet – delta teljesítmény aszimmetria

• Huber et al., 2004 – motoros tanulási feladat, delta teljesítmény növekedés a használt Brodman areák felett

Alvásfaktorok V.

• a szervezet saját anyagai közül egyesek szintje korrelál az alvás-ébrenléti ciklussal

• ennek több oka lehet– alvás elsődleges ez váltja ki az anyag változását– az anyag változása elsődleges, kiváltja az alvást– közös külső szabályozás alatt állnak

• két fő forrásból válogattak anyagokat – az endokrin- és az immunrendszerből– prosztaglandinok – Hayaishi 1990 körül – PGD2 alvás,

PGE2 ébrenlét faktor – POA-ba és III. agykamrába adva alvás, de hipotermia nélkül

– CCK, inzulin – jóllakottsági szindróma, nem alvásfaktor

– adenozin – inkább a deprivációval lehet kapcsolatos, nem a természetes alvással

– melatonin – éjszakai állatban nem lehet alvásfaktor– IL-1, TNF, interferon alfa, vagyis citokinek – inkább az

infekcióval kapcsolatos szomnolencia közvetítői– GHRH-GH – legígéretesebb – ellenpárja a CRH

Alvásfaktorok VI.

• az alvás funkciója nem ismert– korreláció vmilyen folyamattal – melyik az

elsődleges?– ingerlés – ha csökkenti az alvást, az igény

csökkent, vagy a mechanizmus károsodott?– depriváció – klasszikus élettani megközelítés:

szervet kiirtom, miben hal meg az állat

• deprivációnál két alapvető metodikai probléma:– rövidtávú depriváció esetén lehet, hogy nem a

károsodást látom, hanem a védekező mechanizmust (l. éhség)

– hosszútávú depriváció esetén intenzív, károsító ingerlés kell – stressz; ha az állat meghal, nem tudni, hogy mitől (l. virágcserép módszer vs. priapizmus – REM gátlása)

• Rechtschaffen módszere– 3.33 fordulat/perc, 2-3 cm víz felett– kísérleti és kontrol állat hasonló macerának kitéve

Alvásdepriváció I.

Alvásdepriváció II.

• teljes alvásmegvonás (TSD) – nREM 8,7%, REM 4,4%ra csökken a kontrolhoz képest

• átlagos túlélés 20,9 nap (rekord 32)• közeli halál tünetei – ilyenkor leölték az állatot:

– súlyosan leromlott állapot– táplálékfelvétel csökkenése– súlyos ataxia, vagy legyengülés – nem megy a

koronggal– zuhanásszerű testhőmérséklet csökkenés– jelentős végtag ödéma– EEG amplitúdó csökkenés– szőr barnás-sárga, összeragadt, talpon, farkon

fekélyek – nem a grooming hiánya

• többet ettek (80%), mint a kontroll állatok (20%), mégis jobban lefogytak (-17%, kontroll -8%)

• nem a testsúly csökkenés az ok – halálra éheztetett patkányok (túlélés 16,7 nap) -46% testsúly csökkenés

Alvásdepriváció III.

• energiafelhasználás duplájára nőtt• testhőmérséklet először meredeken nőtt, majd az

idő második felében egyre gyorsabban csökkent• nincsenek stresszre utaló jelek, csak a legvégén

mellékvesekéreg növekedés• REM megvonás – kismérvű nREM megvonással

jár• átlagos túlélés 36,6 nap• az állatok érzékennyé váltak, ugráltak,

vinnyogtak, mintha fájdalmaik lettek volna, majd agresszívvé váltak, mindent megtámadtak

• egyébként hasonló változások, mint TS-ben, kivéve, hogy a testhőmérséklet az elején se nőtt, a csökkenés a 2 fokot is elérhette

• nREM megvonás – jelentkezik REM megvonás is• átlagos túlélés 44,7 nap, tünetek a TSD-vel

egyeznek

Alvásdepriváció IV.

• a változások a súlyosabb tünetek kialakulása után is megfordíthatók, bár az erőteljes hőmérséklet csökkenés megindulása után már nem

• először nagyfokú REM, majd kisebb mértékű nREM pótlás

• a halál oka az energiaháztartás felborulása – nREM megvonása növeli a set-point-ot, a REM megvonása fokozza a hőleadást

• a nREM csökkenti a set-point-ot, de a hatás az alvás utáni ébrenlétben is megmarad

• REM alatt megszűnik a hőszabályozás, a REM megvonás hatására magas NA szint – receptor érzékenység csökkenés?

• a kísérletek metodikáját támadások is érték: esetleges fertőzés szerepe, de ezeket meggyőzően cáfolták

• egyetlen csoport kísérletei!

Alvásdepriváció V.

• cirkadian szabályozás: hosszú ébrenlét után rövid alvás kell

• homeosztatikus szabályozás: hosszú ébrenlét után hosszú alvás kell

• 264 óra depriváció után 14,4 óra alvás – a magyarázat az alvás intenzitásának változása

• a mérésére a legjobb jelölt az alvás LA3-LA4 stádiuma: elalvás után gyakori, hajnalban ritka, depriváció után megnő

• ezen alapszik Borbély elmélete• S folyamat ébrenlét alatt nő, alvás alatt

csökken – exponenciálisan• egy-egy epizóduson belül is exponenciális

felfutás, más platóhoz tartva• a C folyamat – „sleep propensity” torz

cirkadian coszinusz, minimuma délután 4, maximuma hajnal 4-kor van

Az alvás „two process” elmélete I.

• az alvás iránti igényt az S és a C ellentettje közötti távolság szabja meg, ettől függ a delta tartományú teljesítmény

• különböző hosszúságú depriváció: rebaund hosszát a két görbe metszése prediktálja

• a modell finomabb változatában elalvási és ébredési küszöb – a külső és belső ingerek, folyamatok ezeket tologatják

• folyamatos bed-rest – fragmentált alvás• délutáni szieszta igen hasznos, S lecsökken• a modell érdeme, hogy összekapcsolja a

homeosztatikus és cirkadian szabályozást, és a delta teljesítményen keresztül kapcsolatot teremt a neurofiziológiával

• sok probléma is van, pl. a REM alatti történések kérdése

Az alvás „two process” elmélete II.

Az alvás “two process” elméleteAz alvás “two process” elmélete

SzintézisSzintézis

A delfin unilaterális alvása