Upload
lenguyet
View
224
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
AZOL GRUBU
ANTİFUNGALLER
Dr. Selda Sayın Kutlu
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
ANTİFUNGALLER
Eski antifungaller
Amfoterisin B
Birinci jenarasyon triazoller
Yeni antifungaller
İkinci jenarasyon triazoller
Ekinokandinler
İmidazoller
•Ketakonazol
•Mikonazol
•Klotrimazol
•Ekonazol
Triazoller
•Flukonazol
•İtrakonazol
•Vorikonazol
•Posakanozol
•İsavukanozol
•Ravukonazol
•Albakanozol
AZOLLER
Azollerin etki mekanizması
Ergosterol
Direnç mekanizması
• Sitokrom P450 sterol
14 α demetilaz (cyp51A)
enziminde mutasyon
• C-14 α demetilaz artışı
• İlaç penetrasyonun
azalması
• İlaç aktif pompa
genlerinin aşırı sentezi
Güvenlik profili
Yüksek oral biyoyararlanımı
Candida türlerine etkinliği
•Antifungal proflaksi
•Kriptokokkal ve
koksidioidal menenjit
•Sistemik, orofarengeal,
özefageal ve vajinal
kandidiyaz
Flukonazol
Flukonazol ve kandida
Proflaksi
• Solid organ ve HKHT
• Yoğun bakım
• Nötropeni
• Tekrarlayan mukozal kandiyazlı HIV pozitif hastalar
• Yüksek riskli yenidoğanlar
Tedavi
• Nötropenik hastalarda duyarlı kandidalar ile gelişen sistemik infeksiyonun uzun süreli tedavisinde
• Nötropenik olmayan hastalarda duyarlı suşlarla gelişen kandidemi tedavisi
• Neonatal kandidiyaz
Yüksek riskli hastalarda
dirençli suşların ortaya çıkışıCharlier C, et al. Antimicrob Chemother 2006;57:384-410
Flukonazol direnci
•C. glabrata
•C. krusei
•C. norvegensis
•C. inconspicua
Candida türlerinin genel antifungal duyarlılıkları
Pfaller MA, et al. Clin Microbiol Rev 2006;19:435–47
Candida glabrata izolatlarındaki doza
bağımlı flukonazol duyarlılığı
Ruan SY, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2919-22
1999-2001
%64
%19
%27
%75
204 C. glabrata
Flukonazol
• Rutinde terapötik ilaç izlemi önerilmez.
• İzlemin düşünebileceği durumlar:
√ SSS infeksiyonu
√ Duyarlılığı azalmış izolatların tedavisi
√ Absorbsiyonun suboptimal olduğu hastalar
√ İnvaziv kandiyazlı yenidoğanlar (özellikle
prematüre olanlar)
Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6
Charlier C, et al. Antimicrob Chemother 2006;57:384-410
Flukonazol-ilaç etkileşimleri
•Rifampisin
•Glimeprid
•Warfarin
•Siklosporin
•Takrolimus
•Amitriptilin
•Sisaprid
Flukonazolün
dozunu ayarla İlacın
dozunu ayarla
Birlikte verme
Gebelik kategorisi C
İtrakonazol
• Aspergilloz proflaksisi
• Akut ve kronik aspergilloz tedavisi
• Alerjik bronkopulmoner aspergilloz
• Blastomikoz, histoplazmoz
• Koksidiomikoz
• Sporotrikoz
• Parakoksidiomikoz
• Dematiaceous sınıfı funguslar
• Onikomikozis ve Tinea versicolor
• İlaç etkileşimleri
• Kapsül formunun emilim azlığı
• Oral solusyonun gastrointestinal toleransının azlığı
• İntravenöz formulünün geri çekilmesi
• Terapötik ilaç izlemi gerekmektedir
• Yan etkiler; Bulantı, kusma, trigliserid yüksekliği, hipokalemi, KC enzim yüksekliği
İtrakonazol
• Kapsül formunun biyoyararlanımı
yiyeceklerle artar
• Aç karnına oral solusyonun biyoyararlanımı
%25-30 artar
• Pik seviyesi kapsülde 5, solusyonda 2.2
saat ulaşır
• Kapsül formunun emimilimi AIDS‟li ve HKHT
alıcılarında azalır
İtrakonazol
• İlaç konsantrasyonu-cevap ilişkisi √
• İlaç konsantrasyonu-toksisite ilişkisi
• Dar terapatik pencere
• Değişken farmakokinetik √
• Fizyolojik dayanıksızlık
• İlaç etkileşimi √
• İlacın zor ulaştığı alanın infeksiyonu
• Çocuk ve yenidoğanlar
• Uyum derecesi
• Doz değişimi
• Tedavi başarısızlığı
• Ciddi hastalık
Terapötik hedef düzeyi
HPLC ile 0.5 mg/L
Biyoassay ile 5 mg/L
Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6
Nötropenik ateş tedavisinde
itrakonazolün değerlendirilmesi
384 Nötropenik ateş
İtrakonazol
192 hasta
Amfoterisin B
192 hasta
Benzer etkinlik (%47, %38)
İtrakonazolde daha az yan etki
[%5, %54 (p=0.001)]Boogaerts M, et al. Ann Intern Med 2001;135:412-22
İtrakonazol proflaksisi
Hematolojik kanserli
hastalarda itrakonazol ve
flukonazol proflaksisinin
etkinliği ve mortaliteye
etkileri benzer bulunmuştur
Allojenik HKHT alıcılarında
İtrakonazol İFİ önlemede
flukonazolden daha etkili
ancak GIS yan etkileri
daha yüksek bulunmuştur
Allojenik HKHT alıcılarında
itrakonazol İFİ önlemede flukonazol
ile benzer ancak yan etki oranı
daha yüksek bulunmuştur. Proflaksi
sırasında breakthrough invaziv küf
infeksiyonu daha az görülmüştür.
İtrakonazol breakthrough
fungal infeksiyonu azaltmakla
birlikte mortalite oranını
etkilememekte ve yan etkileri
nedeniyle toleransı azdır.
Glasmacher A, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:317-25 Winston DJ, et al. Ann Intern Med 2003;138:704-13
Marr KA, et al. Blood 2004;103:1527-33
İtrakonazol-ilaç etkileşimleri
•Rifabutin
•Rifampisin
•Omeprazol
•Fenitoin
•Efavirenz
••Warfarin
•Siklosporin
•Takrolimus
•Sülfonilüre grubu
•Vinka alkaloidleri
•Amitriptilin
•Klaritromisin
•Eritromisin
•İndinavir, ritonavir
•Nisoldipin
•Statinler
•Ergot alkolidleri
•Triazolom
•Sisaprid
•Kinidin,
•Triazolam
•Dofetilid
İtrakonazolün
dozunu ayarla
İlacın
dozunu ayarla Birlikte verme
Gebelik kategorisi C
Vorikonazol
• Candida türleri (C. krusei dahil)
• Aspergillus türleri
• C. neoformans
• Scedosporium türleri (S. apiospermum)
• Fusarium türleri
• Endemik mikozlar
• Rhodotorula türleri (flukonazol ve kaspofungin dirençli
Vorikonazol ve Candida duyarlılığı
Flukonazol dirençli izolatlarda vorikonazol
duyarlılığı fenotipe göre değişmektedir.
Flukonazol dirençli
İtrakonazol duyarlı
Flukonazol dirençli
İtrakonazol dirençli
Vorikonazol duyarlı Vorikonazol dirençli
C. krusei‟de itrakonazol dirençli/duyarlı da olsa vorikonazol duyarlıPemain J, et al. Ther Clin Risk Manag 2006;2(2):129-58
• Primer invaziv aspergilloz
• Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi
• Flukonazol dirençli Candida türlerinin de
dahil olduğu ciddi Candida infeksiyonları
• Diğer antifungallere cevap vermeyen/ tolere
edemeyen hastalarda Scedosporium ve
Fusarium türlerinin neden olduğu ciddi
infeksiyonlar
Vorikonazol
Walsh TC, et al. CID 2008; 46:327–60
Rogers TR, et al. Br J Haematol 2009;144:629-41
• Biyoyararlanımı çok yüksek
• Doku dağlımı çok iyi
• Oral biyoyaralanımı gastrik PH‟dan etkilenmez
• Yağlı yiyecekler biyoyararlanımını azaltır
• Böbrek yetmezliğinde oral formunun doz ayarı
gerekmez
• İntravenöz formulü: Renal yetmezlikte
siklodekstrin birikmesine yol açar
• Önemli yan etkileri: Karaciğer, görme ve döküntü
Vorikonazol
• CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, CYPC19 matabolize olmaktadır.
• Metabolizması polimorfizm göstermekte
• İlacın değişken düzeyinin sadece bir kısmı cinsiyet, yaş, yiyecek ve CYP2C19 genotipi ile açıklabilir.
• Ağırlık erişkinlerde değişkenliği açıklamaz
• Pediatrik hastalarda ağırlık önemli bir faktör
• Plazma seviyesi izlenmeli
• İlaç etkileşimlerinin izlenmesi
Vorikonazol
Vorikonazol
Düşük düzey
• Yükleme dozunun
yapılmaması
• Uyum azlığı
• İlaç etkileşimleri
• Emilim azlığı (GVHH)
Yüksek düzey
• Karaciğer hastalığı
• Kritik hastalık
• Zayıf metabolize olan
CYP2C19 genotipi
• İleri yaş
• Omeprozol ile birlikte
verilmesi
Pascual A, et al. CID 2008;46:201-11
Vorikonazol
• İlaç konsantrasyonu-cevap ilişkisi √
• İlaç konsantrasyonu-toksisite ilişkisi √
• Dar terapatik pencere
• Değişken farmakokinetik √
• Fizyolojik dayanıksızlık
• İlaç etkileşimi √
• İlacın zor ulaştığı alanın infeksiyonu
• Çocuk ve yenidoğanlar
• Uyum derecesi
• Doz değişimi
• Tedavi başarısızlığı
• Ciddi hastalık
Hope WW, et al. Curr Opin Infect Dis 2008;21:580-6
Önerilen vorikonazol
terapötik aralık 1-5.5mg/L
Pascual A, et al. CID 2008;46:201-11
Vorikonazol kan ilaç düzeyi mg/L
Vorikonazol kan ilaç düzeyi mg/L
BAŞARI
CEVAP YOK
NÖROLOJİK
TOKSİSTE
TOKSİSİTE
YOK
Ola
sılık
Ola
sılık
Vorikonazol Serum Konsantrasyonu &Yan etkiler
Tan K, et al. J Clin Pharmacol 2006;46:235-43
Görme bozuklukları
AST yüksekliği
• Yan etkiler plazma
konsantrasyonu ile
orantılı
• Plazma vorikonazol
konsantrasyonu >6 μg/ml
toksisite ile ilişkili
• Görme bozuklukları:
~%25-35
• Kc anormallikleri:~8-15%
• Yan etkileri için
tanımlanmış sınır değer
yok
Vorikonazol Serum Konsantrasyonu ve Cevap
• Yüksek düzeylerde
daha iyi cevap
• Düzeyi < 2 mg/L
olan hastalarda doz
artırılması ile
iyileşme
Smith J et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1570-2
Reponse to Voriconazole
0
20
40
60
80
100
<2.05 (n=18) > 2.05 (n=10)
Serum concentration (mcg/ml)
Su
cc
es
s (
%)
%44
%100
P<0.025
Vorikonazol cevabı
Serum konsantrasyonu (mg/L
Ba
şa
rı (
%)
Nötropenisi olmayan kandidemili hastalarda„‟Vorikonazol” ile
“Amfoterisin B devamında flukonazol‟‟ tedavisinin karşılaştırılması
Kullberg BJ, et al. Lancet 2005; 366:1435
Vorikonazol
248 vakaAmp B, flukonazol
122 vaka
12 hafta sonra
Primer yanıt%41 %41
“Vorikonazol” nötropenik olmayan hastalarda
kandidemi tedavisinde “Amfoterisin B‟yi takiben
Flukonazol” tedavisi kadar etkin bulunmuş ve
daha az toksik etki saptanmıştır
İnvaziv kandidiyazın kurtarma tedavisinde
vorikonazolün etkinliğinin değerlendirilmesi
Zeichner LO, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:651-5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
C. a
lbic
ans
C. g
labra
ta
C. k
ruse
i
C. t
ropic
alis
Diğ
er C
andid
a türle
ri
Tüm Candida türlerinde
başarı %56
%44%38
%70 %67
%100
Ba
şa
rı (
%)
0
10
20
30
40
50
60
Aspergilloz Kandidyoz Kriptokokkoz Fusariaz Scedosporiaz
Kurtarma %47
n=270 Başarı
Primer %68
n=28
Refrakter veya az görülen fungal infeksiyonların
tedavisinde vorikanozol
%43.8
%55.7
%38.9
%45.5
%30
Perfect JR, et al. CID 2003;36:1122-31
Ba
şa
rı (
%)
Aspergilloz Kandidiyaz Kriptokkoz Fusariaz Scedosporiaz
İnvaziv Aspergillozun primer tedavisinde vorikonazol
ve Amfoterisin B deoksikolatın karşılaştırılması
0
10
20
30
40
50
60
Vorikonazol Amfoterisin
Bn=144 n=133
%52.8
%31.6
Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002;347:408-15
Başa
rı (
%)
Amfoterisin B
n=133
Hasta
ları
n s
ağ k
alım
ı (%
)
Süre (haftalar)
Vorikonazol (n=144)
Amfoterisin B (n=133)
P=0.02
%70.8)
%57.9)
İnvaziv Aspergillozun primer tedavisinde vorikonazol
ve Amfoterisin B deoksikolatın karşılaştırılması
•Vorikonazol primer tedavi
•Erken tedavi önemli
Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002;347:408-15
Greene RE et al. Clin Infect Dis 2007;44:373-9
Patterson TF et al. Clin Infect Dis 2005;41:1448-52
Vorikonazol-ilaç etkileşimleri
•Omeprazol
•Fenitoin
•Efavirenz
••Warfarin
•Siklosporin
•Takrolimus
•Sülfonüre grubu
•Statinler
•Benzodiazepinler
•Vinka alkaloidleri
•Antrasiklinler
•Astemizol
•Uzun etkili
barbitüratlar
•Karbamazepin
•Sisaprid
•Ritonavir (yüksek doz)
•Kinidin, pimozid
•Rifampisin
•Rifabutin
•Sirolimus
•Terfenadin
Vorikonazolün
dozunu ayarla İlacın
dozunu ayarlaBirlikte vermeGebelik kategorisi D
Posakanozol
ABD‟de
• İmmün baskılanmış
hastalarda invaziv
Aspergillus ve Candida
infeksiyonların proflaksisi
• Orofarengeal kandidiyaz
tedavisi (itrakanozol ve
flukonazole cevap
vermeyenler dahil)
Avrupa Birliği‟nde
• Refrakter İFİ
• Ciddi orofarengeal
kandidiyaz tedavisi
• AML ve MDS remisyon-
indüksiyon kemoterapisi
alan veya HKHT
hastalarda İFİ proflaksi
Schering Corporation 2008 SP Europe 2008
• Yapısı itrakonazol ile benzer
• >800 mg/gün yüksek doz plazma konsantrasyonunu
artırmaz
• İntravenöz formu yok
• Sabit düzeye ~7-10 günde ulaşır
• Geniş dağılım hacmine sahip
• Yan etkileri ile plazma konsantrasyonu arasında ilişki
gösterilmemiştir
• CYP3A4 inhibe eder
Posakanozol
Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7
Posakonazol emiliminin artırılmasına yönelik uygulamalar
• Yağlı yemeklerle birlikte veya hemen sonra alınması
• Herhangi bir yemekle birlikte alınması
• Besinsel ek gıda ile alınması
• Asidik karbonatlı bir içecekle alınması
• Dozun bölünmesi
Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7
Farmokokinetik özellikleri Posakonazol Vorikonazol
Formları Oral Oral ve intravenöz
Emilim Yağlı yemeklerle Yağlı yemeklerle
Proteine bağlanma % >98 58
Sabit düzey 7-10 gün sonra 5-6 gün sonra
Yarılanma ömrü, saat 16-35 6-12
Metabolizma CYP3A4 Çeşitli hepatik enzimleri
Doz ayarlaması Böbrek ve KC yetm
gerekli değil
KC yetm doz ayarı
Kr klirensi<50ml/dk iv
formu kontrendike
Farmakokinetik Lineer Çocuklarda lineer,
erişkinlerde lineer değil
Posokanozol ve vorikonazolün farmakokinetik
özelliklerinin karşılaştırılması
• Candida türleri
• Cryptococcus türleri
• Rhodotorula türleri
• Endemik mikozlar
• Dermofitlere
• Zygomycetes türleri
• Scedosporium türleri
• Fusarium türleri
Posakanozol
Nagappan V, et al. CID 2007;45:1610-7
TorresHA, et al. Lancet 2005;5:775-85
İnvaziv aspergillozun kurtarma
tedavisinde posakonazol
• Posakonazol: Oral solusyon (200mgx4(2 hf)/400mgx2
• Yan etkiler : %2-12 (baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı,kusma, iştahsızlık, KC enzim yüksekliği, döküntü)
• Yüksek ilaç seviyesinde daha iyi sonuç
Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis 2007;44:2-12
Aspergillus türleri Posakonazol (n) Kontrol (n)
Tüm Aspergillus’lar %42 (107) p=0.006 %26 (86)
A. fumigatus %41 (29) %35 (34)
A. flavus %53 (19) %19 (16)
A. terreus %29 (14) 18% (11)
Kesin/olası İFİ EORTC/MSG
tanımlamaları)
Posakonazol
(200 mg x3)
n=301
Flukonazol
(400 mgx1)
n=299
Çalışma periyodu (16 hf)
İFİ 16 (%5.3) p=0.07 27 (%9)
İnvaziv aspergilloz 7 (%2.3)p=0.006 21 (%7)
Breakthrough
İFİ 7 (%2.4) p=.004 22 (%7.6)
İnvaziv aspergilloz 3 (%1) p=.001 17 (%5.9)
Ullmann AJ, et al. NEJM 2007;356:335-47
GVHH olan HKHT alıcılarında İFİ proflaksisinde
posakonazol ve flukonazolün karşılaştırılması
Sonuç
Posakonazol
(200 mgx3)
n=304
Flu (400 mgx1)
/İtra (200 mgx2)
n=298
Proflaksi sırasında İFİ 7 (%2) p<0.001 25 (%8)
Aspergilloz 2 (%1) p<0.001 20 (%7)
100 günde İFİ 14 (%5) p=0.003 33 (%11)
İFİ‟ye bağlı ölümler 5 (%2) p=0.01 16 (%5)
100 günde ölümler 44 (%14) p=0.04 64 (%21)
Ciddi yan etkiler 19 (%6) p=0.01 6 (%2)
Cornely OA et al. NEJM 2007;356:348-59
AML veya MDS‟li hastalarda posakonazol ile flukonazol veya
itrakonazol proflaksilerinin karşılaştırılması
Posakonazol 100. günde mortalite oranını flukonazol/
itrakonazole göre relatif olarak %33 oranında azaltmakta
Co
rne
ly O
A,
et
al. 2
007
;356
:348-5
9
• 24 zigomikoz olgusu
• Ortalama 182 gün, 800 mg/gün tedavi
Zigomikoz kurtarma tedavisinde posakonazol
%79 iyi cevap
Greenberg RN et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:126-33
Galgiani JN, et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:180-3
Pfaller MA, et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:233-5
Ostrosky-Zeichner L, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3149-54
Candida türlerine karşı posakonazol, vorikonazol, flukonazol ve
itrakonozolün MIC50 ve MIC90 değerlerinin karşılaştırılması
Sun QN, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1581-2
Dannaoui E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;51:45-52
Zygomyces türlerine karşı posakonazol, itrakonazol
ve vorikonazolün in vitro aktivitelerinin karşılaştırılması
Posakonazol-ilaç etkileşimleri
•Rifabutin
•Rifampin
•Omeprazol
•Fenitoin
•Efavirenz
•
•Siklosporin
•Takrolimus
•Rifabutin
•Fenitoin
•Midazolam
•Lovastatin
•Simvastatin
•Astemizol
•Sisaprid
•Halofantrin
•Kinidin
•Pimozid
•Ergot alkolidleri
•Sirolimus
•Terfenadin
Posakonazolün
dozunu ayarla İlacın
dozunu ayarlaBirlikte verme
Gebelik kategorisi C
İsavukonazol
• Etki spektumu geniş
Candida türleri (flukonazol dirençli dahil)
Aspergillus türleri (itrakanozol dirençli dahil)
Terbinafin dirençli dermofitlere etkili
Zygomycetes türlerine etkinliği gözlenmiş
Crptococcus neoformans
S. apiospermum
• Sporothrix schenckii ve Fusarium türleri etkinliği az
• Uzun etkili
• İtrakanozol ve vorikonazolden daha az ilaç etkileşimine neden olmakta
• Suda çözünürlüğü iyi (siklodekstrin gerekli değil)Pasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30Guinea J, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1396-400Perkhofer, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1645-7
Candida türleri ve triazoller DağılımMIC %50
(mg/litre)
MIC %90
(mg/litre)
C. glabrata (44)
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Isavukonazol
4-≥128
0.25-8
0.125-8
0.125-4
8
0.5
0.5
0.25
32
1
2
0.5
C. krusei (11)
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Isavukonazol
16-64
0.125-0.5
0.25-1
0.25-0.5
32
0.5
0.5
0.5
64
0.5
1
0.5
Diğer Candida türleri (7)
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Isavukonazol
2-64
0.125-0.5
0.125-1
0.25-0.5
8
0.25
0.25
0.25
64
0.5
1
0.5Seifert H, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1818-21
Ravukonazol
• Etki spektumu geniş
İsavukonazol ile benzer ve
Crptococcus spp. (flukonazol dirençli dahil)
Chaetomium spp.
Trypanosoma cruzi
• Uzun etkili olması ve diğer özellikleri
isavukonazol ile benzer
• Diğer azollerle çapraz direnç gösterebilirPasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30
Aspergillus türleri
Diğer hiyalin funguslar
Siyah küfler
İtrakonazol ve vorikonazol
ile benzer bulunmuştur
Mucoroles türleri (duyarlılık)
Ravukonazol %56.2
İtrakonazol %33.3
Vorikonazol %0
Albakonazol
• Etki spektumu geniş
Candida spp. (flukonazol dirençli dahil)
Aspergillus spp. (itrakanozol dirençli dahil)
Paecilomyces spp.
Crptococcus spp. (flukonazol dirençli dahil)
Malassezia spp.
S. apiospermum ve S. prolificans
Trypanosoma cruzi
• Oral biyoyararlanımı çok iyi
• BOS‟a geçişi az
• Diğer azoller ile çapraz direnç görülebilirPasualotto AC, et al. J Antimicrob Chemother 2008;61:i19-30
Antifungaller MIC90 (% duyarlılık)
C. albicans C. glabrata C. krusei
İtrakonazol >8 (0) >8 (0) 1 (2)
Vorikonazol >8 (57) 8 (13) 1 (98)
Posakonazol 1 (98) >8 (5) 1 (98)
Ravukonazol >8 (73) 8 (11) 1 (98)
İsavukonazol 1 1 0.06
Albakonazol 0.03 1 0.06
Flukonazol dirençli Candida türlerinde ikinci
jenarasyon triazollerin in vitro aktiviteleri
Girmenia C, et al. Expert Opin Drugs 2009;18:1279-95
• Çapraz direnç vorikonazol, itrakonazole, posakonazol, ravukonazol
• MICs 0.5-16 μg/ml
• cyp51A gen mutasyonu
Verweij PE, et al. NEJM 2007;356:1481-3.
Prevalence of Azole Resistant
Aspergillus
0
10
20
30
40
1945-1988 (n=114) Since 2002 (n=81)
Dates of survey
Re
sis
tan
t (%
)
0%
12.3%
Aspergillus ve azol direnci
Direnç %
Aspergillus azol direnci
prevalansı
Yıllık triazol direnci
%1.7-6
Aspergillus fumigatus’ta azollere
çapraz direnç
Cyp51A geni
G54 mutasyonu
İtrakanozol (+)
Posokanozol (+)
Vorikonazol (-)
Ravukonazol (-)
M220, TR, L98H
mutasyonları
İtrakanozol (+)
Posokanozol (+)
Vorikonazol (+)
Ravukonazol (+)Mellado E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1897-904
Rodriguez-Tudella JR, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;52:2468-72
Sonuç
Tedavi ve proflakside umut vaat edici?
•Etki spektrumu
•Geniş doku dağılımları
•Oral formlarının oluşu
•Güvenlik profili
•Absorbsiyon
•İlaç etkileşimleri
•Farmakogenetik farklılıklar
•Azol çapraz direnci