Upload
ledung
View
251
Download
5
Embed Size (px)
Citation preview
2018.03.06.
1
Az endokrin pancreas
A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása.
Dr. Kékesi Gabriella
62. Az endokrin pancreas Nevezze meg az endokrin pancreas fő hormonjait (inzulin, glukagon, szotatosztatin, pancreaticus polipeptid, amylin), kémiai szerkezetüket és az ezeket termelő sejteket. Soroljafel az inzulin célsejtjeit/célszöveteit, ismertesse a rajtuk kifejtett fő hatásokat, és azokkövetkezményeit a transzporttápanyagok plazmakoncentrációjára. Ismertesse a plazma glükózkoncentrációja és az inzulinszekréció közötti kapcsolatot. Az „inkretin" fogalma és példák (GLP-1, GIP). Az inzulinszekréció neurális és humorális(gastrointestinalis hormonok/inkretinek) szabályozása. Ismertesse a glukagonszekréció szabályozását. Sorolja fel a glukagon célsejtjeit/célszöveteit, és ismertesse a rajtuk kifejtett fő hatásokat. Jellemezze az inzulin csökkent, illetve fokozott szekréciójának hatásait. Diabetes mellitus: típusai, tünetei, komplikációk.
63. A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása. Mi a plazma glükózkoncentrációjának normál tartománya? Sorolja fel, milyen formában ésmilyen szövetekben tárolja a szervezet a szénhidrátokat és egyéb tartaléktápanyagokat. Ismertesse azokat a hormonokat, amelyek a raktározó sejtek glükóz-, lipid- és aminosav-felvételét és -leadását szabályozzák, és ezek hatását egyéb szövetek/sejtek glükózfelvételére. Mutassa be, milyen speciális szerepet játszik ezekben a folyamatokban az inzulin, a glukagon, a növekedési hormon és a katekolaminok.
2018.03.06.
2
Alapfogalmak
• Transzporttápanyagok: glukóz, szabad zsírsavak, aminosavak, ketontestek, tejsav
• Raktározás vs mobilizálás (hormonok, autonóm IR)
• Glikogenezis: glukózból glikogén képzés (raktározás)
• Glikogenolízis: glikogén raktár lebontása
• Glukoneogenezis: glukóz szintézise hosszú éhezés során nem szénhidrát alapanyagokból (aminosavakból, glicerinből, laktátból)
• Lipogenezis: zsírsavképzés glukózból - irreverzibilis
• Lipolízis: trigliceridek bomlása (lipoproteinekből)
• Ketogenezis: ketontest képződés zsírok nem tökéletes égése során
• Tápanyag raktárak: izomszövet (saját – kivéve éhezés), zsírszövet, máj
Tápanyagforgalom
Megoldandó feladatok• Szakaszos táplálék felvétel ↔
folyamatos tápanyag felhasználás
• Egyenetlenség az energia felvételben és energia felhasználásban
• Szerv- és sejtspecifikus tápanyag felvétel, raktározás és metabolizmus
Alkalmazkodás• Transzporttápanyagok energiaforrásként
való hasznosítása
• Energia raktárak felépítése / mozgósítása – Glikogén – máj, izom
– Zsír - zsírszövet
– struktúrfehérjék
• De novo szintézis
– Glukoneogenezis, zsírsav-ketontest, (glükóz-tejsav)
• Szabályozás lehetősége– endokrin – hormonok: inzulin, glukagon,
adrenalin, GH, kortizol, T3/T4
– Idegi• Vegetatív (SY, PSY)
• Hypothalamus (éhség, jóllakottság kp.)
2018.03.06.
3
Izomszövet tápanyagforgalma
• Glikogenezis
• Glikogenolízis: glikogén – glukóz-6-foszfát – piroszőlősav – tejsav – vér – a) szívizomban oxidálódik ill. b) májban glukózzá alakul (glukoneogenezis) (Cori-kör)
• Éhezés – poteolízis – aminosavak – glukoneogenezis(máj) – vér glukóz szintjének stabilizálása
2018.03.06.
4
Zsírszövet tápanyagforgalma• Adipocyták: subcutan, visceralis, pericardialis, perirenalis
• Barna vs fehér zsírszövet – thermogenezis vs zsírraktár
• Trigliceridek – energiaraktár (folyamatos átépülés)– Szabad zsírsavak (lipoproteinekből), glukóz
• Hormonátalakítás, hormontermelés– Aromatáz – Ösztrogén; Leptin – zsírsavak oxidációja
• Triglicerid szintézis vs lipolízis (hormonszenzitív lipáz – NA, A, glukagon)
Máj tápanyagforgalma
• Vena portae, a. hepatica; v. hepaticae– Bélből felszívott tápanyagok és a pancreas hormonok ide érnek el
elsőként!!!
• Glikogenezis vs glikogenolízis
• Glukoneogenezis
• Zsírsav – triglicerid – lipoprotein átlakulás
• Normálisan nem raktároz lipideket (vs adipocyták)
• Lipogenezis (ketogenezis)
2018.03.06.
5
Glukóz (szőlőcukor)• Energia- és metabolit forrásként hasznosítják a sejtek
• Bioszintézise szén-dioxidból és vízből (fotoszintézis)
• Élő szervezetben a glukóznak csak a D-enantiomerje (dextróz)
ATP első foszfát csoportjának lehasításakor 12 kcal energia szabadul fel
Normoglykaemia 4,5-6,2 mmol/lGlukóz transzport
A/ Na+-glukóz kotranszport (luminális membrán)•GI-traktus
•vese
2018.03.06.
6
B/ facilitált diffúzió (bazális membrán)
• GLUT 1-6: facilitatív glukóztranszporterek• GLUT-1: idegszövet, vvt, zsírsejtek• GLUT-2: agyi kapilláris, β-sejt, bélhámsejt, májsejt• GLUT-3: májsejtek, placenta• GLUT-4: zsírsejtek, izom INZULIN-függő
Hasnyálmirigy hormontermelése
Máj
Vastagbél
Gyomor
Pancreas
Vékonybél
retroperitoneum
N. Vagus (PSY)N. Splanchnicus (SY)
v. portae
2018.03.06.
7
• α(A) sejt: Glukagon (15-20 %)
• β(B) sejt: Inzulin (életfontosságú) (50-80%); amylin
• δ(D) sejt: Szomatosztatin – pancreas endocrin működését csökkenti (3-10%)
• F sejt: Pancreaticus polipeptid (PP) – pancreas exocrin működését csökkenti (1%)
Hormontermelő sejtek identifikálása a Langerhans-szigetekben immunhisztokémiai festéssel
Inzulin-ellenes antitestGlukagon-ellenes antitest
2018.03.06.
8
Inzulin felfedezése
1889: Mering és Minkowski– Kutya hasnyálmirigy eltávolítása -
diabetes
1921: McLeod laboratórium– Mering kísérlet ismétlése
– Hasnyálmirigy kivonat készítése és beinjektálása
– Inzulin izolálás szarvasmarhából
1922: – Első inzulininjekció beadása egy 13 éves
diabéteszes kómában fekvő fiú betegnek
• 1923 – orvosi Nobel-díj (McLeod és Banting) Frederick Banting és Charles Best
Pre-pro-inzulin
Pro-inzulin
Inzulin
Szignálszekvencia
C-peptid
A lánc21 aminosav
B lánc30 aminosav
• Aktív - monomer
• Tárolt - hexamer
• 1 mg kr. inzulin 25 NE (naponta 25-40 NE)
Zn-komplex
(Golgi apparátus)
2018.03.06.
9
Inzulinelválasztás glukózküszöbe: 4,6 mmol/lKétszakaszos inzulin elválasztás!
SUR: szulfonilurea receptor1
2
3 4
5
1. Celluláris átrendeződés (min)tárolt transzport fehérjék kihelyezése a membránba
(GLUT4)
2. Enzimek aktivitásának módosítása (min)foszforiláció/defoszforiláció (PDE – cAMP bontás)
3. Génexpresszió szabályozása (h)proglukagon gén átírásának visszaszorítása
2018.03.06.
10
Inzulin termelés szabályozása
β sejtα sejt δ sejt
Glukagon Inzulin Szomatosztatin
Vércukorszint ↓ Lipidszintézis Fehérje szintézis
Vércukorszint ↑PSY (n. vagus)
SY (α2 receptoron)
aminosavak
GI hormonok(GIP, GLP-1, gasztrin)
+
+ +
-
-
DirektRásegítőCsillapító
direkt hatás; rásegítő mechanizmus; csillapító mechanizmus
„Inkretin”
• Hormonok
• Vércukorszint csökkentő hatással bírnak– Fokozzák az inzulin étkezést követő felszabadulását a
vércukorszint emelkedést megelőzően
– A tápanyagok felszívását lassítják a gyomorürülés gátlásával és a táplálékfelvétel csökkentésével
– Gátolják a glukagon felszabadulást
• glukagon-like peptide-1 (GLP-1); gastric inhibitory peptide (glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid, GIP).
• iv vs orális glükóz indukált inzulin felszabadulás
2018.03.06.
11
Inzulin hatás célszervei
1. Izomszövet
2. Zsírszövet
3. Máj
1. Izomszövet
• glukózfelvétel ↑– Izomaktivitás során inzulin nélkül is nő a
GLUT4 kihelyezés!!!
• glikogénszintézis ↑
• glikogenolízis ↓
• aminosav felvétel ↑
• izomproteinek szintézise ↑
• izomfehérje megtartó
• kálium felvétel ↑– Inzulin terápia - hypokalaemia
2018.03.06.
12
2. Zsírszövet
• zsírraktár megtartása, növelése– trigliceridszint ↑
– lipolízis ↓ (hormonszenzitív lipáz ↓ a cAMP csökkenés révén)
– endothelialis lipoprotein-lipáz aktivitás ↑
– ketontestek képzése ↓
• glukózfelvétel ↑– akár 25x
Inzulin gátolja
2018.03.06.
13
3. Máj
• glukóz kibocsátás ↓– glikogénszintézis ↑
– glikogenolízis, glukoneogenezis ↓
• ketontestek szintetizáló enzimeinek aktivitása ↓
• glukózból zsírsav képzés (lipogenezis) ↑
A májsejtek glukóz trp. inzulin-független (GLUT2), de a glukóz anyagcsere nem!!!
Inzulin-független glukóz trp.: agyi kapillárisok, idegsejtek nagy része, VVT, vékonybél, vese
Inzulin hiány
zsír mobilizálásglukózfelvétel ↓a szövetekben
glikogenolízis ↑glukoneogenezis ↑
glikogenezis ↓
IC glukóz hiány EC glukóz felesleg
ketontest képzés
metabolikusacidózis
glukozúria
polyuria
dehidráció
vértérfogat ↓
Keringési elégtelenség
polydipsiahyper-
ventilláció„Kussmaul légzés”
Hányinger, hányás
2018.03.06.
14
Cukorbetegség
I. Típusú IDDM = inzulin-dependens diabetes mellitus (fiatalkori)
• B-sejek pusztulása autoimmun, genetikai okokból, vagy vírusfertőzés következtében
II. Típusú NIDDM = nem-inzulin-dependens diabetes mellitus
(90%)
• B-sejtek glukózszenzora károsodik – elégtelen inzulin szekréció
• metabolikus szindróma – elhízás: magas inzulin szint, inzulin érzékenység csökken
• leptin hiány – hyperphagia – elhízás – inzulin rezisztencia
• Gyógyszerek (glükokortikoidok, pajzsmirigy hormonok, tiazid diuretikumok, diazoxid)
Terhességi diabetes
fokozott inzulin elválasztás, majd inzulinrezisztencia
1. Típusú diabetes mellitus 2. Típusú diabetes mellitus
Oka Inzulinhiány Inzulinrezisztencia
Életkor Gyakrabban gyerek- vagy fiatalkor
Felnőttkor
Testsúly Normális Normális v. elhízott
Kialakulás Gyors Lassú
B-sejtek száma Kevesebb mint 10% Kezdetben normális majd csökken
Vérinzulin Alacsony v. hiányzik Betegség elején magas
Autoantitestek Igen Nem
Ketózisra való hajlam Kifejezett Nem jellemző
Terápia Inzulin szükséges Orális antidiabetikum(esetleg inzulin)
2018.03.06.
15
• Normál vércukorszint: 4,5-6,2 mM
• OGTT (Orális Glükóz-Tolerancia Teszt): •75 g cukor éhgyomorra
• 1 órán belül érje el a max. koncentrációt, ami ne haladja meg a 10mM értéket
• 2 óra alatt térjen vissza az eredeti szintre
Labordiagnosztika
• HbA1c – glikohemoglobin
• Beta lánc N-terminálisa köti a glukózt – stabil)
• Hosszútávú vércukorszint kontroll• 2011. április 1-jétől a HbA1c eredményközlés a
laborleleten a nemzetközi ajánlásoknak megfelelően Magyarországon is megváltozott. Ennek kapcsán nem csupán a számszerű értékek különböznek a korábbitól (%), hanem a mértékegység is más lett (mmol/mol).
• Normálérték: 4-6 %
HbA1c (%)HbA1c
(mmol/mol)
átlagos vércukorszint
(mg/dl)
átlagos vércukorszint
(mmol/l)
4,7 28 70 3,9
5,0 31 80 4,4
5,3 34 90 5,0
5,6 38 100 5,6
5,9 41 110 6,1
6,2 44 120 6,7
6,5 47 130 7,2
6,8 51 140 7,8
7,4 57 160 8,9
8,0 64 180 10
8,6 71 200 11,1
9,2 77 220 12,2
9,8 84 240 13,3
10,4 90 260 14,4
11,6 104 300 16,7
2018.03.06.
16
Inzulin túltermelés v. túladagolás
• Következménye: hypoglycaemia
• Éhségérzet
• Akut glukózhiány az agyban – gyengeség, zavartság, agresszivitás, tudatzavar, kóma, görcsök
• SY túlaktivitás – sápadtság, verejtékezés, tachycardia
IGF-1 és IGF-2 (inzulin-szerű növekedési faktorok): • máj és egyéb sejtek• Növekedést stimuláló hatás in vitro és in vivo
• vérben kötőfehérje – in vivo nincs inzulin-szerű hatásuk• stimulus: GH
2018.03.06.
17
Glukagon – véd a hypoglycaemia ellen
• Szintézis: pancreas A(α) sejtek; GI traktus L sejtek
glukagonAlacsony vércukorszint
Májsejt
Glukagon termelés szabályozása
β sejt α sejt δ sejt
GlukagonInzulin Szomatosztatin
Vércukorszint ↑ Lipid mobilizáció
Vércukorszint ↓acetilkolin
SY (β2 receptoron)
aminosavak (Arg)
GI hormonok; GH(CCK) +
+
+ +
--+
-
GH (stressz), glükokortikoidok (permisszív)
2018.03.06.
18
Glukagon hatásai
• Célszerv: MÁJ
• glikogenolízis ↑
• glukoneogenezis ↑
• zsírmobilizálás (ketogenezis)
Glukóz kiáramlás a vérbe
Glukóz-6-P szint emelkedik
A glukagon és az inzulin élettani antagonisták
• Arányfüggő hatás
• Inzulin– PDE enzim aktiválása
(cAMP↓)
– PKA enzim gátlás
Glukagon jelátvitelének befolyásolása
2018.03.06.
19
Szomatosztatin
• Szintézise: pancreas δ sejtek, IR, GI
• Hatása: parakrin– glukagon szekréció ↓
– inzulin szekréció ↓
• Termelését szabályozza:– hyperglycaemia, aminosavak, idegi hatás, CCK
• Csillapítja a hormonszint-ingadozások amplitudóját
Amylin
• Peptid – B-sejt
• Gyomorürülés lassítása
• Teltségérzet
• Csökkenti a posztprandiális vércukorszintet
• Emésztőenzimek szekrécióját csökkenti
• Glukagon szekréció gátlása
• Inzulinszükséglet csökkentése
2018.03.06.
20
PP – pancreas polipeptid
• Szintézise: PP sejtek
• 1%
• Hatása:– Pancreas exocrin működésének ↓ (CCK antagonista)
– Gyomornedv termelés serkentése
• Termelését fokozza: fehérje bevitel, éhezés, fizikai aktivitás, akut hypoglycaemia, vagus ingerlés, gasztrin, szekretin, CCK
• Termelését csökkenti: szomatosztatin
Hormon Eredet Anyagcsere hatás Vércukorszint
INZULIN pancreas β sejtek1) Sejtek glukózfelvételét növeli; 2) glikogenezis,
lipogenezis; 3) protein szintézis; 4) proteolízisgátlása, lipolízis gátlása
↓
SZOMATOSZTATIN pancreas δ sejtek1) glukagon felszabadulás gátlása (lokális hatás);
2) inzulin, gasztrin, szekretin felszabadulás gátlása ↓
GLUKAGON pancreas α sejtek 1) glikogenolízis; 2) glukoneogenezis ↑
ADRENALIN MVV 1) glikogenolízis; 2) lipolízis ↑
KORTIZOL MVK1) glukoneogenezis; 2) inzulin antagonista; 3)
lipolízis enzimatikus hátterének biztosítása ↑
ACTH adenohypophysis 1) Kortizol felszabadítás; 2) lipolízis ↑NÖVEKEDÉSI
HORMONadenohypophysis Inzulin antagonista ↑
TIROXIN pajzsmirigy1) glikogenolízis; 2) glukóz felszívás fokozása a
bélből; 3) inzulinérzékenység csökkentése; 4) adrenalin hatás erősítése; 5) glukoneogenezis
↑
2018.03.06.
21
INZULIN anyagcsere hatásai
• Vércukorszint ↓– Szövetek glukózfelvétele ↑ (zsír, izom)
– Glikogénszintézis ↑(Izom, máj)
– Glikogenolízis ↓ (izom, máj)
• Anabolikus hatás a fehérje anyagcserében– Aminosav felvétel ↑ izomban
– Protein szintézis (izom)
• Lipid anyagcsere– Zsírraktárak megtartása, növelése (zsírszövet)
– Lipogenezis ↑ (máj)
GLUKAGON anyagcsere hatásai
• Vércukorszint ↑ - véd a hypoglykaemia ellen– Glikogenolízis és glukoneogenezis ↑ (MÁJ)
• Zsírmobilizálás– ketogenezis
2018.03.06.
22
KORTIZOL anyagcsere hatásai
• Anabolikus hatás a májban– Glikogenolízis ↑
– Glukoneogenezis ↑
• Katabolikus hatás az izom- és zsírszövetben– Lipolízis, proteolízis, inzulin érzékenység csökkentése
• Permisszív hatás– Glukagon szekréció ↑
– Adrenerg hatások erősítése – receptorszám és érzékenység ↑
NÖVEKEDÉSI HORMON anyagcsere hatásaialkalmazkodás a stresszhez és az éhezéshez
• Vércukorszint ↑– Glukagon szekréció fokozása
– Perifériás szövetek inzulinérzékenységét ↓
• Anabolikus– Fehérjeszintézis ↑
• Permisszív hatás– Lipolitikus hormonok hatását fokozza – FFA↑
2018.03.06.
23
PAJZSMIRIGY HORMONOK (T3/T4) anyagcsere hatásai
• Kalorigén hatás – alap-energiaforgalom– Sejtek iontranszport folyamatainak felgyorsítása – NA/K pumpa →
fokozott oxidáció, mitokondriumok száma és aktivitása ↑
• Vércukorszint ↑– Glükóz felszívás ↑ GI-ből
– Glukoneogenezis ↑
– Inzulinérzékenység ↓
• Lipid anyagcsere – vérplazma triglicerid és koleszterin ↓– Koleszterinszintézis és bontás ↑, LDL receptorok száma↑
– Lipolízis a zsírszövetben ↑
– Triglicerid szintézis a májban ↑
• Permisszív hatás– Növekedési hormon és szomatomedinek szekréciója↑
– Adrenerg hatások fokozása
ADRENALIN anyagcsere hatásai
• Vércukorszint ↑– Glikogenolízis májban és izomban
– Cori-kör: izom – glikogenolízis – tejsav – máj – cukor – vér
• Lipolízis ↑– Hormonszenzitív lipáz ↑
2018.03.06.
24
Vércukorszint fenntartása
• Bevitt szénhidrát felszívása
• Glukoneogenezis
• Glikogenolízis a májban (éjjel)
Tápanyag raktározás és mobilizálás posztprandiális szabályozása
• Inzulin elválasztás fokozódása– PSY aktiváció a felszívódást megelőzően
– Vér glukóz és aminosav szintjének emelkedése a felszívódása
– Inkretin hatások
• Máj, izom és zsírszövet felkészítése a raktározásra, tápanyag mobilizálás leállítása
• Szénhidrát fogyasztás: inzulin↑↑ +glukagon↓
• Fehérje fogyasztás: inzulin↑+glukagon↑↑
• Szénhidrát+fehérje fogyasztás: inzulin ↑, glukagon nem változik, mert a hyperglykaemia gátolja az aminosavak glukagon-elválasztást fokozó hatását
• Posztalimentáris hypoglykaemia
2018.03.06.
25
Éhezés
• Glukóz-dependens sejtek: neuronok, VVT
• Tápanyagraktárral rendelkező sejtek (zsír, máj, izom)
• Éhezés maximális időtartama:– Meddig tudja biztosítani a glukoneogenezist
– Mekkora a triglicerid tartalék, mely a vérkeringés, légzés és kiválasztás működését fedezi
• Endokrin kontroll:– Inzulin/glukagon arány
– GH
– Glükokortikoid háttér (permisszív hatás – lipolízis, glukoneogenezis, glukagon elválasztás)
Éhezés szakaszai1. Posztabszorptív (éhgyomri állapot) szakasz– NORMOGLYKAEMIA
– Inzulin↓; glukagon↑
– Máj: glukoneogenezis (tejsav, trigliceridek), glikogenolízis
– Zsírsejtek. lipolízis↑ - FFA (váz- és szívizom használja fel)
2. 24-72 óra RÖVID távú éhezés– HYPOGLYKAEMIA
– inzulin ↓; glukagon és GH ↑↑
– Glukoneogenezis (laktát, aminosavak az izom proteolízisből, glicerin) – urea a vizeletben↑
– Lipolízis – FFA az energiaforrás!!! Kivéve agy és VVT
– Ketogenezis (vázizom és szív használja fel)
3. 72 órán túl (zsírraktártól függően hetekig) HOSSZÚ távú éhezés– Szervezet összenergiaigénya ↓↓ (20%); okai:
– Inaktivitás, pajzsmirigy működés ↓, leptin ↓
– Inzulin ↓ ↓ ↓; GH↑↑ ↑
– Lipolízis, ketogenezis ↑↑ (idegsejtek is felhasználják – glukóz igény ↓ -glukoneogenezis ↓ )
– proteolízis ↑↑↑ - szöveti destrukció (légzőizmok)
2018.03.06.
26
Glikémiás index (GI)egyes élelmiszerek 1000kJ-nyi mennyiségének vércukoremelő képessége a
szőlőcukorhoz képest (%)
GI Élelmiszernagyon magas 90-100%
szőlőcukor, malátacukor, méz, cukros üdítőitalok, gabona-, kukorica-, rizspehely
magas 70-90%(répa- vagy nád)cukor, fehérlisztből készült pékáruk és
főtt tészták, szőlő, tejberizs
közepes50-70% kukorica, főtt rizs, banán, cukrozatlan gyümölcslé
alacsony 30-50% tej, joghurt, kefir, a legtöbb hazai gyümölcs, durumbúzából készült spagetti és makaróni
30% alatt bab, lencse, dió, mogyoró, retek, paprika, paradicsom, fruktóz
„Jojó-effektus”