Il farmaco generico: Bioequivalenza

Prof. Maria Del Zompo

Disciplina: Farmacologia ClinicaDipartimento di Neuroscienze

Università di Cagliari

Corso di Laurea di Medicina e Chirurgia

Corso Integrato di FARMACOLOGIA - Canale PARI

Bile

Rene

Enterocita

Piccolo Intestino

Circolazione

Sistemica

Sistema Portale

Circolazione-Interfaccia TissutaleEs.: Barriera Ematoencefalica

Tessuto “Target”

FarmacoMetabolita

Processi di escrezione del farmaco o del suo metabolitaProcessi di assorbimento del farmaco

Fegato

M. Del Zompo, giugno 2001

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane

cellulari: diffusione passiva• La capacità di un farmaco di

attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione (cdr)

• Il cdr di una sostanza dipende dalle sue caratteristiche chimico-fisiche

• Molecole con cdr più alto sono in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari

Fattori che influenzano la diffusione passiva attraverso le membrane cellulari

Trasporto di farmaci attraverso le membrane cellulari

• Diffusione passiva: regolato dal grado di lipofilia

• Diffusione attraverso canali• Diffusione mediata da un

trasportatore• Endocitosi in fase fluida• Endocitosi mediata da recettore

Caratteristiche delle principali barriere cellulari:

l’endotelio• L’endotelio capillare è una barriera molto

labile per composti a basso peso molecolare• Molecole idrofiliche e polarizzate passano

attraverso i pori (fattore limitante la dimensione molecolare)

• Molecole liposolubili: il passaggio dipende dal coefficiente di ripartizione

• SOLO le molecole di FARMACO LIBERO in soluzione passano

• Variazioni dell’endotelio (fenomeni di flogosi) possono influenzare l’assorbimento dei farmaci

Caratteristiche della permeabilità capillare

• La permeabilità è diversa nei vari distretti capillari

• La velocità con cui il farmaco raggiunge gli spazi interstiziali di un determinato distretto tessutale è influenzata non solo da variazioni di permeabilità ma anche da variazioni della perfusione del letto capillare

Permeabilità capillare

Farmacocinetica / FarmacodinamicaFarmaco nei tessuti

Dose somministrata

Farmaco nella circolazione

sistemica

Farmaco metabolizzato

o escreto

Farmaco al sito

d’azione

VOLUME DI DISTRIBUZIONEBIODISPONIBILITA’

CLEARANCE

EFFETTO FARMACOLOGICO

FARMACOCINETICA: Cosa il corpo fa al farmaco

FARMACODINAMICA

Cosa il farmaco fa al corpo

La farmacocinetica

Descrive

il movimento (greco - kinesis)

di un farmaco (greco - pharmacon)

nel corpo

AUC area sottesa alla curva ed è proporzionale alla quantità di farmaco presente nell’organismo

Cmax indica il picco di concentrazione plasmatica

Tmax indica il tempo necessario a raggiungere la Cmax

M. Del Zompo, giugno 2001

Emivita (t1/2)

• Tempo necessario per dimezzare la concentrazione del farmaco

• Si riferisce all’eliminazione o all’emivita finale del farmaco

M. Del Zompo, giugno 2001

Biodisponibilità frazionale (F)

• La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione

• Per la somministrazione e.v., F=1

• Per la somministrazione orale F è spesso <1

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

Effetto di primo passaggio

• La frazione o la percentuale di un farmaco somministrato oralmente rimosso nel primo passaggio attraverso la parete gastrointestinale e/o il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica

• Convenzionalmente:

Primo passaggio = 1 - biodisponibilità frazionale

Biodisponibilità frazionale (F)

• La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione

• Per la somministrazione e.v., F=1

• Per la somministrazione orale F è spesso <1

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

Variabilità interindividualeFarmacogenetica

• Ci sono ampie differenze interindividuali nella capacità di metabolizzazione del farmaco che possono derivare da differenza determinate geneticamente nei livelli basali di espressione di un enzima

• I metabolizzatori deboli avranno alte concentrazioni plasmatiche del farmaco genitore e basse concentrazioni plasmatiche dei metaboliti

Variabilità interindividuale

Enzima Difettogenetico

Fenotipo Frequenza Substrati tipici

Colinesterasi Mutazione apuntoAsp ---- Gly

Incapace dimetabolizzare lasuccinilcolina

0.03% Suxametonio(succinilcolina)

CYP2D6 Framsehift,delezione,mutazionedello spliceshite

Deboli metabolizzatoridei substrati del CYP2D6

5-10% Metoprololo,encainide, ecstasy

Acetiltransferasi 2 alleli –influenzano ilivellienzimatici

Acetilatori lenti e veloci 50%* Isoniazide,idralazina,sulfonamide

Solo il 5% dei giapposnesi sono lenti acetilatori

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

Bioequivalenza

Bio-international Conference 1994:

“due medicinali sono bioequivalenti quando i loro profili di concentrazione rispetto al tempo, ottenuti dalla stessa

dose molare, sono così simili che è improbabile che essi possano produrre differenze clinicamente rilevanti sugli

effetti terapeutici e collaterali”

Bioequivalenzatra due forme farmaceutiche

Tmax Cmax AUC

non sono statisticamente differenti

le due forme farmaceutiche sono dette

BIOEQUIVALENTI

BIOEQUIVALENZADue preparazioni farmaceutiche sono dette:• clinicamente equivalenti se contengono lo

stesso farmaco alle stesse dosi• biologicamente equivalenti se danno le stesse

[ ] plasmatiche nel tempo quando somministrate allo stesso individuo

• terapeuticamente equivalenti se danno lo stesso effetto terapeutico quando somministrate allo stesso individuo

Farmaci generici secondo l’OMS (WHO)

Il generico è un medicinale intercambiabile con il prodotto innovatore, che viene posto in commercio dopo la scadenza del brevetto:

• generici “branded”: copie di specialità medicinali recanti un proprio marchio distintivo

• generici “semi-branded”: commercializzati con il nome della molecola seguito dal nome del produttore

• generici puri o unbranded

Farmaci generici secondo la legge italiana (legge 425 8/8/1996)

Medicinale a base di uno o più principi attivi prodotto industrialmente, non protetto da brevetto:

• identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo

• seguita dal nome dell’industria produttrice• che sia bioequivalente• con la stessa composizione, forma

farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche

Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners

To date there are no documented examples of a generic product manufactured to meet its approved specifications that could not be used interchangeably with the corresponding brand-name drug.

Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners

Questions have been raised in the past, as well, regarding brand name and generic products about which there could be concern that quality failures might represent a public safety hazard. FDA has performed post-marketing testing on many of these drugs to assess their quality. In one instance, more than 400 samples of 24 marketed brand-name and generic drug products were tested and found to meet the established standards of purity and quality

Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners

Because patients may pay closer attention to their symptoms when the substitution of one drug product for another occurs, an increase in symptoms may be reported at that time, and anecdotal reports of decreased efficacy or increased toxicity may result. Upon investigation by FDA, no problems attributed to substitution of one approved drug product for another has occurred.