BAB 2

Farmakokinetik: Penyerapan, Distribusi, dan Nasib Obat

Ketika besarnya efek farmakologi obat diukur sebagai fungsi dosis, asumsi

diam-diam bahwa konsentrasi obat vicinal ke lokasi tindakan adalah linear terkait

dengan jumlah yang diberikan. Meskipun asumsi ini mungkin berlaku ketat untuk

tes in vitro, mengabaikan faktor temporal yang memodifikasi efek obat in vivo.

Konsentrasi obat jarang statis; konsentrasi obat meningkat dan mengalami

penurunan ditentukan oleh proses penyerapan, distribusi, metabolisme, dan

ekskresi. Bab ini mengkaji proses ini (Gambar 2-1) dan bagaimana mereka

mempengaruhi bagian obat melalui tubuh.

GAMBAR 2-1 Garis Besar jalur utama penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat.

Senyawa diminum harus melewati hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Ketika dalam aliran

darah, agen didistribusikan seluruh tubuh dan bersentuhan dengan situs masing-masing tindakan.

Obat yang disaring oleh ginjal, hanya diserap kembali jika larut dalam lemak. Metabolisme banyak

obat terjadi terutama pada hati, setelah itu metabolit diekskresikan dalam empedu atau urin.

Beberapa agen dihilangkan dalam empedu tunduk pada reabsorpsi dan dapat berpartisipasi dalam

siklus enterohepatik. Bretscher MS: Molekul sel

2.1 Lintas Obat Melintasi Membran

Untuk obat yang akan diserap, mencapai tempat aksi dan akhirnya

dihilangkan, harus menyeberangi satu atau lebih hambatan membran biologis. Ini

dapat terdiri dari membran plasma tunggal atau merupakan lapisan sel yang

dikemas erat. Karena hambatan seperti obat-obatan berperilaku sama, membran

sel dapat berfungsi sebagai prototipe untuk semua. Membran plasma terdiri dari

lembaran Bimolekular lipid (terutama fosfolipid dan kolesterol) dengan protein

diselingi seluruh dan memperluas melampaui fase lipid dari membran (Gambar 2-

2). Kehadiran molekul protein yang mencakup seluruh ketebalan membran

menyediakan link yang diperlukan antara lingkungan ekstraseluler dan intraselular

sel, yang konsisten dengan konsep bahwa aktivasi obat reseptor membran-terikat

pada permukaan luar sel yang langsung dapat diterjemahkan ke dalam respon

intraseluler. Protein transmembran tertentu juga menyediakan jalan penting untuk

penyerapan dan ekstrusi obat.

GAMBAR 2-2 Membran plasma menggambarkan lapisan ganda lipid, terdiri dari

fosfolipid dan kolesterol, dan protein globular dan linier, yang berlabuh di dalam membran dengan

α-heliks-segmen KASIH dan melampaui bilayer tebal 40 Å pada permukaan ekstraseluler dan

sitoplasma. Untuk kejelasan, rasio lipid terhadap protein jauh lebih besar daripada yang ada di

membran alami. Komponen glikolipid membran dan sakarida polimer melekat pada protein juga

ditampilkan.

Difusi pasif

Bagian dari obat melintasi membran biologis dapat melibatkan beberapa

mekanisme yang berbeda. Dari jumlah tersebut, difusi pasif yang paling sering

ditemui. Karakteristik mendefinisikan difusi pasif adalah bahwa obat bergerak ke

bawah elektro nya gradien kimia ketika melintasi membran. sederhana difusi

Studi yang dilakukan oleh Overton dan Meyer lebih dari satu abad yang lalu

menunjukkan bahwa membran sel bertindak untuk sebagian besar sebagai sebuah

lipoid penghalang. Seperti yang ditunjukkan oleh Colander (Gambar 2-3), laju

perpindahan dari Nonelektrolit melintasi membran berbanding lurus dengan

koefisien partisi lipid / air. (Koefisien partisi adalah ukuran kelarutan relatif agen

di lemak pelarut, seperti minyak zaitun atau oktanol, dibandingkan kelarutannya

dalam air.) Sebuah obat dengan koefisien partisi yang tinggi (yaitu, lipofilik obat)

siap memasuki fase lipid membran dan melewati bawah gradien konsentrasi ke

fasa air pada sisi lain. Molekul yang lebih kemudian bebas untuk masuk membran

dan melanjutkan proses transfer. Dengan senyawa larut lipid buruk, namun,

beberapa molekul memasuki membran per unit waktu, dan tingkat bagian

tertekan.

GAMBAR 2-3 Hubungan antara permeabilitas membran dan lipid (minyak zaitun) /

koefisien partisi air di Chara ceratophylla. Setiap lingkaran merupakan nonelektrolit tunggal

dengan molekul radius seperti yang ditunjukkan dalam kunci. Senyawa kecil menyerap lebih

banyak mudah daripada koefisien partisi mereka akan menunjukkan; sebaliknya berlaku untuk

molekul besar.

Tidak adanya biaya ionik merupakan salah satu faktor utama mendukung

kelarutan lipid. Obat dengan biaya tetap, seperti obat yang mengandung atom

nitrogen kuaterner, menembus membran lambat jika sama sekali. Alasan untuk

kelarutan relatif molekul non terionisasi dalam lipid berhubungan dengan

pengecualian mereka dari kutub Media. Ion sederhana dan molekul bermuatan

yang stabil dalam air dengan kerang hidrasi yang mengelilingi mereka, akibat dari

kecenderungan spesies dibebankan pada molekul polar orientasi. Proses ini tidak

termasuk zat nonpolar, dan menghasilkan segregasi menyebabkan mereka

menyatu dengan cara yang analog dengan pembentukan tetesan minyak di

permukaan air. Ikatan hidrofobik istilah, diperkenalkan pada Bab 1, mengacu pada

kecenderungan untuk molekul air-larut menjadi ditarik bersama-sama; perilaku ini

bertanggung jawab untuk kecenderungan preferensial obat larut lemak untuk

menembus membran sel dengan cara komponen lipid. Senyawa terionisasi begitu

distabilkan oleh interaksi mereka dengan air yang bergerak ke fase lipid nyata

dibatasi. Banyak agen terapeutik weaelectrolytes; tergantung pada pH lingkungan

berair, mereka bisa eksis dalam terionisasi dan bentuk netral. Karena molekul

bermuatan menembus membran dengan kesulitan yang cukup besar, laju

pergerakan obat ini diatur oleh koefisien partisi spesies netral dan tingkat ionisasi.

Seperti diilustrasikan dalam Gambar 2-4, kondisi asam mendukung pengangkutan

asam lemah, dan sebaliknya berlaku untuk senyawa basa.

Konsep yang sama interaksi air yang digunakan untuk menjelaskan

kelarutan berair ion juga berlaku untuk banyak molekul nonionik. Meskipun

tersubstitusi hidrokarbon alifatik dan aromatik memiliki sedikit atau tidak ada

kecenderungan untuk bereaksi dengan air, afinitas untuk molekul air tidak terbatas

pada struktur dengan muatan formal. Residu organik yang memiliki atom

elektronegatif seperti oksigen, nitrogen, dan belerang dapat berinteraksi dengan

air melalui pembentukan ikatan hidrogen untuk memberikan beberapa derajat

kelarutan air.

Gambar 2-3 menunjukkan bahwa kelarutan lipid bukan satu-satunya faktor

mempengaruhi difusi sederhana obat bermuatan di sel membran; ukuran molekul

juga penting. Air, gliserol, dan beberapa molekul kecil lainnya menyerap jauh

lebih mudah daripada yang diprediksi dari koefisien partisi masing-masing.

Gambar 2-3 juga menunjukkan bahwa beberapa molekul organik yang besar

menyebar lebih lambat dari yang diharapkan. Nonelektrolit mengandung banyak

kelompok hidrofobik sering begitu larut dalam air yang transit mereka di seluruh

lipid antarmuka / air mungkin terbelakang meskipun koefisien partisi yang

menguntungkan. Temuan ini menunjukkan bahwa beberapa tingkat kelarutan air

diperlukan untuk difusi pasif obat melintasi membran.

GAMBAR 2-4 Membran penetrasi dengan elektrolit lemah. itu spesies ion non obat (HA,

B) menyerap membran banyak lebih efisien daripada bentuk-bentuk yang dibebankan (A- Kondisi

menggeser kurva disosiasi ke kiri, menguntungkan difusi asam lemah. Peningkatan pH nikmat

hilangnya hidrogen (H +) dan difusi basa lemah (H +).

Tidak peduli seberapa larut lemak agen, tidak akan pernah menyeberangi

membran jika tidak dapat larut dalam cairan ekstraseluler dan dibawa ke struktur.

Benzocaine, aktif lokal anestesi bila diterapkan secara langsung ke saraf, tidak

efektif setelah injeksi karena kelarutan air yang menghalangi signifikan difusi

jauh dari situs administrasi dan menuju nya lokus aksi dalam membran saraf.

ketika di dalam membran, obat dengan koefisien partisi yang sangat tinggi

mungkin begitu larut dalam fase lipid yang memiliki sedikit kecenderungan,

meskipun kelarutan moderat dalam air, untuk berdifusi keluar dari membran

bawah konsentrasi gradient. Sebuah tinjauan data klinis manusia yang melibatkan

lebih dari 2.400 senyawa menunjukkan bahwa difusi sederhana akan menjadi

miskin jika obat memiliki dua atau lebih dari karakteristik berikut: (1) lebih dari

lima Kelompok donor H-ikatan, (2) lebih dari lima H-ikatan kelompok akseptor,

(3) lebih dari 10 N dan O atom, (4) berat molekul lebih besar dari 500 Da, dan (5)

partisi Koefisien lebih besar dari 10.000: 1.28

Difusi sederhana di dinding kapiler menjamin khusus komentar. Selain

jalur transelular obat difusi hanya dijelaskan untuk agen larut-lipid, sebuah berair

jalur paracellular dibentuk oleh 10-nm ke celah 15-nm antara sel-sel endotel yang

paling kapiler memungkinkan difusi air obat larut dalam air antara plasma dan

ruang ekstraselular. Molekul hidrofilik hingga kecil protein dalam ukuran dapat

menggunakan rute ini; biaya tetap negatif bersama jalur difusi cenderung untuk

mempromosikan pergerakan bermuatan positif makromolekul sementara

membatasi move- ment dari mereka dengan muatan negatif bersih.

Menambah gerakan paracellular obat di seluruh kapiler adalah aliran

sebagian besar air yang bergerak dalam kaitannya dengan net keseimbangan

kekuatan hidrostatik dan osmotik antara vaskular dan kompartemen interstitial. Ini

transfer bersih cairan, konveksi diistilahkan, disertai dengan dibubarkan obat-

obatan dan lainnya zat terlarut. Gerakan konvektif dari kebanyakan obat secara

kuantitatif ngawur; Namun, hal itu mungkin memainkan peran utama dalam

pergerakan protein dan makromolekul lain yang menghindari filtrasi oleh

endothelium, terutama di jaringan yang meradang. Jumlah kecil albumin dan

protein plasma lain yang mencapai ruang ekstraselular (4% per jam untuk

albumin) yang sebagian besar kembali ke sirkulasi oleh konveksi limfatik.

Facilitated Difution, elektrolit kecil, dan hidrofilik molekul biologis

penting umumnya bergerak melintasi membran plasma jauh lebih mudah daripada

yang diperkirakan oleh difusi sederhana. Dalam hal ini, protein transmembran

yang menghindari lapisan ganda lipid memfasilitasi difusi. yang paling sederhana

Mekanisme melibatkan por transmembran, seperti aquaporin 1. Ditemukan pada

tahun 1991, aquaporin 1 adalah polipeptida 28-kDa yang membentuk saluran 3-Å

di mana air bisa masuk atau meninggalkan sel. Lebih dari 10 aquaporins telah

ditemukan di jaringan mamalia dan sangat menonjol dalam sel dan organ yang

terlibat dengan gerakan transelular air: ginjal, pembuluh kapiler, kelenjar sekresi,

sel-sel darah merah, koroid pleksus, glia otak, mata, dan lungs.1,24 Beberapa

aquaporins adalah selektif untuk air saja, meningkatkan permeabilitas membran

dengan faktor 10 sampai 100; lain memungkinkan perjalanan gliserol dan

beberapa molekul lain selain air.

Pergerakan ion tertentu (misalnya, Na +, Ca melintasi membran sel

difasilitasi oleh kehadiran saluran transmembran, seperti reseptor nicotinic

dijelaskan pada Gambar 1-2 dan Na + Gambar 16-4. Pembukaan ini gated

channels (kontras untuk porins, yang selalu terbuka) diatur oleh listrik potensial di

membran atau dengan kehadiran khusus ligan, seperti neurotransmitter. Ketika

saluran terbuka, difusi pasif dari ion yang mampu melintasi itu tergantung pada ,

K + dan Ca ++) saluran digambarkan dalam potensial listrik melintasi membran

dan singa sendiri gradien kimia. Meningkatkan gradien elektrokimia oleh

memanipulasi tegangan melintasi membran sel merupakan metode yang efektif

untuk meningkatkan aliran ion. Bahkan tanpa adanya saluran ion tertentu,

pengangkutan ion tetap dan lemah elektrolit seluruh hambatan jaringan dapat

difasilitasi oleh penggunaan yang tepat arus listrik (seperti dalam iontophoresis,

dibahas kemudian).

Banyak zat yang tidak larut-lipid yang shuttled di membran plasma dengan

membentuk kompleks dengan konstituen membran khusus yang disebut operator

atau transporter. Operator mirip dengan reseptor dalam banyak hal; mereka adalah

protein, seringkali cukup selektif dalam agen yang mereka menggabungkan, dan

tunduk pada penghambatan kompetitif. Karena jumlah molekul transporter

terbatas, pembawa dimediasi difusi dapat jenuh pada konsentrasi obat yang tinggi.

Keluarga GLUT transporter glukosa merupakan perwakilan dari protein pembawa

yang memfasilitasi pergerakan zat terlarut hidrofilik melintasi membran sel.

Langkah awal dalam difusi difasilitasi glukosa adalah mengikat ke situs aktif

terbuka dari protein transporter. Berurutan mengikat ini menyebabkan hambatan

eksternal atau gerbang untuk menutup dan pintu interior untuk membuka, setelah

glukosa dilepaskan ke dalam sel. Hilangnya glukosa menyebabkan gerbang

internal untuk menutup dan gerbang eksternal untuk membuka, memperlihatkan

sisi aktif dan menyelesaikan siklus.

Transportasi aktif Transpor aktif adalah istilah yang diberikan kepada

operator-dimediasi transfer obat terhadap gradien elektrokimia. dalam addi- tion

untuk menunjukkan selektivitas dan saturability, transpor aktif membutuhkan

pengeluaran energi dan dapat diblokir oleh inhibitor metabolisme sel. Izin

transportasi aktif penyerapan yang efisien zat penting untuk fungsi selular (dan

obat-obatan tertentu yang menyerupai mereka secara struktural) dan eliminasi

selektif produk limbah dan bahan kimia asing, termasuk banyak obat. Sekitar

2.000 gen-7% dari Total manusia genom-kode untuk transporter dan terkait

protein. Dua superfamili transporter yang penting khusus untuk farmakokinetik:

ATP-binding kaset (ABC) transporter, dan pembawa zat terlarut (SLC)

transporter.

Sekitar 49 ABC transporter menghidrolisis adenosin trifosfat (ATP) untuk

memberikan energi langsung dibutuhkan untuk transportasi molekul dan disebut

sebagai primary aktif transporter. P-glikoprotein (P untuk permeabilitas berubah),

juga dikenal sebagai resistensi multidrug protein-1 (MDR-1) dan diberi

penunjukan ABCB1 oleh Nomenklatur Human Gene Komite, adalah wakil yang

paling ekstensif diteliti. Awalnya diidentifikasi pada tahun 1976 karena

kemampuannya untuk mengusir berbagai obat antineoplastik dari sel-sel

bermutasi yang overexpress itu, P-glikoprotein adalah glikoprotein 170-kDa

terdiri dari dua subunit dalam susunan head-to-tail (Gambar 2-5).

Setiap subunit mengandung domain transmembran enam α-heliks yang

menjangkau membran plasma dan membantu membentuk pompa sendiri, dan

nukleotida-binding domain (juga dikenal sebagai ABC kaset) yang menghidrolisis

ATP untuk daya transportasi. Banyak transporter ABC disebut sebagai setengah

transporter karena mereka hanya terdiri dari subunit tunggal dan harus dimer- ize

untuk membuat pompa aktif. P-glikoprotein istimewa mempromosikan ekstrusi

seluler besar (300 Da sampai 2000 Da) zat hidrofobik dan netral atau bermuatan

positif molekul amphiphilic. Obat Diangkut meliputi banyak agen antikanker

(misalnya, doxorubicin, vinblastin, dan pacli- taxel), senyawa antiviral (misalnya,

ritonavir), Ca ++ - channel blocker (misalnya, diltiazem), digoxin, antibiotik dan

antijamur obat-obatan (misalnya, eritromisin dan ketoconazole), hormon

(misalnya, testosteron), dan imunosupresan (misalnya, siklosporin).

Obat mengikat terjadi dalam membran plasma dekat permukaan

sitoplasma, membatasi transportasi ke obat dengan baik kelarutan lipid atau cukup

panjang untuk mencapai lokasi aktif. P-glikoprotein dinyatakan dalam berbagai

sel, tetapi tertinggi Konsentrasi yang terletak di sel epitel usus; ginjal Sel-sel

tubular proksimal; membran canalicular hepatosit; endotelium kapiler otak,

pleksus koroid, testis, dan plasenta; trofoblas plasenta; Sel adrenocortical; dan

batang cells.30 transporter ABC lain yang penting dalam farmakokinetik meliputi

perlawanan terkait multidrug protein (MRP) keluarga. Secara kolektif, transporter

MRP adalah juga luas dan terlibat dalam vectorial (satu arah) pergerakan obat dan

xenobiotik lainnya. Berlawanan dengan P-glikoprotein, transporter MRP pompa

molekul amphiphilic dengan setidaknya satu muatan negatif. substrat termasuk

garam empedu, analog nukleotida, dan konjugat dari glutathione, asam

glukuronat, dan sulfat.

Transporter SLC yang dikenal mencakup 48 keluarga dikodekan dalam

gen 400. Karena transporter SLC tidak langsung menggunakan ATP sebagai

sumber energi untuk transportasi, mereka lebih tepat disebut transporter aktif

sekunder. pompa (atau Na + Na +keempat produksi ATP tubuh, adalah

mengemudi utama berlaku untuk transport aktif sekunder. Dengan

mempertahankan gradien elektrokimia besar untuk Na + melintasi membran

plasma, gerakan molekul yang penuh semangat digabungkan (atau ion lain dengan

potensi elektrokimia kuat untuk Na + perbedaan melintasi membran) dapat terjadi

terhadap gradien konsentrasi mereka sendiri. Transporter aktif sekunder yang

bergerak zat yang digabungkan dalam arah yang sama dengan ion terkait

diistilahkan cotransporters dan symporters. Sebaliknya, antiporters atau penukar

memindahkan zat digabungkan dalam arah yang berlawanan. Banyak transporter

SLC (termasuk keluarga GLUT dijelaskan sebelumnya) memungkinkan gerakan

transmembran bahan kimia tertentu ke gradien elektrokimia mereka sendiri dan

dukungan yang difasilitasi difusi. Berlawanan dengan transporter ABC,

transporter SLC dapat memfasilitasi pergerakan dua arah substrat berdasarkan

konsentrasi yang ada di membran sel.

Transporter anion organik (gandum) dan anion mengangkut polipeptida

organik (OATPs) adalah keluarga-keluarga penting transporter SLC terlibat dalam

pharmacokinetics.35 Sebagai sebuah kelompok, mereka mempromosikan ambilan

obat asam ke dalam hati, ginjal, usus, paru-paru, dan otak, dan ekskresi mereka

melalui empedu dan urin. Keluarga analog transporter kation organik (ACT)

memberikan penanganan yang sama bermuatan positif obat obatan.

Endositosis dan Eksositosis

Proses endositosis dan eksositosis bersama-sama dengan sebagian besar

metode yang kompleks transfer obat di seluruh biologis yang membran. The

endositosis merujuk pada serangkaian acara di substansi yang ditelan dan

diinternalisasi oleh sel. (Fagositosis, atau "makan sel," adalah varian dari

endositosis terkait lebih dengan penghapusan partikel oleh makrofag

dibandingkan dengan transportasi obat.)

Endositosis biasanya dimulai dengan pengikatan senyawa, biasanya

makromolekul, diserap oleh reseptor pada permukaan membran. Dua contoh yang

baik adalah lampiran low-density lipoprotein (LDL) dan insulin pada reseptor

masing-masing. Dengan waktu, kompleks reseptor agen terikat terkonsentrasi di

lekukan membran yang disebut lubang dilapisi. (Migrasi ini juga terjadi secara

spontan dengan reseptor LDL.) Clathrin, protein sitoplasma yang melekat pada

permukaan internal dari membran plasma, berfungsi untuk menangkap reseptor

dalam lubang sementara tidak termasuk permukaan proteins.49 penataan internal

lainnya strukturnya memperdalam pit, membentuk tunas dilapisi. Sebuah protein

kedua, disebut Dynamin, diyakini berkumpul di sekitar kerah tunas invaginated

dan memulai pemisahan dari membran. Ketika dirilis, vesikel kehilangan mantel

clathrin dan sekering dengan organel yang disebut endosome tersebut. Beberapa

isi ditangkap, seperti reseptor LDL, yang didaur ulang kembali ke membran

plasma oleh vesikel transportasi; sisanya menjalani proses lisosom dan

melepaskan ke dalam sitoplasma.

Sebuah metode alternatif endositosis melibatkan lekukan pada membran

plasma disebut caveolae. Caveolae mengandung banyak kolesterol kovalen terkait

dengan -caveolin 1, protein struktural utama dari struktur ini. Proses internalisasi

juga melibatkan pembentukan vesikel, tapi clathrin dan endosomes tidak

berpartisipasi dalam proses internalisasi.

Proses melengkapi eksositosis terjadi ketika vesikel, seperti yang

dihasilkan oleh aparat Golgi, sekering dengan membran plasma dan debit isinya di

luar sel. Eksositosis adalah metode utama yang digunakan produk seluler seperti

hormon peraturan yang dikeluarkan oleh sel. The transcytosis istilah deskriptif

bentuk digabungkan endositosis dan eksositosis yang mengarah ke transfer obat

capture, diangkut melintasi sel, dan sekering dengan membran plasma untuk

melepaskan isinya ekstrasel.

Sel umumnya mampu endositosis; Namun, eksositosis dan transcytosis

yang paling intensif dalam jaringan disesuaikan untuk penyerapan, distribusi, dan

ekspor bahan makanan penting, hormon regulasi, dan produk sekretorik.

Endositosis / transcytosis mungkin bertanggung jawab untuk penyerapan protein

antigenik dan racun tertentu dari usus kecil dan untuk transfer molekul besar

antara kompartemen jaringan. Hal ini memainkan peran kecil dalam transportasi

kebanyakan obat.

2.2 ABSORBSI

Penyerapan mengacu pada transfer obat dari situs nya administrasi ke

dalam aliran darah. Rute tertentu administrasi yang dipilih sangat mempengaruhi

tingkat dan mungkin tingkat penyerapan obat.

Konsumsi Obat Oral

Konsumsi oral adalah metode yang pertama dan masih yang paling umum

digunakan untuk administrasi agen terapi. Itu Keuntungan utama dari rute

kebohongan oral pada tiga bidang: kenyamanan, ekonomi, dan keamanan.

Penerimaan pasien oral obat yang baik karena teknik itu sendiri tidak

menimbulkan rasa sakit, dan personil terlatih tidak diperlukan untuk

pencapaiannya. Kenyamanan dan biaya rendah terhadap lainnya mode terapi

sangat menonjol untuk obat yang harus diberikan beberapa kali sehari secara

jangka panjang. Oral rute ini relatif aman karena penyerapan obat relative lambat.

Konsentrasi darah tinggi tiba-tiba tidak hamper mungkin untuk dicapai oleh

konsumsi obat-obatan karena mereka dengan injeksi parenteral. Reaksi alergi juga

kurang mungkin terjadi, reaksi sangat serius. Oral rute memang memiliki

beberapa kekurangan, namun. Karena diri administrasi adalah Aturan, kepatuhan

pasien diperlukan untuk terapi yang optimal. Obat penyerapan kemungkinan akan

tertunda (pada rata-rata klinis 30 60 menit) dan mungkin tidak lengkap. inaktivasi

metabolik atau pembentukan kompleks juga dapat terjadi sebelum obat memiliki

kesempatan untuk mencapai sirkulasi sistemik. keterbatasan ini dengan oral

menerjemahkan ke dalam variabilitas meningkat respon pasien. Akhirnya,

spektrum efek samping disebabkan oleh obat oral dapat memperpanjang dari satu

ujung saluran pencernaan yang lain.

Pengaruh PH

Seperti telah dibahas sebelumnya, penyerapan disukai ketika obat tertelan

adalah larut dalam lemak. Untuk elektrolit lemah, pH media sekitarnya

mempengaruhi tingkat ionisasi dan obat penyerapan. Karena konsentrasi H +

lambung dan usus halus berbeda secara luas, dua struktur tampaknya kualitatif

berbeda dalam pola masing-masing obat penyerapan. Gambar 2-6

mengilustrasikan perbedaan ini dan efeknya pada sebelumnya umum digunakan

kombinasi analgesik aspirin ditambah kodein. Aspirin adalah asam organik

dengan pKa (log negatif dari konstanta disosiasi) dari 3,49. dalam lambung jus

(pH 1 sampai 3), aspirin sebagian besar masih terionisasi, dan yang bagian di

mukosa lambung dan ke dalam aliran darah disukai. Plasma memiliki pH 7,4,

namun. memasuki lingkungan ini, aspirin menjadi terionisasi untuk seperti Sejauh

kembalinya obat untuk saluran pencernaan dicegah dengan kelarutan lipid rendah

dari spesies anionik.

Ketika cairan lambung masuk ke dalam usus kecil, cepat dinetralisir oleh

pankreas, empedu, dan sekresi usus. PH proksimal seperempat dari usus

bervariasi 3-6, tetapi mencapai netralitas lebih distal segmen. Dalam kondisi basa,

mengkonversi aspirin ke bentuk anionik, sedangkan fraksi yang signifikan dari

molekul codeine menyerah muatan positif mereka. meskipun obat dasar disukai

untuk penyerapan lebih asam di kecil usus, perangkap ion tidak begitu luas karena

diferensial pH di mukosa usus kecil. perbedaan penyerapan usus berdasarkan pH

lebih peduli dengan tingkat penyerapan dibandingkan dengan luasnya. Seperti

yang diharapkan, netralisasi isi lambung oleh administrasi antasida atau menelan

makanan sementara menghilangkan kualitatif disparitas penyerapan elektrolit

biasanya diamati antara lambung dan usus kecil.

Luas Permukaan Mukosa

Perbedaan utama kedua antara penyerapan di perut dan penyerapan di usus

kecil berhubungan dengan intraluminal yang area permukaan yang terlibat dalam

penyerapan obat. Selain tertentu penyimpangan mukosa (ruge), yang mendekati

lapisan perut bahwa dari kantong halus dengan lapisan lendir tebal. itu mukosa

usus kecil secara unik disesuaikan untuk penyerapan, Namun. Kontribusi oleh

lipatan Kerckring, vili, dan mikrovili bergabung untuk meningkatkan luas

permukaan efektif 600 kali lipat. Dengan asumsi usus kecil 280 cm dan 4 cm,

sekitar 200 m2 yang tersedia untuk obat penyerapan.

Pengosongan lambung

Karena hampir semua zat yang dapat menembus gastrointestinal epitel

yang terbaik diserap dalam usus kecil, tingkat pengosongan lambung dapat secara

signifikan mempengaruhi penyerapan obat, terutama untuk basa organik yang

tidak terserap sama sekali dari perut. Pengosongan lambung dilakukan dengan

kontraksi dari antrum lambung. Pola siklus aktivitas terjadi pada pasien puasa di

mana periode ketenangan (Sekitar 1 jam masing-masing) diikuti oleh kontraksi

yang meningkatkan intensitas selama 40 menit sebelum mengakhiri dalam

ledakan singkat kontraksi intens yang bermigrasi dari perut ke ileum distal.

Menelan tablet atau volume kecil cairan dapat menyebabkan retensi lambung obat

selama 1 jam atau lebih. Setelah makan makan, berkelanjutan antral dan pyloric

kontraksi membantu memecah makanan tertelan dan mengizinkan ekstrusi cairan

ke dalam duodenum sementara tetap mempertahankan partikel lebih dari 1 mm

dalam perut. Sebuah campuran makan padatan dan cairan biasanya mulai

memasuki duodenum dalam waktu sekitar 30 menit dan membutuhkan sekitar 4

jam untuk meninggalkan perut sepenuhnya.

Pengaruh Bentuk Sediaan

Meskipun waktu yang diperlukan untuk pengosongan lambung dan difusi

melintasi penghalang mukosa diragukan lagi berkontribusi untuk onset tertunda

aksi obat diambil secara lisan, situasi eksis di mana peristiwa ini tidak membatasi.

kebanyakan obat ditujukan untuk penggunaan oral yang dipasarkan dalam bentuk

kapsul atau tablet yang solid. Berbeda dengan solusi, persiapan ini harus pertama

larut dalam cairan pencernaan sebelum penyerapan bisa terjadi. Jika pembubaran

sangat lambat, hal itu dapat menjadi pengendali faktor dalam penyerapan obat.

Langkah pertama dalam proses pelarutan adalah disintegrasi tablet (atau

kapsul dan butiran-nya) untuk menghasilkan partikel obat utama. Berbagai

eksipien biasanya disertakan dalam persiapan obat kuat untuk mempromosikan

disintegrasi dan partikel dispersi. Jika disintegrasi terganggu, penyerapan obat

tertekan sesuai. Pembubaran partikel obat terjadi melalui mekanisme difusi

terbatas. Lapisan difusi pelarut sekitarnya setiap partikel menjadi jenuh sangat

cepat dengan molekul obat melarikan diri dari padat. karena kejenuhan lapisan

difusi terjadi jauh lebih cepat daripada melakukan difusi dari itu ke dalam larutan

massal, seluruh proses hasil tidak lebih cepat dari laju difusi obat. beberapa

metode dapat digunakan, namun, untuk mempercepat pembubaran tingkat. Karena

total luas permukaan partikel menentukan area yang tersedia untuk difusi,

mengurangi partikel rata-rata Ukuran melalui proses mikronisasi mempromosikan

solubilisasi. Penurunan ukuran partikel dari 85% dengan kompensasi yang

peningkatan jumlah partikel menggandakan tingkat dissolution.27 Pendekatan lain

yang berguna adalah untuk memproduksi obat dalam bentuk garam yang larut

dalam air. Konsentrasi obat dalam pembubaran Lapisan ditingkatkan (sering

berkali-kali), dan tingkat difusi meningkat.

Proses pelarutan dapat rate limiting dipertimbangkan setiap kali solusi

obat menghasilkan efek sistemik lebih cepat dari formulasi padat agen yang sama

tidak. kadang-kadang perbedaan dalam penyerapan antara bentuk sediaan yang

seperti besarnya bahwa perbedaan klinis dicatat. Dengan aspirin, konsentrasi obat

dalam plasma 30 menit setelah administrasi bisa dua kali lebih tinggi untuk solusi

seperti untuk padat tablet.27 Meskipun tidak jelas apakah hasil perbedaan ini

semata-mata dari pembubaran obat atau dari faktor lain, seperti lebih lambung

cepat pengosongan khas cairan, pembubaran adalah mungkin setidaknya sebagian

bertanggung jawab.

Proses pelarutan dapat tingkat dianggap membatasi setiap kali solusi obat

menghasilkan efek sistemik lebih cepat daripada formulasi padat agen yang sama

tidak. Kadang-kadang perbedaan dalam penyerapan antara bentuk sediaan yang

sebesar itu bahwa perbedaan klinis dicatat. Dengan aspirin, konsentrasi obat

dalam plasma 30 menit setelah pemberian dapat dua kali lebih tinggi untuk solusi

sebagai sebuah tablet yang solid. Meskipun tidak jelas apakah perbedaan hasil ini

semata-mata dari pembubaran obat atau dari faktor lain, seperti lambung lebih

cepat pengosongan khas cairan, pembubaran mungkin setidaknya sebagian

bertanggung jawab.

Pengaruh bentuk sediaan pada penyerapan obat sering dimanfaatkan oleh

produsen obat. Beberapa obat (misalnya, eritromisin) tidak stabil pada pH rendah,

dan lain-lain (misalnya, amonium klorida) mengiritasi mukosa lambung. Untuk

menghindari pelepasan obat ini dalam perut, mereka sering disiapkan dalam

bentuk tablet salut enterik. Mantel enterik terdiri dari film lak atau pengganti

polimer.

Meskipun persiapan ini sering menguntungkan, kegunaan mereka tetap

adalah negatif dipengaruhi oleh variabilitas meningkat sebagai respons pasien.

Karena penyerapan obat tidak bisa dimulai sampai tablet melewati ke duodenum,

waktu yang diperlukan untuk transit lambung menjadi variabel penting. Bagian

dari larut tunggal tablet dari perut ke dalam usus adalah random peristiwa yang

dapat memakan waktu beberapa menit untuk lebih dari 6 jam.

Persiapan lepas lambat merupakan metode lain memanfaatkan pengaruh

formulasi pada penyerapan obat. Produk-produk ini biasanya dirancang untuk

melepaskan sejumlah stabil obat dalam saluran pencernaan selama 12 sampai 24

jam. Beberapa persiapan juga menyediakan pemuatan dosis awal yang tersedia

untuk penyerapan. Rilis berkelanjutan dapat dicapai dengan menggunakan matriks

berpori, dengan obat terletak di ruang interior dan pada permukaan eksternal.

Sebuah alternatif adalah untuk membuat bola obat yang larut pada tingkat yang

berbeda karena berbagai lapisan.

Studi dengan beberapa persiapan telah mendokumentasikan variabilitas

yang lebih besar dalam kinerja, Namun, daripada yang biasanya ditemui dengan

konvensional bentuk sediaan. Karena produk berkelanjutan-release mengandung

beberapa dosis konvensional obat, bahaya ada yang rilis terlalu cepat obat dari

persiapan ini mungkin menyebabkan konsentrasi toksik yang tak terduga.

Sebaliknya, inordinately slow release atau tidak lengkap dapat menyebabkan tidak

memadai terapi obat. Ketidakpastian efek formulasi ini diakui oleh US Food and

Drug Administration (FDA), yang menganggap mereka sebagai obat baru dan

mengharuskan efikasi dan keamanan ditampilkan sebelum mereka dapat

dipasarkan.

Transpor Aktif

Kebanyakan obat ditujukan untuk penggunaan oral diserap oleh difusi

pasif. Sistem transportasi aktif memang ada, namun, untuk spesifik konstituen diet

yang kadang-kadang meningkatkan penyerapan obat-obatan tertentu. Penyerapan

levodopa dan baclofen dari usus ditingkatkan karena mereka amino analog asam

dan secara aktif diangkut ke dalam sel usus oleh besar netral transporter asam

amino (LNAT, sebuah transporter SLC). Valacyclovir adalah juga jauh lebih baik

diserap daripada asiklovir congener nya karena merupakan substrat untuk PepT-1,

transporter SLC lain.

Mekanisme transpor aktif juga dapat menghambat obat absorption.30 P-

glikoprotein sangat diekspresikan sepanjang permukaan luminal sel epitel usus, di

mana ekspor xenobiotik yang seharusnya dapat diserap. fungsi ini adalah dalam

konser dengan "chemoimmunity defensif" Peran Pglycoprotein bermain dalam

melindungi sel dari paparan potensial compounds beracun Meskipun P-

glikoprotein dapat menunda penyerapan banyak obat dan mencegah sama sekali

yang penyerapan obat-obatan potensi serap rendah, mungkin signifikansi kecil

mengenai tingkat penyerapan kebanyakan obat ditujukan untuk penggunaan oral,

yang konsentrasi di chyme yang cukup untuk membanjiri kapasitas P-glikoprotein

untuk mengekspor them. Gambar 2-7 menggambarkan aktif pengangkutan obat ke

dalam dan keluar dari sel-sel usus dan di lain situs penting.

Pengaruh dari bentuk dosis pada penyerapan obat cukup sering

dimanfaatkan oleh produsen obat. Misalnya, beberapa obat (misalnya, eritromisin)

tidak stabil pada pH rendah dan lain-lain (misalnya, Amonium klorida) adalah

mengiritasi mukosa lambung. Untuk menghindari pelepasan obat ini dalam perut,

mereka sering disiapkan dalam bentuk tablet salut enterik. Salut enterik terdiri

dari film shellacatau beberapa pengganti polimer. Penutup ini tidak mudah larut

dalam kondisi asam tetapi tidak pecah untuk mengizinkan tablet disintegrasi di

lingkungan yang lebih basa dari usus kecil. Meskipun dosis ini sering

menguntungkan, kegunaan mereka bagi penderita dari variabilitas peningkatan

respon pasien. Karena penyerapan obat tidak bisa dimulai sampai tablet masuk ke

dalam duodenum, waktu yang dibutuhkan untuk transit lambung menjadi variabel

penting. Bagian dari tablet larut tunggal dari perut ke dalam usus adalah peristiwa

acak yang bisa berlangsung dari beberapa menit sampai lebih dari 6 jam.

Persiapan lepas-lambat merupakan metode lain yang memanfaatkan

pengaruh formulasi pada absorpsi obat. Produk-produk ini biasanya dirancang

untuk melepaskan sejumlah tetap dari obat dalam saluran pencernaan untuk

jangka waktu ½ sampai 24 jam. Selain itu, beberapa persiapan juga menyediakan

pemuatan dosis awal yang tersedia untuk penyerapan. Rilis berkelanjutan dapat

dicapai dengan menggunakan matriks berpori, dengan obat yang terletak baik di

ruang interior dan pada permukaan eksternal. Sebuah alternatif adalah untuk

membuat bola obat yang larut pada tingkat yang berbeda karena berbagai

pelapisan. Bentuk menarik dari tablet lepas lambat adalah "pompa osmotik

elementer," di mana obat ini tertutup dalam membran semipermeabel yang

memungkinkan air tetapi membatasi jalan keluar obat. Rilis konstan melalui

lubang kecil di membran dicapai dengan tekanan osmotik yang terbentuk di dalam

tablet sebagai obat secara perlahan dibubarkan. Keuntungan diklaim untuk produk

obat ini termasuk kepatuhan pasien yang lebih besar dan fluktuasi kecil dalam

konsentrasi darah antara dosis. Studi dengan beberapa persiapan, bagaimanapun,

telah mendokumentasikan variabilitas yang lebih besar dalam kinerja dari

biasanya dijumpai dengan bentuk dosis konvensional. Karena produk lepas-

lambat berisi beberapa dosis konvensional obat, bahaya ada apabila rilis obat

terlalu cepat dari persiapan ini dapat menyebabkan konsentrasi beracun tak

terduga. Sebaliknya, rilis tidak biasa lambat atau tidak lengkap dapat

menyebabkan terapi obat yang tidak memadai. Ketidakpastian efek formulasi ini

diakui oleh Food and Drug Administration (FDA), yang menganggap mereka

sebagai obat baru dan membutuhkan baik keampuhan dan keamanan yang

didemonstrasikan sebelum mereka dapat dipasarkan. Secara umum, agen oral

diminum tiga atau empat kali setiap hari, jarang ada kesulitan untuk sebagian

besar pasien. Biaya tambahan persiapan lepas lambat juga dapat mempengaruhi

keputusan tentang penggunaan di tempat dari bentuk-bentuk yang lebih

konvensional.

Sensitivitas penyerapan gastrointestinal ke ragam formulasi obat yang

terbaik dicontohkan berkenaan dengan bioavailabilitas. Dalam beberapa kasus,

obat-obatan kimiawi identik telah terbukti tidak setara biologis. Dalam salah satu

penelitian terhadap hidroklorida tetrasiklin, misalnya, sembilan persiapan

pembuatan yang berbeda dibandingkan dengan larutan obat yang sama. Meskipun

tujuh merek yang diproduksi menghasilkan konsentrasi darah berkisar antara 70%

sampai 100% dari solusi referensi, dua produk yang menunjukkan bioavalabilitas

relatif hanya 20% sampai 30%. Perbedaan bioavailabilitas yang paling mungkin

secara klinis penting dengan obat yang kurang diserap, memiliki margin rendah

keselamatan, dan dinonaktifkan olehproses kapasitas terbatas. Undang-undang

Federal telah diperlukan sejak tahun 1977 bahwa tes bioekivalensi dilakukan pada

semua obat baru, dan FDA telah mengamanatkan pengujian tersebut pada produk

yang sudah ada dengan masalah ketidaksetaraan untuk diketahui ada.

Pertimbangan bioavailabilitas yang berkaitan dengan pemilihan obat yang

dianggap lebih lanjut dalam Bab 55.

Inaktivasi obat

Salah satu kekurangan dari konsumsi oral adalah inaktivasi obat sebelum

mereka mencapai sirkulasi sistemik. Perusakan beberapa agen (misalnya,

epinefrin dan insulin) adalah cukup besar untuk menghalangi administrasi mereka

lewat rute ini. Dengan obat lain (misalnya, penisilin G), kerugian mungkin lebih

kecil tapi masih cukup besar untuk membuat oral tidak efisien. Asam lambung

merupakan salah satu penyebab utama kerusakan obat dalam saluran pencernaan,

tetapi degradasi juga hasil dari aktivitas enzimatik. Misalnya, insulin vasopressir,

kalsitonin, dan polipeptida lainnya tunduk pada hidrolisis dengan peptidase

pankreas dan usus. Sel-sel usus juga mengandung enzim intraseluler untuk

memetabolisme obat-obatan. Yang paling penting adalah adanya monoamina

oksidase untuk inaktivasi amina biogenik sebuah enzim CYP3A4/5 (dijelaskan

kemudian) untuk berbagai senyawa oksidasi. Enzim bakteri enterik juga dapat

merusak agen tertelan tertentu, seperti klorpromazin. Akhirnya, isi usus dapat

mengubah efektivitas dari obat yang diberikan secara oral. Mengikat konstituen

dari chymochelation dengan divalen kation, atau pembentukan garam larut dapat

menurunkan jumlah obat yang tersedia untuk penyerapan.

Nasib khusus ada untuk zat-zat yang berhasil diserap dari saluran

pencernaan. Pengurasan vena dari lambung, usus kecil, dan usus besar disalurkan

lewat sistem portal hepatik ke hati.First pass dari konsentrasi obat tinggi melalui

organ sarat-enzim ini dapat signifikan] mengurangi jumlah agen mencapai

sirkulasi sistemik Lidocaine, pada kenyataannya, dimetabolisme begitu pesat

dalam hati hampir semua dosis oral hancur selama first pass.Meskipun kurang

jelas, kesenjangan opioid analgesik yang khasiat antibiotik diamati antara rute oral

dan moda lain dari administrasi adalah penting secara klinis untuk praktek

kedokteran gigi.

Rute enteral lainnya

Mukosa mulut dan dubur kadang-kadang digunakan sebagai tempat

penyerapan obat. Sublingual, di mana tablet, atau troche diperbolehkan untuk

larut sempurna dalam Cavit oral yang mengambil keuntungan dari permeabilitas

epitel mulut dan merupakan rute pilihan untuk beberapa obat lipofilik, ampuh,

seperti nitrogliserin dan oksitosin. Lapisan lendir mulut dan usus tidak berbeda

secara kualitatif seperti menyerap permukaan, yang penyerapan sebanding telah

terbukti untuk beberapa agen. Salah satu alasan untuk memilih rute sublingual

adalah untuk menghindari kerusakan obat. Karena asam lambung dan usus adalah

enzim-enzim hati yang dilewati, penyerapan sublingual bisa lebih efisien

keseluruhan untuk obat-obatan tertentu daripada penyerapan usus. Timbulnya efek

obat juga mungkin lebih cepat dari konsumsi oral.

Pemberian rektal dapat digunakan saat masuk rute yang menghalangi,

seperti pada pasien tidak sadar atau yang muntah. Meskipun sebagian besar obat

diserap masuk sirkulasi tanpa harus melewati penyerapan obat sering tak terduga.

Beberapa obat mengiritasi mukosa lambung (misalnya, xanthines) dapat diberikan

secara rektal; sensitivitas dubur melarang pemberian lewat rute ini.

Inhalasi

Membran alveolar merupakan jalur penting masuk beberapa obat dan

banyak zat-zat berbahaya. Meskipun lapisan alveolar sangat permeabel, dapat

diakses hanya untuk agen yang berada dalam keadaan gas atau dihirup dalam

bubuk halus atau tetesan untuk mencapai ujung terdalam pohon pernafasan.

Termasuk dalam kategori pertama adalah gas terapetik, karbon monoksida,

anestesi inhalasi, dan sejumlah pelarut organik yang mudah menguap. Kategori

kedua dari penetrants membran alveolar secara kolektif dikenal sebagai aerosol

Istilah ini mengacu pada partikel cair atau padat yang cukup kecil (biasanya 10

µm atau kurang diameter) untuk tetap tertahan di udara untuk waktu yang lama.

Partikel semacam ini termasuk bakteri, virus, asap, serbuk sari, semprotan, dan

debu. Setiap material halus yang terpisah tersebut, ketika dihirup, mencapai

beberapa bagian dari pohon pernapasan dan dipengaruhi oleh proses sedimentasi

dan endapan inersia. Kebanyakan aerosol mengandung campuran ukuran partikel.

Partikel yang relatif besar (lebih dari 6 µm) berdampak pada bronkiolus terminal

dan cabang besar pohon pernapasan dan dikeluarkan dari paru-paru dengan

selimut silia-didorong lendir mengalir terus menerus menuju faring. Partikel yang

lebih kecil, yang melakukan mencapai kantung alveolar, dapat diserap melalui sel-

sel lapisan ke dalam aliran darah, yang diambil oleh proses fagositosis, atau

dibawa oleh film berair meliputi sel alveolar bronkiolus terminal di mana mereka

bergabung dengan selimut lendir. Meskipun dua dari tiga hasil ini mungkin

melibatkan penyerapan partikel, mekanisme untuk menghilangkan padatan yang

sangat efisien. Hanya sebagian menit dari debu yang terhirup seumur hidup gagal

dihapus oleh transportasi silia.

Penggunaan terapi aerosol tidak meluas, tetapi beberapa obat darurat

disusun dalam bentuk ini. Karena timbulnya efek sangat cepat setelah menghirup

obat aerosol, dengan ini dapat memberikan sarana cepat pengobatan sendiri bagi

orang-orang dalam bahaya reaksi alergi akut pada venoms atau obat-obatan.

Epinefrin merupakan salah satu agen darurat seperti yang dipasarkan sebagai

aerosol. Banyak obat pernafasan juga disiapkan dalam bentuk aerosol karena

mereka sangat efektif dengan rute ini sambil meminimalkan paparan sistemik.

Namun, kecepatan dan efisiensi penyerapan membran alveolar dapat, kadang-

kadang, menimbulkan masalah untuk terapi, seperti yang digambarkan oleh

penggunaan aerosol bertekanan yang mengandung isoproterenol. Meskipun

hingga 97% dari semprotan isoproterenol ditelan dibawah kondisi normal dan

tidak diaktifkan oleh berbagai enzim, kelebihan obat dapat menghasilkan efek

toksik. Data yang dikumpulkan selama periode 7 tahun di Inggris menyarankan

bahwa penggunaan tanpa disiplin dari preparat ini menghasilkan angka kematian

meningkat pada pasien asma. Pembatasan penjualan obat non resep dan

peringatan kepada dokter yang disertai dengan penurunan tingkat kematian.

Temuan seperti ini mencerminkan bahaya aerosol ketika disalahgunakan dan

memberikan peringatan untuk pengobatan sendiri tak terkontrol dengan obat yang

berpotensi berbahaya. Keprihatinan atas aerosol juga terkait dengan pertanyaan

dari toksokologi, seperti penyerapan debu logam berat oleh pekerja industrial.

Injeksi parenteral

Obat sering diberikan melalui suntikan parenteral bila konsumsi oral

dilarang oleh kondisi pasien, ketika onset cepat dari efek diperlukan, atau ketika

konsentrasi darah lebih dari yang diperoleh dengan rute enteral diperlukan.

Metode injeksi yang dipilih beragam dengan obat tertentu dan kebutuhan terapetik

dari pasien.

Rute Intravenous

Pemberian obat melalui infus atau suntikan langsung ke dalam aliran darah

sangat berguna ketika efek langsung atau konsentrasi darah yang tepat yang

diinginkan. Karena penyerapan dilewati, injeksi intravena circumvents penundaan

dan variasi dalam respon obat biasanya berhubungan dengan moda administrasi.

Pengenceran cepat dalam aliran darah dan ketidakpekaan relatif dari endotelium

vena terhadap obat sering mengizinkan administrasi sukses dari senyawa atau

solusi terlalu mengiritasi untuk rute lainnya (misalnya, obat antikanker alkilasi

dan cairan hipertonik). Juga, melalui teknik titrasi, rute intravena menyediakan

sebuah jalan untuk administrasi obat dikendalikan yang memiliki margin

keselamatan yang sangat sempit antara konsentrasi terapeutik dan beracun. Infus

lidokain untuk mencegah aritmia ventricular dan suntikan tambahan obat

antiansietas selama sedasi intravena adalah dua contoh di mana titrasi digunakan

untuk mencapai efek yang diinginkan sementara menghindari efek samping.

Meskipun banyak agen intravena tidak memerlukan titrasi dan dapat diberikan

dalam dosis standar, mereka tetap harus disuntikkan perlahan-lahan. Jika

diberikan terlalu cepat, dosis bisa bergerak awalnya melalui jantung, paru-paru,

dan arteri utama sebagai bolus konsentrasi obat yang tinggi. Efek samping

cardiopulmonary nonspesifik tetapi berpotensi bencana bisa terjadi, bahkan dari

injeksi cepat larutan garam sederhana. Kebanyakan obat harus diberikan selama 1

menit, yang mendekati waktu sirkulasi darah melalui tubuh. Prosedur ini

menghindari konsentrasi tinggi, dan memungkinkan penghentian jika ada efek tak

diinginkan diamati selama injeksi.

Kelemahan utama dari rute intravena adalah bahwa setelah obat disuntikkan,

sangat sedikit yang bisa dilakukan untuk menghapusnya dari aliran darah. Ketika

respon yang merugikan dicatat dengan rute lain, penyerapan lanjut biasanya dapat

ditunda atau bahkan mungkin dicegah. Reaksi toksik terhadap obat yang diberikan

secara intravena sering seketika dan berat. Peristiwa anafilaksis mengancam jiwa

juga lebih mungkin karena kemungkinan dari reaksi antigen-antibodi besar.

Komplikasi lain injeksi intravena termasuk vasculitis dan emboli (baik dari iritasi

obat, partikel dalam larutan yang disuntikkan, atau trauma jarum), demam (dari

suntikan pirogen seperti lipopolisakarida bakteri), infeksi, dan pembentukan

hematoma.

Rute Intramuskular

Rute intramuskular yang sering dipilih untuk obat yang tidak dapat

diberikan secara oral karena lambat atau tidak menentu penyerapan, persentase

yang tinggi dari inaktivasi obat, atau kurangnya kerjasama pasien. Tingkat

penyerapan dari sebuah situs intramuskular diatur oleh faktor-faktor yang sama

yang mempengaruhi penyerapan gastrointestinal, seperti koefisien lipid/ partisi

air, derajat ionisasi, dan ukuran molekul. Banyak obat-obatan, namun diserap

mendekati tingkat yang sama, terlepas dari faktor-faktor ini. Satu-satunya

penghalang yang memisahkan obat disimpan intramuskuler dari aliran darah

adalah endotelium kapiler, membran multiseluler dengan kesenjangan antar besar.

Banyak zat yang tidak larut-lipid dapat memasuki kompartemen vaskular melalui

celah-celah tersebut, dan bahkan protein mampu diserap. Dalam keadaan ini,

aliran darah melalui jaringan sering penentu utama laju penyerapan obat. Dengan

demikian otot dengan arus darah tinggi (misalnya, deltoid) memberikan tingkat

penyerapan lebih cepat dari otot dengan arus yang lebih rendah (misalnya, gluteus

maximus). Secara umum, 5 sampai 30 menit diperlukan untuk timbulnya efek

obat, tetapi periode laten ini dapat dikontrol sampai batas tertentu. Latihan nyata

mempercepat penyerapan dengan merangsang sirkulasi lokal. Sebaliknya, serapan

dapat diminimalkan dengan penerapan paket es atau (dalam keadaan darurat)

torniket.

Dengan pengecualian dari beberapa obat yang relatif tidak larut pada pH

jaringan (misalnya, diazepam, phenytoin), penyerapan dari suntikan intramuskular

biasanya cepat dan lengkap. Formulasi itu telah dikembangkan untuk

menyediakan pelepasan obat lama dan mantap. Persiapan depot ini terdiri dari

obat yang diproduksi sebagai garam larut atau dibagikan dalam wahana pembawa

berminyak, atau keduanya, seperti penisilin prokain tersuspensi dalam minyak

kacang. Volume solusi yang relatif besar dapat diberikan oleh rute ini, tapi rasa

sakit di tempat suntikan adalah sering, dan beberapa obat (misalnya, doxycycline)

terlalu mengiritasi diberikan dengan cara ini.

Rute Subkutan

Injeksi obat ke dalam jaringan ikat subkutan adalah metode administrasi

yang digunakan secara luas untuk agen yang dapat diberikan dalam volume kecil

(2 ml atau kurang) dan tidak secara lokal merusak. Penyerapan subkutan mirip

dengan mengistirahatkan otot, dan waktu onset sering sebanding. Seperti dengan

rute intramuskular, penyerapan dapat ditunda dengan mengurangi aliran darah,

baik melalui penerapan tekanan atau pendinginan permukaan. Gangguan

farmakologi sirkulasi dengan vasokonstriktor juga merupakan strategi umum,

terutama dalam anestesi lokal. Karena kemudahan implantasi subkutan, pelet

terkompresi obat, kadang-kadang dicampur dengan bahan matriks yang tidak

larut, dapat dimasukkan untuk memberikan pelepasan obat hampir konstan selama

beberapa minggu atau bulan. Testosteron dan beberapa agen kontrasepsi

progestasional (misalnya, levonorgestrel) telah berhasil dikelola dengan

pendekatan ini. Penyerapan lambat dapat dicapai, juga, melalui penggunaan

bentuk depot seperti yang dijelaskan untuk suntikan intramuskular.

Ketika subkutan dipilih untuk efek sistemik, yang mempercepat penyerapan

obat kadang-kadang menguntungkan. Untuk itu, pemanasan jaringan

mempromosikan penyerapan obat dengan meningkatkan sirkulasi lokal. Memijat

tempat suntikan, selain menstimulasi aliran darah, membantu penyebaran obat dan

menyediakan peningkatan luas permukaan untuk penyerapan. Efek yang terakhir

ini juga dapat dicapai melalui pemberian bersamaan hyaluronidase, enzim yang

memecah matriks mukopolisakarida jaringan ikat. Penyebaran lateral larutan air

begitu ditingkatkan, pada kenyataannya, hyaluronidase yang kadang-kadang

digunakan untuk memungkinkan injeksi volume cairan yang besar dalam situasi

di mana infus intravena kontinu sulit atau tidak mungkin.

Rute Injeksi Parenteral Lainnya

Suntikan intraarterial kadang-kadang dilakukan ketika efek lokal pada organ

tertentu atau area tubuh yang diinginkan. Suntikan pewarna radiopaque untuk

tujuan diagnostik dan agen antineoplastik untuk mengendalikan tumor lokal

adalah contoh yang paling sering ditemui. Administrasi intratekal digunakan

ketika akses langsung dari obat SSP diperlukan. Indikasi untuk injeksi ke dalam

ruang subarachnoid meliputi produksi anestesi spinal dengan anestesi lokal dan

resolusi infeksi SSP akut dengan antibiotik. Infus intraperitoneal dari cairan

adalah pengganti berguna untuk hemodialisis dalam pengobatan keracunan obat.

Meskipun injeksi intraperitoneal umumnya digunakan dalam eksperimen hewan,

risiko infeksi biasanya termasuk menghalangi pada manusia. Terakhir,

intraosseous (anterior tibia) injeksi obat darurat dapat digunakan pada pasien anak

ketika akses intravena tidak dapat diperoleh dengan cepat.

Semua teknik injeksi khusus ini adalah berpotensi berbahaya untuk pasien.

Mereka harus dilakukan hanya bila secara tegas ditunjukkan dan hanya oleh

teknisi ahli.

Aplikasi Topikal

Obat-obatan yang sering diterapkan pada permukaan epitel untuk efek lokal dan

kurang sering untuk penyerapan sistemik. Penetrasi obat di seluruh epitel sangat

dipengaruhi oleh tingkat keratinisasi.

Kulit

Epidermis adalah jaringan yang sangat dimodifikasi yang mengisolasi tubuh

dari lingkungan eksternal. Lapisan luar kulit (stratum korneum) yang padat

dengan keratin protein. Lapisan ini tahan terhadap air dan obat-obatan karena itu

larut dalam air, dan ketebalan dan kurangnya lipid kontras dengan membran

biologis lainnya yang relatif menghambat bahkan difusi agen sangat lipofilik.

Sifat kulit terhadap obat yang larut dalam air sering mensyaratkan bahwa agen

(misalnya, antibiotik, fungisida) ditujukan untuk kondisi dermatologi] dikelola

oleh rute sistemik meskipun aksesibilitas dari kulit jelas. Untuk obat larut lipid,

rute perkutan sering berhasil untuk masalah-masalah lokal. Selain itu, ketika

lapisan keratin terganggu, penyerapan obat, terutama senyawa hidrofilik, secara

nyata ditingkatkan. TI jaringan ikat yang mendasari (dermis) cukup permeabel

banyak zat terlarut, meskipun berbeda dengan kebanyakan jaringan mempunyai

pasokan berlimpah shunts arteriovenosa, yang mungkin menyebabkan absorpsi

sistemik menjadi sangat sensitif terhadap perubahan suhu.

Hambatan umum kulit utuh terhadap obat tidak membatalkan perlunya

kehati-hatian ketika berhadapan dengan bahan kimia beracun yang potensial.

Dokumentasi yang cukup dari penyerapan epidermiszat-zat asing telah

menetapkan bahwa senyawa tertentu mungkin mudah menembus kulit

menyebabkan efek sistemik. Obat ini termasuk pelarut organik, organophospha

dan insektisida berbasis nikotin, dan beberapa gas saraf. Keracunan saraf juga

dihasilkan dari krim aplikasi tabir matahari yang berlebihan yang mengandung

anestesi lokal. Bahkan zat larut lipid seperti merkuri anorganik bisa menyebar

melintasi di kulit jika paparan berkepanjangan.

Manfaat yang jelas dari peningkatan dan cukup pengendalian penyerapan

perkutan untuk membuat pemberian obat dengan handal telah mendorong

beberapa strategi.Misalnya, " sistem terapi transdermal" telah dikembangkan

untuk memberikan penyerapan sistemik terus menerus dari skopolamin

nitroglyceri, fentanyl, dan nikotin, masing-masing, untuk profilaksis angina

pektoris dan mabuk, manajemen nyeri kronis, dan bantuan dengan penghentian

merokok. Sistem adalah patch kompleks yang terdiri dari impermeable backing,

cadangan yang mengandung obat dalam bentuk tertunda, membran

semipermeabel, dan perekat bagian dalam.

Pada awal 1960-an, ditemukan bahwa pelarut industri dimetil sulfoksida

mempromosikan percutanous penyerapan obat yang larut dalam air. Potensi

terapi yang disederhanakan (terapi bagi pasien rematik dan lainnya bahwa

pembawa obat ini disambut dengan penuh semangat. Laporan selanjutnya efek

samping pada hewan menyebabkan minat berkurang, namun sampai akhir 1970-

an ketika dipromosikan sebagai agen efektif untuk pereda gejala berbagai

gangguan muskuloskeletal dan kolagen. Meskipun banyak tersedia obat herbal,

dimetil sulfoksida saat ini disetujui oleh FDA hanya untuk pengobatan interstitial

cystitis.

Pendekatan lain untuk meningkatkan penetrasi obat melalui epidermis

adalah penggunaan dressing oklusif. Dressing mempertahankan kelembaban dan

memecah lapisan tanduk melalui proses maserasi. Sebuah teknik akhir,

iontophoresis, dibahas di bawah ini.

Membran Mukosa

Aplikasi topikal dari obat-obatan untuk selaput lendir menawarkan beberapa

keuntungan potensial untuk terapi lokal. Jaringan ini sering divisualisasikan

dengan dokter, memungkinkan penempatan akurat. Penggunaan jalur ini

umumnya meminimalkan sistem efek sambil memberikan konsentrasi optimal

obat pada daerah yang dirawat. Berbeda halnya dengan kulit, obat mempunyai

sedikit kesulitan menyerap membran mukosa uang mempengaruhi kondisi lokal.

Memang, penyerapan sistemik obat lipophilic dari selaput lendir mudah terjadi.

Sebelum hal ini secara luas dihargai, aplikasi topikal dari tetracairan ke faring dan

trakea mukosa adalah penyebab utama overdosis anestesi lokal. Dalam kedokteran

gigi, penggunaan kosteroid untuk memperbaiki kondisi peradangan memiliki

menaikkan respon sistemik, seperti menekan fungsi adrenokortikal oleh

triamcinolone. Meskipun efek umumnya ringan dan sementara, mereka dapat

menciptakan masalah bagi penderita hipertensi, diabetes mellitus, atau ulkus

peptikum. Terapi lokal juga dapat mempengaruhi kesehatan sistemik dengan

melayani sebagai stimulan antigenik dan, dalam kasus antibiotik, dengan

mengganggu ekologi mikroba normal dan mempromosikan munculnya

mikroorganisme resisten.

Obat kadang-kadang diterapkan secara mukosa untuk efek sistemik mereka.

Selain sublingual dibahas sebelumnya dan administrasi rute rektal, mukosa hidung

menawarkan jalan yang sesuai untuk penyerapan zat tertentu. Desmopresin,

digunakan dalam pengobatan diabetes insipidus, dan butorphanol, analgesik kuat,

adalah contoh obat yang dapat diberikan intranasal.

Iontophoresis

Iontophoresis adalah pengangkutan listrik obat positif atau negatif yang

dikenakan di jaringan permukaan. Teknik ini melibatkan melewati arus listrik

langsung dari polaritas yang tepat melalui solusi obat dan pasien. Perembesan

membran mukosa dan bahkan jaringan keras dan kulit mungkin dengan

pendekatan ini, namun dosis total disampaikan kecil, dan toksisitas sistemik

adalah tidak mungkin. Dalam terapi gigi, aplikasi iontophoretic obat telah

digunakan di beberapa situasi. Gigi sulung longgar telah diekstraksi berhasil

setelah pemberian intophoretic lidocaine dengan epinephrine untuk anestesi

jaringan lunak. Untuk pengobatan herpes orolabialis, arus galvanik meningkatkan

konsentrasi jaringan idoxuridine hingga tiga kali yang diperoleh dengan aplikasi

topikal saja. Mungkin penggunaan paling umum dari iontophoresis dalam

kedokteran gigi, bagaimanapun, adalah promosi penyerapan F- menjadi terpapar

dentin hipersensitif. Solusi 1% dari sodium fluoride diberikan dengan cara ini

menghasilkan hasil yang lebih baik daripada pasta 33%.

2.3 DISTRIBUSI

Distribusi mengacu pada pergerakan obat ke seluruh tubuh. Laju, urutan, dan

tingkat distribusi tergantung pada banyak faktor: sifat fisikokimia obat, cardiac

output dan aliran darah regional, karakteristik membran dari anatomi, listrik

transmembran dan gradient pH, ikatan protein plasma dan jaringan cadangan, dan

sesekali transportasi aktif, memfasilitasi difusi, atau endocytosis/transcytosis.

Untuk semua tapi sangat sedikit obat yang bekerja intravaskular, membran kapiler

merupakan penghalang jaringan pertama yang melintas dalam perjalanan obat dari

aliran darah ke situs kerjanya.

Penetrasi Kapiler

Setelah memperoleh akses obat ke sirkulasi sistemik, menjadi diencerkan

dengan volume plasma dari seluruh kompartemen vaskular. Untuk senyawa

intravena, proses ini hanya membutuhkan waktu beberapa menit untuk

menyelesaikan; untuk obat yang diberikan lewat rute lain, distribusi

intravascularberlangsung bersamaan dengan penyerapan. Transfer obat dari aliran

darah diatur oleh faktor-faktor yang sama yang mengontrol pintu masuknya. Obat

lipofilik, misalnya, berdifusi melintasi membran kapiler sangat cepat. Transfer ini

sangat cepat, pada kenyataannya, bahwa kesetimbangan dengan cairan interstitial

praktis seketika. Dengan kondisi tersebut, tingkat penyerapan obat ditentukan oleh

aliran darah melalui jaringan di bawah pertimbangan. Organ perfusi baik adalah

jenuh dengan obat jauh sebelum banyak jaringan lain memiliki kesempatan untuk

mencapai bahkan sebagian kecil dari keseimbangan konsentrasi. Obat yang larut

dalam air berdifusi melalui celah-celah yang terletak antara sel-sel endotel yang

berdekatan. Dengan agen ini, gerakan transkapiler lebih lambat dibandingkan obat

yang memiliki lipid yang tinggi/koefisien partisi air dan berbanding terbalik

dengan berat molekul. Ukuran obat meningkat, difusi air menjadi kurang penting,

dan filtrasi mengambil alih sebagai kekuatan motif utama di balik transportasi

obat. Zat dengan berat molekul yang lebih besar dari 60.000 lulus melintasi

membran kapiler sangat lambat. Bukti mikroskopis elektron menyarankan bahwa

transcytosis terlibat dalam distribusi mereka.

Masuknya obat ke dalam Sel

Seperti telah dibahas sebelumnya, membran sel bertindak sebagai

penghalang semipermeable, mengenali beberapa obat ke dalam sel sementara

mengeluarkan yang lain. Senyawa larut lipid, nonpolar, mendistribusikan merata

di seluruh membran plasma, namun distribusi elektrolit lemah pada

kesetimbangan agak lebih kompleks. PH intraseluler adalah sekitar 7.0, berbeda

sedikit dari 7.4 pH cairan ekstrasel. Asam dengan pK kurang dari 8.0 cenderung

tetap berada di luar sel, sedangkan obat dasar dengan pK lebih besar dari 6.0

cenderung menumpuk di dalam. Karena diferensial konsentrasi melintasi

membran sel berdasarkan gradien pH 0.4 setara 2.5:1, status asam-basa dari

pasien secara signifikan dapat mempengaruhi respon dosis elektrolit lemah

bertindak intraseluler. (Pengaruh pH pada distribusi anestesi lokal melintasi

membran saraf dijelaskan pada Bab 16.) Ion-ion, kecuali sangat kecil dalam

ukuran (berat molekul 60 atau kurang) atau diangkut oleh operator terikat-

membran, menembus membrane sel dengan kesulitan atau tidak sama sekali. Obat

membebani mendapatkan akses ke sel dengan cara difusi pasif didistribusikan di

kesetimbangan sesuai dengan gradien elektrokimia mereka melintasi membran.

2.4 Distribusi ke Kompartemen Cairan Khusus

Dalam beberapa jaringan atau organ, komponen anatomi memungkinkan

penyerapan cairan interstitial atau transelular dari ruang ekstraseluler umum.

Contoh yang paling penting bagi terapi melibatkan SSP, sirkulasi janin, dan,

sejauh kedokteran gigi yang bersangkutan, air liur.

Sistem saraf pusat

Masuknya obat ke dalam SSP adalah biasa tergantung pada kelarutan lipid.

Obat dengan koefisien partisi lipid /air yang tinggidiambil dengan sangat cepat,

seperti yang dicontohkan oleh onset segera anestesi umum setelah injeksi

intravena thiopental. Distribusi cepat obat lipofilik ke kabel otak dan tulang

belakang muncul dari fakta bahwa SSP menerima sekitar 15% dari output jantung

belum menyusun hanya 2% dari total berat badan. Meskipun suplai darah yang

menguntungkan ini, obat yang hemat larut lemak sebagian besar dikeluarkan dari

ruang ekstraselular otak. Berbeda dengan kapiler sebagian besar jaringan, sel-sel

endotel dari SSP bergabung bersama oleh persimpangan ketat yang membatasi

masuknya obat larut dalam air untuk mereka yang memiliki jari-jari molekul

efektif 8 Ǎ atau kurang. Sehingga molekul relatif besar (misalnya, inulin, dengan

berat molekul 5000) yang biasanya berlalu tanpa kesulitan ke dalam ruang

interstitial benar-benar dilarang, dan sebagian besar obat lain tergantung pada

saluran air untuk penetrasi dan beratnya lebih dari 100 sampai 200 dalton sangat

diperlambat. Adanya relatif endositosis/ transcytosis juga penting dalam kapiler

SSP.

Halangan kedua transfer ion dan zat yang larut dalam air lainnya adalah

selubung sel yang mengelilingi kapiler otak. Lapisan investasi ini terdiri dari

proses membentang dari astrosit jaringan ikat. Meskipun wilayah cakupan

permukaan kapiler tidak utuh, itu tetap cukup untuk menghambat difusi semua

kecuali senyawa lipid-mudah larut.

Faktor ketiga yang membatasi akses obat ke SSP adalah koleksi transporter

membran, seperti P-glikoprotein,yang secara efisien mengekspor obat

mendapatkan masuk ke sel-sel endotel. Bersama-sama, endothelium memodifikasi

kapiler, sarung astrositik, dan sistem pembawa ekspor merupakan penghalang

darah-otak.

Obat juga dapat memperoleh akses ke SSP dengan cara pleksus koroid.

Setiap pleksus koroid terdiri dari jaringan pembuluh darah kecil dan kapiler

memproyeksikan ke ruang ventrikel dan ditutupi oleh lapisan sel-sel epitel khusus

diadaptasi untuk sekresi cairan serebrospinal. Difusi obat di epitel koroid pleksus

dan ke dalam cairan cerebrospinal sebagian besar terbatas pada obat-obatan yang

sangat lipid-mudah larut, menunjukkan adanya fungsional analog dari penghalang

antara darah dan cairan serebrospinal. Koroid pleksus dan cairan serebrospinal

sebenarnya terlibat lebih dekat dengan penghapusan obat dari SSP dibandingkan

dengan masuknya mereka. Disekresi ke dalam ventrikel ketiga, keempat, dan

secara lateral, menggerakkan cairan serebrospinal oleh aliran massal melalui

sistem ventriculocisternal ke permukaan otak dan sumsum tulang belakang

sebelum keluar melalui vili arachnoid. Obat hadir dalam cairan ekstraselular SSP

bebas berdifusi ke dalam cairan cerebrospinal. Karena jumlah total cairan

serebrospinal (150 ml) mendekati volume ruang interstitial dan karena memiliki

tingkat moderat dengan cepat berubah (10% per jam), penghapusan obat oleh

aliran massal melalui viii arachnoid dapat mencegah agen di otak dari yang

pernah mencapai kesetimbangan dengan darah. Transpor aktif ion organik dari

cairan cerebrospinal kembali ke dalam sirkulasi sistemik oleh sel-sel lapisan

pleksus koroid juga mempromosikan penghapusan banyak obat dari otak.

Distribusi selektif senyawa-senyawa ke dalam SSP memiliki beberapa

konsekuensi terapi yang penting. Beberapa alkaloids ditujukan untuk efek sistem

saraf perifer, misalnya, dapat menyebabkan gangguan pada pusat masuk ke otak.

Konversi obat tersebut (misalnya, skopolamin) untuk secara positif dikenakan

turunan amonium kuaterner (misalnya, methscopolamine) mencegah pengaruh

SSP belum memungkinkan aktivitas sistem saraf perifer penting. Sebaliknya, obat

yang digunakan untuk efek sentral mereka dapat merasakan manfaat dari

modifikasi molekul yang meningkatkan masuknya mereka ke dalam otak. Total

dosis rendah kemudian dapat diberikan dan efek perifer diminimalkan. Kadang-

kadang penghalang darah-otak adalah suatu halangan untuk terapi. Penisilin G,

asam organik larut dalam air dengan pK, 2.6, berdifusi perlahan ke dalam SSP dan

tunduk pada penghapusan aktif oleh pleksus koroid. Untuk orang dengan

ensefalitis bakteri, kurangnya penetrasi obat dapat mempersulit pengobatan.

(Permeabilitas kapiler di otak untungnya sering meningkat selama inflamasi

meningeal.) Pendekatan cerdas untuk mengelakkan penghalang darah-otak

diwujudkan dalam pengobatan parkinson. Kondisi ini dikaitkan dengan

kekurangan dopamin dalam bagian yang dipilih dari otak. Terapi penggantian

dengan dopamin tidak efektif, namun, karena obat ini dikecualikan oleh

penghalang darah-otak. Untuk menghindari masalah ini, levodopa, prekursor

asam amino dopamin, digunakan sebagai gantinya. Levodopa mudah memasuki

otak, di mana ia kemudian ber-dekarboksilasi untuk obat aktif. Sebuah metode

yang lebih drastis dan berpotensi berbahaya menembus penghalang darah-otak

adalah untuk mengganggu itu sementara dengan menanamkan solusi hipertonik ke

arteri karotis. Sebuah penyusutan osmotik diinduksi sel endotel serebrovaskular

menyebabkan persimpangan ketat untuk memisahkan dan memungkinkan

penyerapan obat yang larut dalam air. Strategi saat ini meliputi melampirkan obat

untuk zat pembawa, atau vektor, yang diangkut ke dalam otak. Vektor tersebut

dapat terdiri dari molekul alami yang diangkut atau melibatkan antibodi

monoklonal yang ditargetkan untuk molekul-molekul ini. Vektor peptida lainnya

telah diidentifikasi yang mempromosikan transcytosis. Kopling obat-obatan

seperti penisilin dan doxorubicin sangat mempertinggi serapan mereka di

penghalang darah-otak.

Transfer plasenta

Kelahiran obstetri dari bayi sadar dari anestesi, para ibu pernah

disalahartikan sebagai bukti penghalang plasenta unik termasuk obat bahkan lipid-

larut dari janin. Sekarang dipahami bahwa pengamatan tersebut sebagai hasil dari

terbatasnya tingkat transfer obat dari peredaran ibu ke jaringan janin. Pembuluh

darah janin memproyeksikan dalam sinus penuh dengan darah ibu yang ditutupi

oleh lapisan tunggal sel yang disebut trofoblas. Pergerakan obat dari plasenta

dibatasi oleh membran trofoblas, yang mana secara kualitatif mirip dengan

membran plasma dimanapun. Meskipun trofoblas diketahui aktif mengeluarkan

asam amina dan nutrisi lainnya ke dalam sirkulasi janin, masuk dari kebanyakan

obat tergantung pada difusi pasif yang melintasi penghalang lipofilik. Untuk obat

yang sangat lipofilik seperti thiopental, disibusi diperlambat hanya dengan tingkat

aliran darah ibu melalui plasenta dan dengan keanehan dalam sirkulasi janin yang

membatasi perfusi jaringan. Meski begitu, telah dihitung 40 menit yang

diperlukan untuk jaringan janin untuk mencapai kesetimbangan 90° dengan

konsentrasi konstan arteri ibu. Dibatasi oleh difusi transmembran lamban, transfer

senyawa larut dalam air sangat tidak efisien sehingga sebenarnya tidak ada obat

dari administrasi tunggal dapat memperoleh akses janin. Seperti di SSP, P-

glikoprotein dalam plasenta cenderung untuk mencegah zat yang berpotensi

berbahaya dari memasuki sirkulasi janin. Namun demikian, agen hemat lipid

mudah larut akhirnya akan terakumulasi pada janin yang diberikan kepada ibu

dalam beberapa dosis.

Menyangkut transfer plasenta dari obat-obatan muncul kemungkinan yang

mendorong manifestasi beracun di bayi baru lahir dan perkembangan cacat pada

embrio dan janin. Topik yang dibahas lebih lanjut dalam Bab 3.

Sekresi Air Liur

Distribusi obat ke air liur adalah kepentingan farmakologi dalam dua hal.

Pertama, obat mendapatkan akses ke lingkungan dari sirkulasi sistemik bisa

mempengaruhi mikroorganisme atau permukaan jaringan dalam mulut. Sekalipun

pengaruh ini biasanya tidak diinginkan, obat yang dikembangkan dengan efek

lokal, seperti pencegahan karies, dibayangkan bisa diberikan secara sistemik

untuk mencapai konsentrasi terapetik berkelanjutan dalam air liur sambil

menghindarkan kebutuhan berulang mulut pembilasan.Minat farmakologis pada

air liur yang berasal dari kenyataan bahwa penentuan obat air liur dapat

memberikan ukuran noninvasif konsentrasi plasma bebas dari obat. Karena

konsentrasi obat bebas dalam plasma biasanya penentu utama respon pasien,

manfaat jumlah obat air liur untuk terapetik peutics berpotensi besar. Namun,

penelitian klinis telah mendokumentasi hubungan kompleks antara plasma dan

titer air liur, salah satu obat yang harus dipahami sepenuhnya sebelum

pemantauan air liur dapat berhasil digunakan.

Obat bisa memasukkan cairan oral dari beberapa sumber:(1) difusi pasif di

alveolar dan sel-sel duktus kelenjar air liur, (2) difusi pasif seluruh epithelium oral

dan (3) aliran massal cairan dari celah gingiva. Kesempatan, yang pertama adalah

yang paling penting dan yang ketiga adalah kurang(kecuali untuk obat yang tidak

bisa mendapatkan masuk oleh salah satu dari dua rute lain). Seperti terlihat pada

Tabel 2-1, konsentrasi air ludah dari sebuah obat dipengaruhi oleh banyak faktor.

Agen yang relatif larut lemak (misalnya, diazepam) atau berukuran sangat kecil

(misalnya, etanol) mengalami sedikit kesulitan dalam kesetimbangan dengan air

liur. Karena hanya bagian tak terikat yang terlibat dalam distribusi di seluruh

membran dan kompartemen air liur cukup kecil terhadap total ruang intravaskular,

protein yang mengikat tidak mempengaruhi rasio air liur/plasma obat bebas

(misalnya, diazepam dan acetaminophe). Mengenai elektrolit lemah, perbedaan

pH antara plasma dan hasil air liur lebih asam dalam konsentrasi basa dengan pK,

lebih besar dari 5.5 dalam air liur (misalnya, quinidine) dan efek berlawanan pada

asam dengan pK, kurang dari 8.5 (misalnya, Sulfamerazin). Akhirnya, laju aliran

air liur dapat mengubah konsentrasi intraoral dalam setidaknya dua cara.

Peningkatan produksi air liur dapat melebihi laju difusi obat dengan moderat

untuk kelarutan lemak rendah (misalnya, acetaminophen), sehingga menurunkan

rasio air liur/plasma. Selain itu, pH air liur dirangsang cenderung mendekati7.4,

sehingga menghilangkan ketimpangan distribusi obat berdasarkan pH (misalnya,

quinidine). Dengan beberapa asam lemah, kedua pengaruh konsentrasi obat

mungkin cenderung membatalkan satu sama lain (misalnya, Sulfamerazin).

Volume Distribusi

Ini harus jelas dari pembahasan sebelumnya bahwa obat tidak terdistribusi

secara merata ke seluruh tubuh. Meskipun zat lipofilik cenderung menembus

semua kompartemen jaringan (asalkan mereka memiliki jumlah sedikit kelarutan

air), senyawa hidrofilik sering disebarkan lebih ketat. Volume distribusi (Vd)

adalah indikator yang berguna tentang bagaimana obat tersebar di antara tubuh

berbagai kompartemen. Dalam bentuk yang paling sederhana, Vd dihitung dari

persamaan Vd = Q/C, di mana Q adalah jumlah obat yang diberikan dan C adalah

konsentrasi plasma obat pada kesetimbangan. Oleh karena itu Vd adalah jumlah

air dimana dosis tertentu harus diencerkan untuk menghasilkan konsentrasi

plasma yang diberikan, asumsi bahwa tidak ada obat yang telah hilang melalui

penyerapan lengkap atau metabolisme atau ekskresi.

Evans pewarna biru khas dari beberapa obat yang didistribusikan hanya

dalam ruang vaskuler. Beberapa menit setelah injeksi intravena, Evans biru

seluruhnya dicampur dalam darah, dan Vd dari 3 L diperoleh. Nilai ini merupakan

total volume plasma seorang pria 70-kg rata-rata. Kebanyakan senyawa, namun,

lolos dengan mudah dari pohon vaskular ke dalam kompartemen interstitial. Pada

kesetimbangan, obat ini didistribusikan dalam volume ekstraseluler dari ½ L,

yang meliputi pembuluh darah dan cairan interstitial. Obat ionik (misalnya,

aminoglikosida) umumnya terkandung dalam Vd ini. Molekul yang dapat dengan

bebas menembus semua membran yang diencerkan dengan air seluruh tubuh,

sekitar 41 L. Gambar 2-6 menggambarkan volume cairan tubuh utama, dan Tabel

2-2 menyediakan daftar dari agen-agen dengan perwakilan nilai Vd.

Hal ini terlihat dari Tabel 2-2 bahwa Vddari banyak senyawa tidak sesuai

dengan setiap kompartemen cairan anatomi yang bisa didefinisikan. Menerima

bahwa pengukuran dilakukan dengan benar dan bahwa masalah dalam penyerapan

obat dan eliminasi berhasil dihindari, beberapa penjelasan tetap untuk hasil ini.

Persamaan Vd sebenarnya hanya menyediakan distribusi yang nampak, sebagian

karena menganggap bahwa obat telah disebar merata. Untuk menggambarkan hal

ini, Na+ hadir dalam semua cairan tubuh (dengan Vd sebenarnya 41 L), tapi jelas

(dihitung) Vd untuk Na+ hanya 18 L. Perbedaan ini timbul karena Na+ secara

aktif tapi tidak sempurna diekstrusi dari air intraseluler. Ketidakmiripan antara

volume yang benar dan kalkulasi distribusi berdasarkan konsentrasi kompartemen

yang tidak sama muncul setiap kali ion didistribusikan lintas

GAMBAR 2-½.Oksidasi mikrosomal.Obat bebas memasuki siklus (kanan atas) dan dikomplekskan dalam.Kehadiran fosfatidilkolin (PC) ke CYP dengan heme dalam teroksidasi (Fe +++) negara.The Fe +++ adalah berkurang (Fe ++) oleh elektron (e) yang dihasilkan dalam oksidasi NADPH ke NADP + oleh enzim NADPH-sitokrom P450 oksidoreduktase (CYP reduktase, kiri atas).Mengurangi menyerap kompleks molekul oksigen (O2, menengah bawah). Selain dari e kedua dan dua proton (2H +, kanan bawah) hasil dalam generasi satu molekul air (H2O), oksidasi obat (hidroksilasi dalam kasus ini),dan oksidasi Fe ++ untuk Fe +++. Siklus ini lengkap dengan pelepasan obat teroksidasi. (Diadaptasi dari Markey SP: Persiapan metabolisme obat. Dalam Atkinson AJ Jr, Abernethy DR, Daniels CE et al, editor:Prinsip farmakologi klinis, ed 2, Amsterdam, 2007, Elsevier.)

Oksidasi obat dapat saja mengarah untuk beberapa turunan yang berbeda. Oksigen mungkin dimasukkan dalam bentuk alkohol, aldehida, epoxide, keton, atau asam karboksilat sedemikian struktur sebagai residu alifatik , cincin aromatik gugus amino dan belerang moieties. Oksigen juga mungkin menggantikan seorang atom sulfur ( desulfuration ) atau gugus amino ( deaminasi ) atau mungkin tidak muncul dalam data metabolite sama sekali melainkan menjadi melekat pada sebuah hidrokarbon unit dirilis selama yang dealkylation dari nitrogen, oksigen atau belerang.

ReductionReduksi microsomal obat-obatan terbatas pada molekul dengan nitro atau carbonyl kelompok atau hubungan azo.Reaksi yang sama juga bisa diolah oleh enzim nonmicrosomal di dalam tubuh , akan tetapi kebanyakan berbagai pengurangan ini tampaknya hasil utama dari aksi bakteri enteric .Ketika terjadi reduksi di salah satu bagian di sebuah molekul , biasanya membutuhkan waktu oksidasi di tempat lain , dan produk final lebih polar meskipun ditambahkan atom hidrogen.

HydrolysisHidrolisis ester atau senyawa amida menyebabkan dua entitas yang lebih kecil , memiliki kutub di akhir setiap bagian, kadang dapat juga tergantung dari microsomal enzim .Hidrolisis dari meperidine ester dan pembelahan amida anestesi lokal dan metabolit oksidasinya adalah dua contoh penting dari microsomal hidrolisis. Epoxide hydrolase , bertanggung jawab atas biotransformasi yang sangat reaktif dan terbentuknya toksik selama reaksi oksidasi microsomal , dengan menghasilkan produk dihydrodiol tidak aktif .

DehalogenasiBerbagai senyawa, seperti chlorophenothane dan beberapa anestesi umum (uap), didehalogenasi oleh microsomal enzim.Reaksinya sangatlah kompleks, melibatkan kedua langkah oksidatif dan reductive sekaligus, dan dapat mengakibatkan pembentukan potensi metabolit toksik.

Konjugasi GlucoronideKombinasi senyawa dengan glucuronic asam adalah satu-satunya tahap II dari reaksi dikatalisis oleh enzim microsomal (dalam hal ini, dikarenakan dari sekelompok glucuronosyltransferases).Berasal dari glukosa, asam glucuronic ditransfer dari pendonor, diphosphate uridine, yang sesuai dengan reaksi pusat pada molekul obat.Hasil olahan konjugasi glucuronide aktif disekresikan melalui urin atau empedu.Berbeda dengan beberapa tahapan reaksi sebelumnya, konjugasi glucuronic asam hampir selalu mengakibatkan kerugian pada aktivitas farmakologis.Pengecualian terhadap morphine-6-glucuronide, yang 100 kali lebih ampuh sebagai analgesik daripada morfin saat disuntikkan ke dalam beberapa susunan saraf pusat. Beberapa glucuronides diekskresikan dalam empedu pada proses hidrolisis oleh bakteri usus dan β-glucuronidase enzim. Jika ini memiliki kelarutan lemak yang cukup , pelepasan obat dapat diserap kembali. Glucuronidation adalah sebuah jalur metabolisme yang signifikan secara kuantitas dari banyak obat dan metabolitnya, agen seperti morfin , ini merupakan metabolisme dasar.

Metabolisme NonmikrosomalPola metabolisme obat yang dimediasi oleh nonmicrosomal enzim berbeda

dari yang microsomal sistem.Meskipun vital, hati tidak selalu dominan dalam biotransformasi nonmikrosomal. Berbagai jenis utama reaksi nonsynthetic menggambarkan reaksi apa yang terjadi , tetapi relatif frekuensi yang terjadi berbeda. Umumnya, obat-obatan harus menyerupai substrat alam untuk dimetabolisme oleh nonmicrosomal enzim; yang menunjukkan kekhususan yang lebih microsomal oksidasi tidak ada di sini. Meskipun enzim cytosolic yang paling sering terlibat , enzim yang memiliki inti , mitokondria , membran plasma ini juga memiliki perananan yang terbatas. Plasma esterase adalah sebuah contoh penting dari ekstraselular sebuah enzim yang terlibat dalam metabolisme obat.

OksidasiNonmicrosomal enzim bertanggung jawab untuk oksidasi dari banyak macam senyawa.Dipilih alkohol dan aldehida yang teroksidasi oleh dehydrogenases di sitosol dalam hati. Reaksi oksidasi lain termasuk seperti deaminasi oksidatif obat seperti tyramine dan phenylephrine oleh enzim mitochondrial ditemukan di hati ,

ginjal , dan organ lainnya dari turunan purina hydroxylation dan teofilin allopurinol oleh xanthine oxidase.

Reduksi Enzim nonmicrosomal melipatgandakan hydrogenation dua kali lipat, melalui pembalikan dehydrogenase jalur normal , penghapusan atom oksigen. Pengurangan kloral hidrat untuk trichloroethanol oleh alkohol dehydrogenase adalah sebuah contoh hal yang sering disebut sebagai jenis reaksi terakhir.

HidrolysisKebanyakan reaksi hidrolisis zat asing tergantung pada esterase

mikrosomal non dan enzim amidase.Nonspesifik esterase yang ditemukan di seluruh tubuh, tetapi dua situs yang paling penting, berdasarkan kapasitas hidrolitik dan ketersediaan obat-obatan, adalah hati dan plasma.Ester anestesi lokal seperti prokain dan benzocaine yang dihidrolisis oleh enzim tersebut.Kecuali darah dan peptidase jaringan lainnya bertanggung jawab atas kerusakan farmakologipolipeptida aktif, sebagian besar kegiatan amidase berada di hati.

Reaksi KonjugasiSejumlah reaksi sintetik dikatalisis oleh non mikrosomalenzim transferase.

Seperti dengan sintesis mikrosomaldari glucuronides, tubuh biasanya memasok bagian asam(Misalnya, sulfat, asetat, sistein, glisin, glutamin, atau Ribosidefosfat) yang melekat pada kofaktor atau pembawa molekul tertentu. Penambahan kelompok metil untuk fenol, merkaptan,dan amina dapat menyebabkan senyawa kurang polar, tapi bahkan di sini oksidasi atau konjugasi reaksi selanjutnya menurunkan lipidkelarutan.

Dengan amina, metilasi dapat meningkatkan polaritas, sepertidalam pembentukan amonium kuaterner kation.Itukontribusi kuantitatif dari berbagai tahap II reaksidiilustrasikan pada Gambar2-10.

Konjugasi dengan glutation tidak biasa karenaditujukan terhadap metabolit yang sangat reaktif, seperti epoksida dan kuinon, dan dapat terjadi dengan atau tanpa dukungan enzimatik.Meskipun jalur kuantitatif kecil, glutathione konjugasi sering major pentingnya dalam mencegahmetabolisme yang disebabkan keracunan obat.Tahap II reaksi dapat diharapkan setiap kali obat membawa satu atau lebih dari pusat reaktif yang tercantum dalam Tabel 2-5. Demikiankonjugasi umumnya mengakibatkan penghentian efek obat,pembatasan dalam jelas Vd, dan percepatan ekskresi obatmelalui proses sekresi aktif.

Metabolisme Nonhepatik

Meskipun berfokus pada hati ketika mempertimbangkan biotransformasi

secara umum adalah sesuai, jaringan lain juga mengandung enzim metabolisme-

obat, termasuk anggota keluarga CYP, dan berkontribusi terhadap mikrosomal

dan metabolisme nonmicrosomal dari obat-obatan. Kemampuan ini kadang-

kadang diambil dari keuntungan dengan mempersiapkan prodrugs yang menjadi

metabolik diaktifkan dalam jaringan target. Penggunaan levodopa untuk

menghindari penghalang darah-otak adalah contoh dari pendekatan ini;

administrasi asiklovir, sebuah prodrug antivirus yang dikonversi ke bentuk

nukleotida aktif dalam sel yang sakit (lihat Bab 40), adalah hal lain. Berdasarkan

lokasi dan suplai darah, organ-organ tertentu memainkan peran khusus dalam

metabolisme obat. Seperti dijelaskan sebelumnya dalam konteks bioavailabilitas,

usus, bekerja sendiri atau bersama dengan hati, dapat memetabolisme beberapa

obat sehingga benar-benar lengkap bahwa rute oral tidak dapat digunakan untuk

administrasi mereka. CYP3A4 adalah utama enzim yang terlibat. Ginjal cocok

untuk metabolisme obat karena memiliki sistem enzim mikrosomal yang

berkembang dengan baik dan menerima suplai darah berlimpah. Glucuronidation

merupakan kegiatan sangat menonjol.

Dalam beberapa tahun terakhir, peran paru-paru pada disposisi obat telah

menjadi area aktif penyelidikan. Dengan cara sirkulasi paru, hampir semua darah

mengekspos jaringan paru-paru dengan masing-masing sirkulasi. Penelitian telah

menunjukkan bahwa paru-paru adalah situs utama untuk metabolisme dari

senyawa endogen melalui darah seperti bradikinin, angiotensin I, prostaglandin,

dan amina biogenik. Perannya dalam biotransformasi senyawa eksogenus murni

adalah dikurangi karena hati memiliki konten tinggi enzim metabolisme obat.

Namun, alasan ini gagal untuk memperhitungkan pengaruh penting dari aliran

darah atau pemberian obat pada metabolisme beberapa obat. Jadi sementara

aktivitas arylhydrocarbon hidroksilase dalam hati lebih dari 1000 kali dari paru-

paru, metabolisme paru dari benzo[a]pyrene oleh enzim in vivo ini dapat

mendekati atau bahkan melebihi laju hati.

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat

Tingkat biotransformasi obat tergantung pada banyaknya variabel. Ini

termasuk akses ke situs metabolisme, konsentrasi dan fenotip dari enzim yang

ada, dan efek dari agen tertentu pada aktivitas enzimatik. Karena sebagian besar

obat dimetabolisme di hati, perhatian dipusatkan pada faktor-faktor yang

mempengaruhi biotransformasi obat hati.

Masuk ke dalam hati

Seperti yang dinyatakan sebelumnya, ikatan protein plasma secara

signifikan dapat mengurangi tingkat penyerapan dan metabolisme obat oleh hati.

Korelasi terbalik antara tingkat biotransformasi dan tingkat protein mengikat telah

dilaporkan untuk sulfonamides, warfarin, dan fenitoin, diantaranya. Hubungan

serupa juga memegang, untuk obat terikat reservoirs ekstravaskuler. Untuk

beberapa senyawa, ikatan protein plasma yang tidak menghalangi metabolisme

dan bahkan dapat mempertinggi itu. Lidocaine dan propranolol begitu efektif

diserap oleh jaringan hati, bahkan dengan mengikat signifikan, jarak obat ini dari

tubuh terutama dibatasi oleh aliran darah hati. Karena protein mengikat tetap obat

ekstra dengan kompartemen vaskular, banyak dihadirkan ke hati 1 unit waktu

untuk metabolisme.

Beberapa kondisi penyakit dan interaksi obat dapat mempengaruhi

aksesibilitas enzim hati untuk agen farmakologis. Uremia, dengan mengurangi

kapasitas pengikatan albumin, mempromosikan biotransformasi beberapa ikatan

yang sangat tinggi, Karena peradangan dan stres meningkatkan konsentrasi

plasma dari asam α1-glikoprotein, efek sebaliknya dapat terjadi dengan beberapa

obat dasar. Kerusakan hepatik dapat mempengaruhi pengiriman ke hati dalam

beberapa cara. Misalnya, mungkin mengurangi konsentrasi ikatan protein plasma

dan diubah. Penurunan metabolisme bilirubin dan substrat lainnya mungkin juga

mengubah distribusi obat dan ketersediaannya untuk penyerapan hati. Masuk ke

hati lebih lanjut dapat diperlambat oleh penurunan transportasi dimediasi-

pembawa. Sirosis akhir, insufisiensi jantung, dan kondisi lainnya dapat

mengurangi aliran darah hati secara signifikan dapat memperlambat metabolisme

dari lidocaine dan agen seperti agen yang mempunyai biotransformasi biasanya

dibatasi oleh tingkat pengiriman obat ke hati.

Penghambatan enzim

Enzim memetabolisme-obat tunduk pada antagonisme kompetitif daripada

non kompetitif. Karena begitu banyak obat yang bertindak oleh sistem CYP,

penghambatan kompetitif dari oksidasi mikroskop mudah dibuktikan di

laboratorium. Untungnya interaksi obat jenis ini biasanya tidak secara klinis

penting. Dalam banyak kasus, tingkat biotransformasi terbatas bukan oleh rantai

transpor elektron CYP tapi oleh pergerakan obat ke dalam endoplasma reticulum

halus. Beberapa senyawa, namun, menunjukkan kinetika jenuh dan dibatasi dalam

metabolisme oleh laju mengikat untuk enzim C tertentu. Kompetisi yang

melibatkan agen ini (misalnya, phenytonin, dan dicumarol bersaing untuk

CYP2C9) adalah sangat penting.

Berbagai racun metabolik – karbonmonoksida, sianida, logam berat -

nonkompetitif menghambat biotransformasi mikroson. Tindakan ini hanya dari

kepentingan percobaan, meskipun, karena efek pada respirasi dan proses lainnya

diutamakan in vivo. Yang jauh lebih spesifik dalam inhibisi oksidasi mikrosomal

dicapai dengan proadif yang rajin mengikat besi heme dari CYP.Senyawa ini

memblokir metabolisme sejumlah besar agen tergantung pada enzim CYP; juga

dapat menghambat glucuronidation. Efek pada kebanyakan obat adalah

perpanjangan aksi, tetapi senyawa membutuhkan aktivasi mikrosomal mungkin

memiliki potensi kerugian. Banyaknya zat yang dipengaruhi oleh proadifen

menghambat penggunaannya pada manusia; namun, senyawa yang mirip

menemukan aplikasi sebagai potensiator insektisida yang diaktifkan oleh

mikrosomal biotransformasi. Penggunaan obat-obatan klinis yang menghambat

metabolisme berbagai usia lainnya dengan menonaktifkan berbagai enzim CYP

termasuk antibiotik macrol (selain azitromisin), chloramphenic turunan imidazol

tertentu (simetidin dan antijamur azole), dan amiodaron (lihat Tabel 2-3). Obat-

obat ini - metabolit mereka -bereaksi kovalen atau sebaliknya sangat kuat dengan

situs-situs tertentu pada molekul CYP. St. John’s wort dan jus buah anggar adalah

herbal dan makanan pokok, masing-masing sangat kuat menghambat kelas

tertentu enzim CYP.

Beberapa obat yang digunakan khusus sebagai inhibitor selektif dari enzim

nonmicrosomal. Ketika enzim terpapar terjadi, untuk bertanggung jawab untuk

inaktivasi dari agen terapetik lainnya, interaksi obat yang mungkin untuk

mengembang. Contoh enzim tersebut monoamine oxidase, pseudocholinesten dan

xantin oksidase. Penghambatan aldehida dehydrogenase oleh disulfiram adalah

pengecualian karena indikasi utama obat adalah untuk mengganggu metabolisme

senyawa asing lainnya, etanol (lihat Bab 43).

Induksi Enzim

Enzim metabolisme-obat mikrosomal adalah bisa diinduksi; di bawah

stimulus kimia yang tepat, aktivitas katalitik akan meningkat. Banyak bahan

kimia, termasuk agen terapeutik, obat"sosial", dan racun lingkungan, mampu

merangsang biotransformasi mereka sendiri dan senyawa terkait erat. Selain itu,

beberapa bahan kimia dapat meningkatkan pemecahan berbagai macam zat yang

beragam. Phenobarbital menggambarkan jenis induksi berikutnya. Saat mencapai

sitosol hepatosit, fenobarbital mengikat faktor transkripsi disebut constitutive

androstane receptor, yang kemudian bermigrasi ke inti untuk mengaktifkan gen

dengan elemen respons yang tepat. Beberapa jam setelah itu, ketinggian dalam

sintesis protein hati menjadi jelas. Penurunan metabolisme paruh obat yang

terkena dampak disejajarkan dengan peningkatan berat mikrosomal dan dalam

konsentrasi NADPH-sitokrom P450 reduktase dan beberapa enzim CYP (paling

penting CYP2B6, 2C8/9, 2C18 /19, dan 3A4/5). Hati akhirnya hipertropi, dan

darah hati mengalir dan sekresi empedu juga ditingkatkan. Rifampisin, inducer

spektrum luas lain, mengikat protein terkait erat disebut pregnane X

receptoruntuk memulai respons yang sama.

Dengan cara sebaliknya, benzo[a]pyrene mencontohkan agen dengan bentuk

yang lebih ketat dari induksi. Meskipun benzo[a]pyrene memerlukan

pembentukan enzim baru untuk stimulasi metabolismenya (inhibitor sintesis

protein memblokir aksinya), perubahan struktural dalam retikulum endoplasma

halus tidak menonjol dan mungkin tidak terdeteksi. Induksi enzim dalam hal ini

terutama melibatkan famili gen CYP1 (CYP1A1/2 dan CYP1B1). Faktor

transkripsi untuk benzo[a]pyrene dan banyak hidrokarbon aromatik lainnya dan

heterocyclics adalah reseptor aril hidrokarbon.

Tidak peduli pola induksi, tingkat metabolismedari senyawa yang terkena

dapat mempertinggi eksperimen sebanyak tujuh kali baseline. Stimulasi biasanya

kurang ditegaskan secara klinis; Namun demikian, induksi enzim memiliki

banyak konsekuensi terapi yang penting. Hal ini, misalnya, penyebab utama

interaksi obat. Sebuah contoh klasik dari bentuk interaksi obat adalah stimulasi

dengan fenobarbital dari metabolisme dicumarol antikoagulan, yang

menyebabkan dosis standar antikoagulan untuk menjadi tidak efektif. Induksi

enzim mikrosomal menyebabkan hilangnya respon farmakologis disebut toleransi

farmakokinetik. Akhirnya, induksi enzim dapat mempengaruhi fungsi bahan

kimia endogen dimetabolisme secara microsomal. Akselerasi dari oksidasi

vitamin D untuk menghasilkan produk-produk yang tidak aktif adalah penyebab

utama dari rakhitis dan osteomalacia pada pasien epilepsi yang menerima obat-

obatan seperti fenitoin dan phenobarbital.

Tampaknya hasil jelas bahwa induksi enzim harus mengurangi toksisitas

obat dalam perencanaan dengan pengurangan dalam potensi obat. Anehnya, hal

ini tidak selalu terjadi. Perhatian yang kuat di bidang toksikologi adalah potensi

bahaya yang ditimbulkan oleh zat-zat perantara yang sangat reaktif yang

dihasilkan selama oksidasi mikrosomal obat-obatan seperti acetaminophen,

halotan, dan benzo[a]pyrene.Zat ini biasanya disintesis dalam jumlah terbatas

sehingga reaksi berikutnya, termasuk: hidrolisis dan konjugasi glutathione,

menonaktifkan senyawa sebelum cedera selular dapat terjadi. Induksi Enzim

mikrosomal selektif, bagaimanapun, jadi dapat meningkatkan sintesis mereka

bahwa reaksi protektif selanjutnya menjadi kewalahan. Dalam perjanjian dengan

tesis ini adalah estimasi bahwa perokok yang menunjukkan induktibilitas tinggi

dari aktivitas arylhydrocarbon hidroksilase, yang mengubah benzo[a]pyrene dan

hidrocarbons polycyclic terkait ke intermediet epoksida, diperkirakan memiliki 36

kali lipat peningkatan risiko karsinoma bronkogenik daripada orang yang

memiliki induksibilitas rendah.

Faktor genetik

Individu bervariasi dalam kemampuan mereka untuk memetabolisme obat.

Meskipun perbedaan dapat hasil dari induksi lingkungan enzim mikrosomal

(seperti yang terlihat pada pekerja pabrik kimia dan perokok), studi yang

membandingkan kembar identik dan fraternal telah meyakinkan didirikan pada

pengaruh unggul hereditas pada tingkat biotransformasi. Untuk beberapa obat,

kisaran waktu paruh metabolik dapat melebihi urutan besaran, tetapi biasanya

angka ini terbatas pada nilai dua atau tiga. Kemampuan untuk memetabolisme

jenis senyawa tertentu pada tingkat normal biasanya tidak menunjukkan apa-apa

tentang biotransformasi zat yang tidak terkait. Namun, orang normal

menunjukkan tingkat metabolisme microsomal terendah adalah yang paling

mungkin untuk menjalani induksi enzim yang mendalam setelah perawatan

fenobarbital.

Pengaruh genetik pada metabolisme yang paling mudah dicirikan ketika gen

tunggal yang terlibat. Sebuah contoh yang baik dari prinsip ini disediakan oleh

pseudocholinesterase enzim plasma. Sekitar satu orang dari 3000 adalah

homozigot untuk - gen atipikal yang produknya enzim memetabolisme ester-

sangat lambat. Dosis konvensional dari succinylcholine relaksan otot

menghasilkan apnea yang berkepanjangan pada pasien ini. Mereka dengan

kombinasi gen yang khas dan atipikal (heterozigot) masih memiliki cukup enzim

normal menghidrolisis obat cukup cepat untuk menghindari manifestasi klinis

yang tidak biasa. Sejak penemuan gen atipikal untuk pseudokolinesterase,

genotipe baru lainnya telah dijelaskan, termasuk salah satu yang "diam" (produk

tidak memiliki aktivitas enzimatik apapun) dan salah satu yang menghasilkan

enzim sangat efektif dalam katalisis bahwa pasien dengan itu memperlihatkan

resistensi bawaan yang luar biasa untuk efek melumpuhkan succinylcholine.

Pharmacogenetics dari metabolisme obat dieksplorasi lebih lengkap dalam Bab 4.

Usia

Neonatus, terutama bayi prematur, sering kekurangan sistem metabolisme-

obat fungsional tertentu. Ketidakmampuan relatif terhadap konjugasi bilirubin

dengan asam glukuronat dan pengembangan yang dihasilkan dari

hiperbilirubinemia adalah contoh yang biasa terlihat dari kekurangan ini dalam

biotransformasi. Kegagalan untuk memperhitungkan perbedaan yang nyata secara

kuantitatif dalam metabolisme neonatal tragis disorot oleh "sindrom abu-abu" dan

kematian bayi yang berhubungan dengan chloramphenicol. Tidak seperti bayi

yang baru lahir, anak-anak sering lebih mahir memetabolisasi obat berdasarkan

berat daripada orang dewasa muda. Setelah itu, kapasitas biotransformasi muncul

berkurang bersama dengan usia, orang tua mungkin sering menunjukkan tingkat

terlambat dalam metabolisme obat.

Patologi

Jelas, kerusakan yang signifikan pada parenkim hati dengan hilangnya

enzim metabolisme-obat dapat langsung menekan biotransformasi banyak agen.

Efek klinis, bagaimanapun, mungkin cukup kecil karena kapasitas cadangan

metabolisme hati dan karena induksi enzim dalam jaringan tidak terpengaruh.

(Lihat Bab 3 untuk pembahasan lebih lanjut dari disfungsi hati dan respon pasien)

Efek lebih halus dari patologi dicontohkan oleh pengaruh infeksi pada

metabolism hati.Sakit virus telah dikaitkan dengan depresi aktivitas CYP dan

oksidasi mikrosomal teofilin dan beberapa

obat-obatan. Interferon diproduksi dalam menanggapi penyakit-penyakit ini

atauvaksin dipersiapkan dari virion yang terganggu dapat benar-benar

menyebabkan penghambatan. Beberapa infeksi nonviral, seperti malaria, kusta,

dan berbagai bentuk pneumonia, juga telah dikaitkan dengan gangguan

biotransformasi obat.

Akhirnya, gangguan endokrin dapat mengubah metabolisme obat.

Hypothyroidism dapat memperlambat biotransformasi obat-obatan tertentu;

hipertiroidisme cenderung memiliki efek sebaliknya. Pada hewan, gangguan

kelenjar hipofisis, adrenal korteks, dan gonad telah terbukti mempengaruhi

metabolisme obat; apakah efek yang sama terjadi pada manusia tidak diketahui.

EKSKRESI

Zat-zat asing, termasuk obat-obatan terapi, dicegah dari membangun dalam

tubuh dengan aksi gabungan metabolisme dan ekskresi. Obat-obatan dan

metabolites mereka dapat dihilangkan dengan sejumlah rute: urin, empedu,

keringat, air liur dan sekresi gastrointestinal lainnya, pernafasan paru, air mata,

dan air susu ibu.Pertimbangan kuantitatif membuat ginjal organ utama ekskresi

obat.

Ekskresi ginjal

Tiga proses filtrasi glomerular, penyerapan tubular, dan transportasi aktif -

mengontrol eliminasi urin dari obat. Meskipun semua obat tunduk pada filtrasi,

persentase disaring berbanding terbalik sesuai dengan tingkat mengikat plasma

protein dan ke Vd. Setelah disaring, agen cenderung diserap dalam kaitannya

dengan koefisien partisi lipid/air mereka. Pertimbangan ini mendukung ekskresi

ginjal dari senyawa yang sangat polar, tetapi tingkat yang tepat dari eliminasi juga

tergantung pada apakah transpor aktif masuk (atau, jarang, dari) cairan tubular

juga terjadi.

Filtrasi glomerulus

Setiap hari ginjal menyaring sekitar 180 L plasma. Darah arteri memasuki

kapsul Bowman disalurkan melalui seberkas kapiler secara kolektif disebut

sebagai glomerulus. Kapiler ini unik dimodifikasi untuk filtrasi, memiliki

sejumlah besar pori-pori dengan diameter efektif untuk 80 A menembus melalui

endotel. Sekitar seperlima dari plasma masuk aparat glomerular sebenarnya

disaring, sisanya keluar dengan cara arterioles eferen untuk memasok bagian-

bagian lain dari nefron. Secara umum, molekul kecil dari albumin (berat molekul

69.000) muncul dalam cairan tubulus. Karena protein plasma hampir sepenuhnya

dipertahankan dalam aliran darah, obat terikat tidak dikenakan filtrasi.

Reabsorpsi tubular

Karena hanya sekitar 1,5 L urin sebenarnya dikeluarkan setiap 24 jam

(kurang dari 1% dari beban disaring setiap hari), ginjal harus memiliki sistem

reabsorpsi efisien. Memang, adalah hal ini tidak terjadi, seseorang akan

kehilangan cairan dan nutrisi yang berharga dan cepat mati. Sekitar 80% filtrat

glomerular yang direklamasi oleh tubulus proksimal konvulated. Sebuah pompa

berkapasitas tinggi aktif mengangkut Na+ kembali ke dalam aliran darah, dengan

anion (terutama Cl-) dan air mengikuti secara pasif. Proses ini berlanjut sepanjang

nefron dan dibantu oleh sistem transportasi tertentu, seperti dalam lingkaran

menaik dari Henle, di mana transportasi penyerta dari Na+, K+, dan Cl- terjadi.

Selain itu, reabsorpsi Na+ dibantu oleh pertukaran dengan H+ dan, dalam tubulus

konvulated distal, KK. Konsentrasi yang dihasilkan dari cairan tubular

menciptakan gradien kimia untuk difusi obat kembali ke dalam sirkulasi sistemik.

Agen dengan koefisien partisi lipid/air yang menguntungkan maka mudah

melintasi epithelium tubular dan melarikan diri dari urin.

Faktor utama yang mempengaruhi reabsorpsi elektrolit lemah dari cairan

tubulus ginjal adalah pH. Tergantung pada tingkat sekresi H+, pH urin dapat

bervariasi 4.5-8.Asam lemah seperti aspirin dan fenobarbital yang menyerap lebih

efektif di bawah kondisi asam; sebaliknya adalah basa lemah seperti amphetamine

dan ephedrine.Kadang-kadang, pengaruh pH pada ekskresi obat digunakan untuk

keunggulan klinis.Jadi strategi umum dalam menghadapi toksitas aspirin adalah

untuk mempromosikan penghapusan salisilat melalui alkalizati dari urin dengan

administrasi sistemik natrium bikarbonat. Untuk sulfonamid (juga asam lemah),

alkalisasi urin dapat mengurangi waktu paruh plasma sebesar 50% dan mencegah

pengembangan kristaluria dengan meningkatkan solubilitas air. Tentu saja, upaya

untuk meningkatkan ekskresi ginjal bernilai kecil untuk agen yang inaktivasi

tergantung sebagian besar pada biotransformasi.

Sekresi aktif

Banyak kation dan anion organik secara aktif mensekresi sel-sel tubulus

proksimal konvulated. Sistem transportasi anionik, yang bertanggung jawab untuk

sekresi amphipathic dan metabolit konjugasi (misalnya, glucuronides, sulfat

melibatkan transporter seperti P-glikoprotein dan resistensi multi-drugsterkait

jenis protein. Mekanisme transportasi kationik menggerakkan senyawa dengan

dibebani grup amino. Karena setiap transportasi pembawa agak tidak selektif,

persaingan untuk situs mengikat kadang-kadang diamati. Probenesid, anion

keasaman, telah digunakan untuk memblokir sekresi aktif asam lain, Penisilin G.

Ekskresi Penghambatan penisilin adalah menguntungkan pada saat obat itu

menunjukkan pasokan dan masih menemukan kegunaan ketika diperlukan untuk

mempertahankan konsentrasi tinggi antibiotik untuk waktu yang lama.

Sistem pembawa spesifik dari ginjal, ditemukan terutama dalam tubulus

distal konvulated, aktif menyerap agen tertentu. Resorpsi aktif yang paling

penting dari organik adalah dengan mekanisme ini melibatkan asam urat. Karena

probenesid bersaing dengan ion urateyang telah ada bersama dengan probenesid

penicillin menemukan aplikasi dalam gout sebagai promotor ekskresi asam urat.

Sekresi aktif dari zat-zat ke dalam urin adalah sebaliknya dipengaruhi oleh

ikatan protein plasma. Transportasi sering sangat efektif sehingga disosiasi obat

berlangsung instan membuat ketersediaan obat lebih banyak untuk sekresi,

sampai semua obat telah dibersihkan dari suplai darah lokal. Mengikat jaringan

ekstravaskular, bagaimanapun, tidak mengurangi tingkat eliminasi terlepas dari

mekanisme yang terlibat.

Pembersihan

Jumlah obat yang dihapus oleh ginjal per unit sering dievaluasi sebagai

fungsi dari air plasma pembersihan obat. Secara matematis, volume plasma

dibersihkan setiap menit (CL) dapat ditulis sebagai CL = U x V/P , di mana U

adalah konsentrasi urin dari obat, V adalah volume urin p: diproduksi per menit,

dan P adalah konsentrasi plasma. Pembersihan dan Vd terkait dengan rumus

sederhana CL=k Vd, di mana k, adalah penghapusan. konstanta laju. Agen-agen

yang disaring tetapi tidak diserap atau dikeluarkan, seperti inulin, menghasilkan

pembersihan dari 130 ml/menit (dengan asumsi tidak ada ikatan protein plasma)

dan berfungsi sebagai ukuran tingkat filtrati glomerulus. Dengan Vd dari ½ L, laju

pembersihan diterjemahkan menjadi waktu paruh plasma untuk inulin dari 64

menit. Aktivitas senyawa yang disekresikan ke dalam urin dan tidak diserap,

seperti pensilin G dan p-aminohippurate, mungkin mendekati pembersihan 650

ml/menit, yang merupakan laju aliran plasma melalui ginjal. Dengan asumsi Vd

dari ½ L, seperti obat memiliki waktu paruh plasma sekitar 13 menit. Sebaliknya,

obat-obatan yang sangat terikat dan tunduk pada pass reabsorpsi mungkin

menunjukkan laju pembersihan mendekati 0.

Ekskresi Empedu

Sejumlah kationik, anionik, dan molekul seperti steroidsecara selektif

dihapus dari darah untuk ekskresi dalam empedu dan akhirnya kotoran. Secara

umum, zat ini memiliki berat molekul melebihi 500 dalton. Proses transportasi

merupakan salah satu yang aktif di mana bahan terlarut ditransfer dari plasma ke

hepatosit dan kemudian ke empedu. Seperti dalam semua situasi semacam ini,

mekanisme yang membutuhkan energi khusus untuk transfer seperti itu ada.

Seperti yang telah disebutkan anion organik mengangkut famili polipeptida dari

transporter termasuk anggota yang memfasilitasi penyerapan ke dalam bahan

kimia sitoplasma hati yang beragam seperti asam empedu, digoxin, dan

methotrexate. Sistem operator lainada untuk molekul kationik tapi belum ditandai.

P-glycoprotein dan multidrug resistance-associated protein tipe 2 transporter

penting untuk memindahkan obat dari sel hati ke empedu. Protein ini juga terlibat

dalam transfer metabolit asam yang dihasilkan oleh CYP3A hati dan reaksi fase II

ke dalam empedu, plasma, atau keduanya.

Ekskresi bilier bertanggung jawab untuk semua tapi sebagian kecil dari

penghapusan kotoran obat. Sisanya dihasilkan dari bagian transmucosal langsung

ke saluran pencernaan dari aliran darah atau merupakan senyawa dilarutkan dalam

satu atau lebih sekresi saluran pencernaan. Tentu saja, kotoran juga mengandung

variabel jumlah obat yang tidak diserap juga. Reabsorpsi molekul diekskresikan

melalui empedu dapat terjadi, seperti dengan fenolftalein obat pencahar. Entero-

hepatic daur ulang tersebut dapat memperpanjang durasi kerja dan akan terus tak

terhingga sampai sistem terganggu (misalnya, oleh metabolisme, pembatasan

aliran empedu, atau menelan obat chelator).

Rute lain dari Ekskresi

Ekskresi paru adalah rute utama untuk penghapusan gas dan beberapa

senyawa volatil. Kecuali untuk anestesi inhalasi, namun, ekskresi bahan kimia ke

dalam pohon pernafasan dapat menjadi perhatian lebih estetik dari kepentingan

farmakokinetik. Sebagai contoh, halitosis yang dihasilkan oleh agen bau-bauan

(misalnya, Paraldehid) dapat mengganggu kesesuaian klinis.

Penghapusan obat oleh ASI penting, bukan karena signifikansi kuantitatif, tetapi

karena itu merupakan potensi berbahaya untuk bayi menyusui. Obat-obatyang

mendapat perhatian khusus termasuk lithium, berbagai agen antikanker, dan

isoniazid. Variabel utama yang mempengaruhi bagian dari obat ke dalam susu

adalah kelarutan lipid.

Rute kecil lainnya dari ekskresi termasuk; keringat, air mata; air liur; dan

lambung, pankreas, dan sekresi usus. Dalam semua kasus, ekskresi dibatasi oleh

koefisien partisi lipid/air. Untuk air liur dan cairan pencernaan yang terkait, obat

disetorkan ke saluran pencernaan setelah sekresi dan tersedia untuk reabsorpsi ke

sirkulasi sistemik.

WAKTU JALAN DARI AKSI OBAT

Hubungan erat antara konsentrasi plasma dari agen dan besarnya efek telah

ditekankan. Karena administrasi obatbiasanya mencakup midrange linear dari

kurva log dosis-respons, hubungan antara plasma dan titer reaksi pasien sering

mudah. Jadi deskripsi temporal konsentrasi obat atas dasar prinsip-prinsip

farmakokinetik berguna dalam menggambarkan bagaimana penyerapan,

distribusi, metabolisme, danekskresi mempengaruhi efek obat dalam

penyelenggaran dan memberikan bimbingan untuk menyesuaikan jadwal dosis

untuk mencapai hasil-hasil terapetik dengan toksisitas obat minimal.

Kinetika dari Absorpsi dan Penghapusan

Kebanyakan peristiwa biologis yang melibatkan nasib obat dapat

digambarkan secara sederhana kinetik: zero-order, first order, atau kapasitas

terbatas (kombinasi dari keduanya).

Kinetika Zero-order

Kinetika zero-ordermendefinisikan proses yang terjadi dengan laju yang

konstan per unit waktu. Secara matematis ini dapat ditulis sebagai dC/dt = k0,

dimana dC/dt adalah laju perubahan konsentrasi dan k0 adalah konstanta dalam

satuan jumlah per waktu. Sebuah contoh yang baik dari absorpsi obat zero-order

adalah infus intravena kontinu di mana kuantitas senyawa memasuki aliran darah

setiap menit tetap konstan (misalnya, 5 mg/menit). Contoh lain dari absorpsi zero-

order disediakan oleh suntikan intramuskular atau subkutan bentuk depot obat.

Kelarutan air yang buruk dari persiapan memungkinkan tingkat pelepasan obat

konstan selama berjam-jam. Dengan pemberian oral, pada dasarnya penyerapan

zero-order menyadari setiap kali, gerbang-faktor pembatas adalah pembubaran

partikel obat utama. Akhirnya, terapi topikal sering menyebabkan penyerapan

zero-order. Selama agen adalah lebih besar, jumlah yang relatif tetap obat

menembus kulit per unit waktu.

Kinetika First-order

Kinetika first-order berhubungan dengan peristiwa yang terjadi pada tingkat

pecahan konstan per unit waktu (misalnya, 5%/menit). Berikut dC/dt = k1C,

dengan k1 mewakili fraksi tingkat konstan dalam satuan waktu-dan C mewakili

konsentrasi obat. Penyerapan, distribusi, dan eliminasi senyawa umumnya

menunjukkan jenis kinetika karena mereka umumnya mengandalkan proses

karakter first-order : difusi pasif, filtrasi, aliran darah, atau transportasi obat atau

metabolisme beroperasi di bawah saturasi. Karena fraksi obat yang terkena per

unit waktu adalah independen dari konsentrasi, mengacu pada laju reaksi dengan

waktu paruhnya (t½) , periode yang diperlukan untuk proses untuk mencapai 50%

penyelesaian, sering berguna. Waktu paruh adalah terkait dengan pecahan laju

konstan oleh rumus t½= 0.693/k1. Dengan demikian semakin besar tingkat

konstan, semakin pendek waktu paruh dan lebih cepat reaksi. Hal ini mudah

menunjukkan bahwa proses first-order pada dasarnya lengkap (94%) setelah

empat waktu paruh hidup. Gambar 2-10 memberikan contoh penghapusan first-

order dari obat dengan t½ dari 2 jam, dan Tabel 2-6 mendaftar eliminasi waktu

paruh hidup beberapa kategori obat umum digunakan dalam kedokteran gigi.

Reaksi kapasitas terbatas

Reaksi kapasitas terbatas melibatkan enzim yang bertanggung jawab untuk

metabolisme obat dan molekul pembawa berkaitan dengan transportasi obat

melintasi membran. Proses semacam ini awalnya menampilkan kinetika zero-

order ketika faktor endogen (enzim atau carrier) yang jenuh dengan obat; secara

bertahap mengambil fitur reaksi first-order saat konsentrasi obat jatuh. Seperti

telah disebutkan, dosis yang digunakan secara klinis biasanya di bawah yang

dibutuhkan untuk saturasi. Beberapa pengecualian ada, namun, di mana kinetika

saturasi yang jelas. Alkohol, bahkan dalam dosis cukup memabukkan,

dimetabolisme dengan laju konstan sekitar 8 g/jam. Hanya ketika konsentrasi

jatuh jauh di bawah memproduksi efek yang bisa diamati apakah dehidrogenasi

alkohol mengasumsikan tingkat first order.

GAMBAR 2-13 Pertama-order penghapusan obat yang diberikan sebagai bolus

intravena. Dalam contoh ini plasma kurva konsentrasi-waktu, diasumsikan bahwa

tubuh berperilaku sebagai kompartemen tunggal dan bahwadistribusi obat pada

dasarnya seketika. A, konsentrasi plasma diplot pada aritmatikaskala. B, A skala

logaritmik digunakan untuk menghasilkan garis lurus. Penghapusan paruh (t ½)

Ditentukanoleh interval waktu yang diperlukan (2 jam dalam kasus ini) untuk

konsentrasi plasma menurun50%. Cp o menunjukkan konsentrasi interpolasi obat

segera setelah penyuntikan obat.

Contoh lain yang penting dari kapasitas terbatas biotransformasi melibatkan

aspirin. Aspirin cepat deasetilasi menjadi salisilat, anion bertanggung jawab untuk

banyak kegiatan farmakologis obat. Salisilat tersebut kemudian dihilangkan

melalui beberapa jalur metabolisme dan ekskresi oleh ginjal, menghasilkan

eliminasi paruh keseluruhan sekitar 3 jam. Beberapa rute inaktivasi, meskipun,

mudah jenuh, sehingga ketika overdosis tertelan masalah toksisitas diperparah

oleh kerugian relatif efisiensi eliminasi. Penghapusan paruh dapat dihitung untuk

obat menampilkan kinetika kapasitas terbatas,tetapi nilai-nilai yang diperoleh

bervariasi terus menerus sesuai dengankonsentrasi obat (lihat Tabel 2-6). Salisilat

memiliki plasmat ½ dari 20 jam saat konsentrasi yang sangat tinggi hadir dialiran

darah. Sebagai titer salisilat menurun keberbagai terapi, t eliminasi ½

menurun hingga konstandari 3 jam.

GAMBAR 2-14Model single-kompartemen kinetika obat.Penyerapan dalam dan

eliminasi dari tubuh masing-masing ditugaskantingkat konstan orde pertama

tunggal. Distribusi, diasumsikancepat mengenai penyerapan dan eliminasi, tidak

dianggap.

Model Single-CmpartmentSecara keseluruhan, disposisi tubuh dari obat yang diberikan melibatkan suatu

interaksi sementara kompleks biokimia dan proses fisiologis, masing-masing

dengan unik sendiriparameter kinetik, bahwa deskripsi kuantitatif penuhTentu

saja waktu kerja obat mungkin mustahil untuk dicapai. Untuktujuan praktis,

bagaimanapun, pemukiman banyak agen bisadijelaskan oleh model sistem yang

sederhana (Gambar 2-14) di mana tubuh digambarkan sebagai kompartemen

tunggal yang ukurannya bersesuaiandengan Vd dan yang eliminasi didasarkan

pada urutan pertamakinetika. Dalam model ini, yang mengasumsikan distribusi

yang cepatsehubungan dengan penyerapan dan eliminasi, hubunganantara

eliminasi t ½, jumlah izin tubuh (CL, atauVolume darah "dibersihkan" dari obat

per unit waktu olehproses gabungan metabolisme dan ekskresi), dan Vd adalah

langsung, sebagai berikut:

Yang tidak diketahui dari persamaan ini sebaiknya ditentukan

olehmenyuntikkan obat intravena (menghilangkan penyerapanvariabel) dan

mengukur konsentrasi plasma di regulerinterval yang cukup untuk membangun

plasma konsentrasi-waktukurva, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2-13.

Mengingat dosis awal500 mg (Q) dan konsentrasi plasma awal 6,4 mg / mL(Cpo),

ditentukan dengan ekstrapolasi konsentrasi plasmakurva kembali ke saat injeksi,

Vd sama Q Cpo, atausekitar 78 L. Dengan t ½dari 2 jam, pembukaan mendekati

27 L / jam atau 450 mL / menit.

Penghapusan t ½ yang tidak tergantung pada variabel independen dari dua

atribut, obt dan vd.Obat menunjukkan peningkatan jika tidak dalam 2, 1. Ini bisa

berarti mengikat jaringan obat yang lebih besar seperti daripada yang mudah

untuk menunjukkan penurunan tingkat metabolisme atau ekskresi dari agen.Sama,

pengurangan yang signifikan dalam vd. Penyakit yang dapat terjadi, hal ini dapat

mengurangi tidak ingin satu dari dua obat bahkan tidak akan terganggu.

Konsentrasi Plasma-Dosis Tunggal

Agen terapeutik sering diberikan dalam dosis tunggal oleh dokter gigi. Baik

obat-obatan seperti lidokain yang disuntikkan untuk anestesi regio, atropin untuk

mengendalikan air liur, atau midazolam untuk memberikan efek sedasi,

konsentrasi plasma yang meningkat hingga puncak selama tahapan haustoriumnya

dan kemudian menurun akhirnya ke nol, sehingga obat dihilangkan dari aliran

darah. Dengan menggunakan model single-compartment, hal ini memungkinkan

untuk membangun teori konsentrasi plasma kurva dan mengamati bagaimana

modifikasi dosis, penyerapan, atau bebasnya obat dapat mengubah konsentrasi

dan, mungkin, efek obat.Seperti terlihat pada gambar 2-15, konsentrasi plasma

adalah sama sekali kali langsung sebanding dengan dosis. Hubungan ini tidak ada

untuk agen yang kapasitas terbatas dalam penyerapan, mengikat, metabolisme,

atau ekskresi.

Selama penyerapannya beberapa kali lebih cepat dari sebelumnya ,

perubahan dalam tingkat penyerapan obat lain yang memiliki sedikit efek dari

konsentrasi untuk mengubah puncak.Durasi tindakan yang tidak terpengaruh sama

sekali.Muncul pola yang berbeda , akan tetapi , dalam kasus di mana tingkat

penyerapan anggaran yang mendekati eliminasi ( tidak ditampilkan pada gambar

2-15), baik karena timed-release sebuah rumusan yang digunakan untuk

memperlambat penyerapan atau karena obat tersebut dengan cepat mengalami

atau dibuang.Seperti dicontohkan oleh penisilin g (t 1 2 dari 30 menit), lambatnya

penyerapan dicapai dengan lisan konsumsi relatif terhadap hasil ekskresi yang

cepat di puncak konsentrasi yang jauh berkurang dan jauh dibandingkan dengan

suntikan intravena tertunda. Di sisi positif, lisan administrasi dapat menghasilkan

durasi efek yang secara signifikan berkepanjangan.

Variasi dalam hilangnya rate sangat mempengaruhi postabsorptive fase

obat.Seperti terlihat pada gambar 2-15, tiga kali lipat penurunan eliminasi dapat

lebih efektif daripada yang sama peningkatan dosis dalam memberikan durasi

efek.Karena puncak titer umumnya hampir sama tidak peka terhadap perubahan

kondisi seperti ini sebelumnya adalah perubahan dalam dosis , memperlambat

penghapusan mungkin kamu lebih baik untuk memperpanjang durasi efek dengan

senyawa yang rendah atau margin yang cukup aman .

Untuk penisilin g, perlambatan eliminasi dapat dicapai dengan menghambat

ekskresi kemih melalui coadministration dari probenecid .Penisilin g adalah luar

biasa , namun dalam antibiotik yang memiliki beberapa sebuah toksisitas yang

rendah yang cepat eliminasi dapat mengimbangi dengan aman dengan hanya

mengalikan jumlah dosis beberapa kali.

Konsentrasi Plasma Dosis Berulang

Setiap kali obat yang diberikan lebih dari sekali dalam empat half-lives

sebelumnya , senyawa tersebut terjadi penumpukan dalam tubuh .2-16 gambar

menunjukkan hasil dari terus menggunakan obat yang diberikan infus intravena

baik oleh ( zeroorder repetitif atau proses administrasi (first-order penyerapan

dosis masing-masing , tapi dalam agregat ) zero-order.Terlepas dari format

administrasi , konsentrasi adalah sebuah dataran tinggi yang dicapai di sekitar

empat half-lives sebelumnya. Fluktuasi berselang periodik yang diperoleh dengan

administrasi adalah fungsi dari penyerapan umum dari interval dosis. Mendekati

50% dari puncak konsentrasi ketika penyerapannya sangat cepat dan dosis periode

sama dengan nasional anti t½, seperti variasi dapat diminimalkan dengan

meningkatkan frekuensi pemerintahan atau perlambatan tingkat penyerapan.

Rata-rata steady-state konsentrasi relatif terhadap nilai puncak didapat

setelah awal dosis dapat ditentukan oleh memperbanyak jumlah dosis dikelola per

eliminasi t½ oleh 1.44.Konsentrasi obat diberikan sekali setiap t½ sama dengan

144% konsentrasi awal puncak. Untuk konsumsi diazepam tiga kali per hari, rata-

rata kesetimbangan konsentrasi mendekati (dengan asumsi t 2 ½ hari) 1.44x6, atau

8,6 kali konsentrasi puncak setelah dosis tunggal.Sedikitnya dibutuhkan delapan

hari ( 4 ½ t ) untuk mencapai titer akhir ini obat.

Bertahap steady-state yang berhubungan dengan konsentrasi pendekatan

untuk dihilangkan perlahan-lahan bisa saja menghambat manfaat obat atau

terapi .Di sisi positif , lama t ½ yang memungkinkan untuk mengelola obat ini di

interval yang nyaman, mungkin sekali dalam sehari, tanpa harus terpengaruhi

dengan ayunan konsentrasi dalam plasma.Jika monitor pasien mengungkap

penumpukan obat yang tidak biasa karena gangguan metabolisme atau ekskresi

atau beberapa penyebab, masih tersedia waktu untuk menyesuaikan dosis sebelum

efek toksik berlangsung. Di sisi debet, pencapaian terapi efek tertunda karena

perlu waktu untuk mengumpulkan obat yang sama. Yang terjadi jika efek

farmakologis yang diperlukan, komposisi sebuah dosis obat harus diulang. Sebuah

muatan dosis yang cukup besar, kuantitas obat-obatan awal diganti kejumlah

normal cepat menghasilkan konsentrasi mendekati kesetimbangan.Bagi seorang

agen yang diberikan pada setiap t ½ , pengangkutan dosis dua kali lipat sama

dengan pemeliharaan dan dosis obat yang diberikan lebih sering, dari

pengangkutan dosis lebih besar.Membagi dosis yang memuat menjadi beberapa

pecahan kecil. Korban diharapkan mencapai kecepatan terapi yang beratnya lebih

dari biasanya lebih sesuai dengan kemampuan pasien mengevaluasi respon selama

tahap awal dari terapi. Fakta bahwa tingkat eliminasi, yang membantu mengatur

steady-state konsentrasi, dapat sangat bervariasi antara individu-individu sehingga

harus berhati-hati pada setiap kali kumulatif efek obat yang diberikan.

GAMBAR 2-16 Waktu tentu konsentrasi plasma yang melibatkan akumulasi

obat. Garis bergerigi mencerminkan pola akumulasi diamati selama pemberian

ulang obat pada intervalsama dengan eliminasi paruhnya, ketika penyerapan obat

adalah 10 kali lebih cepat sebagai eliminasi. Sebagai relatif tingkat kenaikan

penyerapan, maksimal konsentrasi mendekati dua kali minimum selamasteady

state. Garis halus menggambarkan akumulasi obat selama pemerintahan dosis

setaradengan infus intravena kontinu. (Diadaptasi dari Benet LZ, Kroetz DR,

Sheiner LB: Farmakokinetik:dinamika penyerapan obat, distribusi, dan eliminasi.

Di Hardman JG, Limbird LE, GilmanAG, editor: Goodman & Gilman yang dasar

farmakologi terapi, ed 9, New York, tahun 1996,McGraw-Hill.)

Model Multiple-Compartment

Kebanyakan obat, single-compartment model yang sederhana tidak

cukup menggambarkan konsentrasi plasma dari waktu awal saja.Perbedaan sangat

besar kemungkinan besar akan diamati ketika waktu yang relatif berupa obat yang

diberikan secara intravena, seperti dalam penggunaan untuk obat penenang sadar,

ssp depressants.Dalam soal tersebut, anggapan bahwa tubuh yang bertindak

sebagai satu kompartemen tidak pasti, dan satu atau lebih obat tambahan harus

diperhitungkan.Gambar 2-17 menggambarkan sebuah two-compartment model di

mana obat dikelola menjadi sebuah pusat kompartemen kecil.Agen mungkin

meninggalkan pusat kompartemen baik oleh distribusi ke yang lebih besar

kompartemen perifer atau oleh proses eliminasi. Dengan waktu, keadaan kuasi-

stabil didirikan antara wadah pusat dan perifer yang bersihredistribusi kembali ke

dalam kompartemen sentral terjadi sebagaiobat dimetabolisme atau diekskresi.

Dalam contoh yang diberikan, yang analog dengan skenario pada

Gambar 2-13, awalkonsentrasi tinggi (Cpo) setelah 500 mg dosis

mencerminkanVd kecil dari kompartemen sentral (Vc = 9,8 L).Pusat

kompartemen terdiri dari organ (termasuk otak, jantung, paru-paru, dan ginjal)

yang menerima pasokan darah besar. Sebuah terminal t ½ ditentukan dari log-

linear bagian dari kurva, tapi dalam kasus ini istilahnya mencerminkan distribusi

dan pemberantasan fungsi. Dan parameter lain seperti total vd. Yang sama dalam

makna dan derivation yang lebih kompleks daripada rekan-rekan mereka, pada

seluruh single-compartment.Kompleksitas ini masih ditambah dengan jumlah dari

kompartemen dalam model yang akan meningkat. Namun, multicompartment

model yang berguna dalam memahami bagaimana durasi dari efek obatsetelah

satu injeksi mungkin sebagian besar independen dari tingkat memungkinkan atau

penghapusan t ½. Pada gambar 2-17, jika konsentrasi di ambang untuk sebuah

akibat sedative obat adalah 10 µg/ml, seorang pasien akan pulih dari efek sedasi

30 menit, jika metabolisme dan pengeluaran sepenuhnya menutup, hanya dengan

distribusi ke dalam jaringan penyerapan-baik yang lebih kecil.

Setengah-Hidup Konteks-Sensitif

Banyaknya variabel model yang membuat multicompartment itu tidak

mungkin untuk membuat prediksi pengaruh pharmacokinetic dari tiap tiap seperti

parameter half-lives, nilai vd, dan kliring pada tingkat profil plasma-concentration

yang sangat lipid-soluble diberikan obat atau secara terus menerus berulang kali

untuk jangka waktu tertentu. Situasi ini menimbulkan masalah jika agen intravena

dikelola dengan terus-menerus infus untuk anestesi atau sedasi.Sebagian solusi

melibatkan penggunaan context-sensitive pemodelan komputer untuk

memperkirakan halflives. Para context-sensitive t ½ adalah waktu yang

dibutuhkan untuk konsentrasi plasma obat untuk mengurangi oleh 50% ketika

tidak diberikan pertimbangan untuk berapa lama obat ini telah dimasukkan.Seperti

yang digambarkan pada gambar 2-18, fentanyl menunjukkan peningkatan yang

signifikan dalam hal ini sebagai parameter infus yang melebihi durasi 2

jam.Fenomena ini adalah hasil dari kejenuhan dari lokasi terjadinya redistribusi.

Sementara itu, propofol, dengan kapasitas yang besar untuk terjadinya

redistribusi,hanya tumbuh di atas waktu yang lambat.Informasi tersebut sangat

bermanfaat secara klinis dalam penetapan agen yang sesuai untuk digunakan dan

di memperkirakan jangka waktu yang berubah tersebut efek obat.Mirip context-

sensitive kurva yang bisa diperoleh untuk pemulihan ke berbagai persentase

(misalnya, 25%) dari plasma konsentrasi, bergantung pada apa yang memprediksi

pemulihan fungsi nilai terbaik.Kemajuan lebih lanjut dalam pemodelan komputer

tidak diragukan lagi akan membantu mengatasi keterbatasan multicompartment

model yang lain, antara lain osilasi dalam arteri yang terjadi dengan jumlah

plasma bolus obat suntik dan kesalahan yang terkait dengan fakta bahwa beberapa

obat yang mengalami di lebih dari satu kompartemen.

GAMBAR 2-17 Model Dua-kompartemen kinetika obat. A, Dalam model ini,

obat-obatan yang diserap ke dalam dantersingkir dari kompartemen sentral yang

dihubungkan oleh proses distribusi (memiliki konstanta lajukd dan kr) untuk

kedua, kompartemen perifer. Kompartemen pusat termasuk darah, dariyang

penentuan obat yang diambil. B, The konsentrasi plasma-waktu kurva terdiri dari

dua tahap:distribusi awal atau fase α, di mana konsentrasi menurun terutama

sebagai akibat dari distribusidari kompartemen sentral, dan eliminasi akhir atau

fase β, di mana metabolisme danekskresi mendominasi. Terminal paruh (t ½ b)

dihitung dari bagian log-linear darikurva eliminasi.

GAMBAR 2-18 Konteks-sensitif setengah kali. (Digambar ulang dari Hughes

MA, Kaca PSA, Jacobs JR: Konteks Sensitifbabak pertama dalam model multi-

kompartemen farmakokinetik obat bius intravena,Anestesiologi 76: 334-341,

1992.)

PEMODELAN FARMAKOKITENIK-FARMAKODINAMIK

Dua dasar asumsi yang mendasari pharmacokinetic mempelajari bahwa

plasma konsentrasi obat yang diprediksi dari konsentrasi di sekitar lokasi tindakan

obat dan besarnya efek obat tergantung pada konsentrasi ini.Meskipun hal-hal itu

asumsi umum, perkecualian penting untuk mereka memang ada.Sebelumnya,

seperti, untuk mengikat dengan obat yang menghasilkan efek covalently reseptor

yang jauh melampauiobat yang terjadi di dalam darah.Obat yang mengandalkan

transcription dalam sintesis protein efek yang tertunda karena waktu yang

dibutuhkan untuk proses ini bisa terjadi. Tambahan kesenjangan antara plasma

konsentrasi dan efek obat timbul karena penundaan yang dalam menjangkau

masyarakat dari tindakan dan temporal perubahan yang terjadi direseptor

ketanggapan .Pharmacokinetic-pharmacodynamic pemodelan berusaha untuk

menjelaskan perbedaan ini.

GAMBAR 2-19 distorsi temporal antara konsentrasi plasmalorazepam dan

kognisi yang diukur dengan digitUji substitusi simbol. The hysteresis loop

berlawananmenunjukkan keterlambatan dalam distribusi lorazepam ke situs

nyatindakan dalam otak. (Diadaptasi dari Gupta SK, Ellinwood EH,Nikaido AM,

et al: pemodelan simultan farmakokinetik yangdan sifat farmakodinamik

benzodiazepin. 1.Lorazepam, J Pharmacokinet Biopharm 18: 89-102, 1990.)

GAMBAR 2-20 toleransi akut dengan dosis tunggal intranasal kokain. Searah

jarum jam hysteresis loop menunjukkan hilangnya subjektifefek obat sebagai

fungsi dari konsentrasi plasma ataswaktu. (Data dari Van Dyke C, Jatlow P, J

Ungerer, et al: Oralkonsentrasi plasma dan efek sentral, Sains: kokain200: 211-

213, 1978.)

Lorazepam memberikan contoh yang baik karena efeknya temporal

(gambar 2-19) tertunda. Lorazepam, benzodiazepin yang digunakan untuk

menghilangkan kecemasan, harus mendapatkan akses ke ssp dengan reseptor

untuk merangsang dan menghasilkan efek sebagai karakteristik efek ssp.Kelarutan

lipid sederhana obat memastikan,konsentrasi puncak plasma setelah pemberian

secara oralterjadi sebelum obat memiliki efek yang signifikandi otak.

Kokain menghasilkan kebalikan hubungan di yang maksimal obat efek

setelah lisan mendahului puncak konsentrasi administrasi plasma (gambar 2-

20).Dalam hal ini, yang mengatur reseptor yang pharmacologic efek kokain

mengalami desensitization.Desensitization sering melibatkan perubahan dalam

reseptor sensitivitas, baik dengan pengaturan yang phosphorylation dari subunit

dari reseptor atau penerima uncoupling dari sistem respon dari intraseluler.Lebih

tahan lama kerugian respon obat mungkin termasuk downregulation dari reseptor,

di mana jumlah reseptor menurun pada terus-menerus paparan obat.Lihat gambar

1-12 sebagai contoh dari desensitization dan downregulation.