BAB VI

PENATALAKSANAAN DAN PROGNOSIS SINDROMA EISENMENGER

6.1. Penatalaksanaan Sindroma Eisenmenger12

Gambar 6. Bagan algoritma manajemen sindroma Eisenmenger12

Penatalaksanaan pasien dengan sindroma Eisenmenger secara tradisional berfokus pada

terapi suportif, paliatif, dan transplantasi paru/ jantung-paru. Tata laksana medis hingga kini

bertujuan untuk menurunkan resistensi vaskuler pulmonal, pirau kanan ke kiri, sianosis,

morbiditas, dan mortalitas. Meskipun terapi farmakologi konvensional seperti digitalis,

diuretik, anti-aritmia, antikoagulan, suplementasi besi, dan terapi oksigen telah digunakan

secara empiris, tetapi tidak menunjukkan perubahan pada angka ketahanan hidupAdanya

perkembangan pengetahuan terkait patofisiologi sindroma Eisenmenger dan kesuksesan

terapi spesifik PAH telah memberikan harapan baru bagi pasien sindroma Eisenmenger.9

a. Terapi Medis Konvensional

Ca channel blocker (CCB) dianggap efektif menurunkan resistensi vaskuler pulmonal.

Namun, CCB tidak lagi direkomendasikan karena dapat menurunkan tekanan arterial

24

sistemik secara akut dan meningkatkan pirau kanan ke kiri yang dapat mengarah pada sinkop

dan sudden death.9

Gagal jantung kanan merupakan komplikasi potensial sindroma Eisenmenger sehingga

penggunaan digoxin dapat menguntungkan. Namun, tidak ada penelitian yang mendukung

pernyataan tersebut. Digoxin lebih bermanfaat dalam perannya sebagai anti-aritmia.9

Diuretik telah dikenal sebagai terapi kongestif tetapi berisiko memperburuk

hiperviskositas. Penggunaan diuretik harus hati-hati agar tidak menyebabkan peningkatan

hematokrit atau turunnya curah jantung.9

Penggunaan terapi oksigen jangka panjang hingga kini masih menjadi kontroversi.

Meskipun beberapa pasien (misal dengan hipoksemia intens, dispneu saat istirahat, dan

kehilangan kapasitas vital) bisa mendapatkan keuntungan dari terapi tersebut tetapi risiko

dan efek samping berupa desikasi mukosa nasal, epistaksis, gangguan tidur, dan lainnya

harus dipertimbangkan. Penggunaannya 12-15 jam/hari dikatakan dapat memperbaiki simtom

tetapi tidak berefek pada angka ketahanan hidup pasien. Pada penelitian terapi oksigen

nokturnal (nocturnal oxygen therapy; NOT) pada sindroma Eisenmenger juga tidak

menunjukkan keuntungan dalam variabel hematologi, kapasitas latihan, dan kualitas hidup

pasien.24,25

Penggunaan antikoagulan sistemik juga masih menjadi kontroversi karena kurangnya

data penelitian acak terkontrol. Kejadian tromboembolik pada sirkulasi pulmonal terjadi kira-

kira 20% pada pasien sindroma Eisenmenger, alasan tersebut menjadi dasar penggunaan

antikoagulan. Namun, pasien sindroma Eisenmenger juga berisiko mengalami komplikasi

perdarahan yang mematikan seperti hemoptisis akibat defisiensi faktor koagulasi, fibrinolisis

abnormal, trombositopenia, dan malfungsi platelet. Meskipun antikoagulan bermanfaat pada

pasien IPAH tetapi belum ada studi prospektif pada populasi sindroma Eisenmenger sehingga

tidak direkomendasikan penggunaannya. Baghetti et al. menyatakan penutupan perkutaneus

pembuluh darah dapat menjadi alternatif terapi potensial untuk tromboembolik pulmonal

kronik.24

Phlebotomi dengan pergantian isovolumik digunakan dalam manajemen sindrom

hiperviskositas terkait peningkatan produksi eritrosit. Efek samping paling serius dari

prosedur ini adalah anemia defisiensi besi berakibat mikrositosis dan memperberat

komplikasi trombotik. Hal yang harus diingat adalah hemoglobin dapat kurang dari 15 g/dl

tetapi harus lebih dari 18 g/dl. Phlebotomi direkomendasikan untuk pasien dengan

eritrositosis berat (hematokrit > 0,65) dan perdarahan diathesis yang akan melakukan

intervesi bedah baik kardiak maupun non kardiak untuk meningkatkan fungsi hemostasis dan

25

menurunkan komplikasi perdarahan perioperatif. Sekali phlebotomi tidak boleh melebihi

250-500 ml dan saat yang sama diganti dengan 750-1000 ml saline intravena. Jika tidak ada

perbaikan, anemia defisiensi besi harus dicurigai dan direkomendasikan pemberian ferrous

sulfat dosis rendah per oral (325 mg/hari). Terapi ferrous sulfat dihentikan ketika hematokrit

mulai naik, umumnya dalam 7-10 hari. 24

Gambar 7. Bagan penanganan eritrositosis9

b. Terapi Spesifik (disease targetting therapy; DTT)

Berbagai mediator vaskuler telah diteliti berkaitan dengan patofisiologi PAH seperti

prostasiklin, thromboxane A2, endothelin-1, dan nitric oxide (NO). Bukti lain juga

menyatakan adanya hubungan PAH terkait penyakit jantung kongenital dengan perubahan

ekspresi serotonin, kanal kalium pulmonal, dan transforming growth factor β serta

reseptornya. DTT telah terbukti sukses dalam terapi pasien IPAH. Penggunaan DTT pada

pasien sindroma Eisenmenger sangat menantang dan studi terkait prognosis jangka waktu

lama dengan titik akhir “time to clinical worsening” masih terus diteliti. Review yang

dilakukan Diller et al. menyimpulkan bahwa pasien sindroma Eisenmenger yang tidak

diterapi dengan DTT memiliki angka ketahanan hidup yang lebih buruk dengan rerata angka

mortalitas dalam 10 tahun antara 30-40%. DTT dengan potensi baik meliputi tiga kelas

vasodilator pulmonal dengan target proliferasi abnormal dan kontraksi otot polos merupakan

DTT yaitu prostanoid, antagonis reseptor endothel, dan inhibitor fofodiesterase-5. Infus

26

epoprostenol kontinyu juga dilaporkan dapat memperbaiki kelas fungsional, saturasi oksigen,

dan kapasitas latihan pada pasien sindroma Eisenmenger.26

Gambar 8. Target terapi berdasarkan patofisiologi pada vaskuler pulmonal26

Antagonis reseptor endothelin (Endothelin receptor antagonist; ERA)

Endothelin (ET) adalah vasokonstriktor kuat yang menunjukkan peningkatan

konsentrasi dalam serum dan jaringan paru pada pasien PAH. ET berperan dalam patogenesis

PAH dengan efek proliferasi, fibrosis, dan inflamasi. Bosentan adalah ERA yang memiliki

afinitas terhadap kedua reseptor endothelin (ETA dan ETB) dan dapat diberikan secara oral.

Bosentan sudah disetujui oleh FDA (Food and Drugs Administration) dan EMEA (European

Medicines Agency) sejak 2002 sebagai terapi PAH. Bosentan menunjukkan efek signifikan

dalam penurunan mPAP (mean pulmonary arterial pressure) dan ukuran hemodinamik lain,

serta memperlambat progresifitas hipertensi pulmonal. Pada studi didapatkan bukti perbaikan

proses remodelling, peningkatan fungsi ventrikel kanan, dan curah jantung. Studi

BREATHE-5 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5) melaporkan

bahwa bosentan mereduksi resistensi vaskuler pulmonal (pulmonal vascular resistency; PVR)

secara signifikan dan meningkatkan kapasitas latihan pada pasien dengan sindroma

27

Eisenmenger. Bosentan dapat ditoleransi dengan baik dan tidak menyebabkan efek samping

pada saturasi oksigen arterial sistemik. Terapi bosentan selama 16 minggu dibanding plasebo

terbukti mereduksi indeks PVR (-472,0 dyne.s.cm-5, p = 0,0383). mPAP menurun (-5,5

mmHg, p=0,0363), dan kapasitas latihan meningkat (53,1 m, p = 0,0079) pada pasien

sindroma Eisenmenger dengan kelas fungsional WHO III.24,26

Sitaxsentan, agen ERA selektif pada reseptor ETA terus dikembangkan dan telah

diterima oleh badan kesehatan Eropa. Sitaxsentan memiliki waktu paruh hingga 7 jam

sehingga dapat dikonsumsi sekali dalam sehari. Studi terbaru menyatakan bahwa sitaxsentan

memiliki TTCW lebih lama daripada bosentan pada pasien PAH. Review retrospektif dari 14

pasien dengan sindroma Eisenmenger yang diterapi dengan sitaxsentan selama 13 bulan

menunjukkan bukti perbaikan rasio PVR terhadap resistensi vaskuler sistemik tanpa risiko

penurunan saturasi oksigen saat istirahat secara signifikan. Sitaxsentan memiliki insidensi

toksisitas hepatik yang lebih rendah daripada bosentan tetapi berpengaruh dalam metabolisme

warfarin. 24,26

Ambrisentan juga merupakan agen ERA selektif pada reseptor ETA. Ambrisentan telah

diterima sebagai terapi PAH untuk pasien PAH dengan kelas fungsional WHO II dan III.

Pada studi AIRES (Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomised, Double-

blind, Placebo-Controlled , Multicenter, Efficacy), ambrisentan dilaporkan meningkatkan 6-

MWT setelah terapi 12 minggu. Efek samping yang dilaporkan berupa edema perifer dan

gagal jantung kongestif. Namun, penggunaan spesifik untuk pasien sindroma Eisenmenger

belum dilakukan. 24,26

Inhibitor fosfodiesterase-5

Sildenafil, vardenafil, dan tadalafil adalah inhibitor fosfodiesterase tipe-5 terbukti

efektif sebagai terapi hipertensi pulmonal dengan mekanisme mengurangi katabolisme cGMP

dan mencegah efek seluler yang dimediasi oleh nitric oxide (NO). Rekomendasi dosis oleh

FDA adalah 20 mg dan dikonsumsi tiga kali per hari. Pada studi prospektif pemakaian

sildenafil 6 bulan pada pasien sindroma Eisenmenger membuktikan adanya perbaikan

kapasitas latihan dan berkurangnya sianosis dengan efek samping minimal. Studi lingkup

kecil terapi inhibitor fosfodiesterase-5 baik sendiri maupun kombinasi dengan prostanoid

menunjukkan perbaikan kapasitas latihan, kelas fungsional, dan parameter hemodinamik

pada pasien sindroma Eisenmenger. Studi kohort dalam lingkup besar terkait terapi sildenafil

pada pasien sindroma Eisenmenger sedang diteliti oleh German Competence Network for

Congenital Heart Defects. Pada studi di India terkait efek tadalafil pada pasien sindroma

Eisenmenger dibuktikan saturasi oksigen dan kelas fungsional membaik setelah 12 minggu. 24

28

Prostaglandin (prostasiklin dan analog prostasiklin)

Prostasiklin (epoprostenol) bersifat sebagai vasodilator poten, anti-agregasi platelet,

dan anti-proliferatif. Obat tersebut telah dibuktikan efektif dalam peningkatan kapasitas

latihan, fungsi hemodinamik kardiopulmonal, dan klasifikasi fungsional WHO pada pasien

hipertensi pulmonal dengan administrasi infus kontinyu. Namun, terapi dengan epoprostenol

pada beberapa pasien dikaitkan dengan kejadian edema pulmonal akibat adanya pulmonary

veno-occlusive disease atau pulmonary capillary hemangiomatosis. 24,26

Studi yang meneliti efek infus epoprostenol kontinyu selama 3 bulan pada 8 pasien

sindroma Eisenmenger melaporkan adanya perbaikan signifikan dari kelas fungsional,

saturasi oksigen, dan kapasitas latihan, serta menurunkan PVR. Prostasiklin kontinyu juga

terbukti berperan sebagai terapi vasodilator pre-operatif yang potensial. Pada studi pasien

sindroma Eisenmenger dengan ASD menunjukkan perbaikan hemodinamik dengan

prostasiklin kontinyu sehingga dapat menjalani tindakan bedah korektif. Keamanan dari

prostanoid kontinyu menjadi isu penting terkait adanya peningkatan SVR dan PVR, reduksi

oksigen arterial, dan penggunaan kateter jangka lama. 24,26

Prostanoid inhalasi dan oral dipertimbangkan sebagai jalan keluar tetapi masih dalam

proses penelitian terkait penggunaannya pada pasien sindroma Eisenmenger. Pada studi

binatang, inhalasi iloprost menunjukkan reversibilitas remodelling vaskuler pada PAH.

Waktu paruh iloprost dalam serum 25 menit setelah inhalasi sehingga membutuhkan inhalasi

sebanyak 6-8 kali per hari. Treptostinil adalah analog prostasiklin stabil dengan waktu paruh

3 jam, tersedia untuk penggunaan subkutan dan intravena. Pada studi treptostinil subkutan

pada pasien PAH terkait penyakit jantung kongenital dilaporkan adanya perbaikan oada

kapasitas latihan, fungsi hemodinamik, dan klinis. Beraprost adalah analog prostasiklin oral

pertama yang diterima sebagai terapi IPAH hanya di Jepang tetapi tidak memiliki keuntungan

dalam terapi PAH terkait penyakit jantung kongenital. 24,26

DTT di masa mendatang

Studi pada hewan dengan PAH telah menunjukkan efek positif dari inhibitor of

phosphodiesterase-1, activation of soluble guanylate cyclase, dan gene transfer of angiogenic

factors. Perbaikan PAH dan pemanjangan angka ketahanan hidup juga dilaporkan pada studi

pre klinik pada hewan dengan penggunaan terapi gen yang menarget survivin (inhibitor

apoptosis). Imatinib, antagonis selektif platelet-derived growth factor receptor dilaporkan

efektif pada 1 pasien dengan kasus PAH familial. Terapi dengan peptida intestinal vasoaktif

juga masih dalam penelitian.26

c. Terapi Pembedahan

29

Transplantasi merupakan pilihan terapi akhir pada pasien dengan prognosis dan kualitas

hidup yang buruk. Transplantasi dapat berupa transplantasi jantung-paru, paru, atau paru

dengan memperbaiki defek intrakardiak sekaligus. Transplantasi paru memiliki beberapa

keuntungan lebih dibanding transplantasi jantung-paru yaitu donor organ lebih tersedia,

memperpendek waktu menunggu transplantasi, dan mencegah vaskulopati koroner transplan

serta penolakan allograft jantung. Transplantasi paru sekaligus perbaikan defek jantung dapat

menjadi pilihan terbaik pada pasien sindroma Eisenmenger dengan syarat fungsi sistolik

ventrikel kiri normal, tidak memiliki penyakit arteri koroner atau penyakit katup sisi kiri,

defek jantung tipe simpel (ASD, VSD, dan PDA), dan ejeksi fraksi ventrikel kanan lebih dari

0,10. Transplantasi paru tunggal berkaitan dengan reduksi kehilangan darah saat operasi,

mengurangi waktu iskemia allograft paru, dan penggunaan donor organ yang lebih baik.

Sedangkan transplantasi paru bilateral memiliki kelebihan berupa mismatch perfusi-ventilasi

lebih rendah, fungsi pulmonal dan pergantian gas lebih baik, serta kapasitas latihan lebih

baik. Pada tranplantasi paru tunggal lebih sering terjadi edema reperfusi setelah operasi.

Transplantasi paru bilateral lebih dipilih jika paru-paru pasien merupakan sumber infeksi

potensial (pneumonia berulang, fibrosis kistik, atau bronkiektasis).9,27

Pemilihan waktu pembedahan merupakan hal yang sulit karena angka ketahanan hidup

pasien sindroma Eisenmenger sulit diprediksi dan tidak ada stratifikasi risiko pada penyakit

ini. Median angka ketahanan hidup pasien sindroma Eisenmenger adalah 52,6 tahun.

Prediktor angka ketahanan hidup berupa kompleksitas penyakit jantung kongenital yang

mendasari, usia saat simtom muncul atau saat dirujuk ke pelayanan tersier, gejala gagal

jantung kanan, sinkop, kreatinin, aritmia atrial, kelas fungsional III dan IV, hipertrofi

ventrikel kanan, asam urat, tekanan atrium kanan tinggi, dan hipoksemia berat. Kontra

indikasi absolut untuk transplantasi jantung-paru atau paru adalah adanya infeksi aktif atau

kanker, perokok berat atau penyalahgunaan substansi tertentu, memiliki penyakit psikiatri,

penyakit sistemik berat (disfungsi renal, hepar, atau sistem syaraf pusat), obesitas morbid

atau kakeksia, dan usia lanjut (>60 tahun untuk transplantasi paru dan >50 tahun untuk

transplantasi jantung-paru). Kontra indikasi relatif meliputi ketergantungan terapi

glukokortikosteroid (>10 mg prednison/hari), riwayat sternotomi, torakotomi, atau

pleurodesis, ventilasi mekanik, osteoporosis berat atau abnormalitas skeletal, dan embolisme

pulmonal. Angka ketahanan hidup pasien sindroma Eisenmenger dengan transplantasi

jantung-paru 1 tahun sebesar 70-80%, 5 tahun sebesar 50-70%, dan 10 tahun sebesar 30-

50%.9,27,28

6.3. Rekomendasi Tata Laksana pada Sindroma Eisenmenger29

30

Kelas I

1. Pasien dengan sindroma Eisenmenger direkomendasikan menghindari aktivitas atau

paparan yang memiliki risiko morbiditas dan mortalitas tinggi yaitu,

a. Kehamilan

b. Dehidrasi

c. Latihan moderat sampai berat, terutama latihan isometrik

d. Paparan panas eksesif yang akut

e. Paparan kronik dataran tinggi (> 5000 kaki di atas permukaan laut)

f. Defisiensi besi

2. Pasien dengan sindroma Eisenmenger sebaiknya mendapatkan terapi untuk aritmia

dan infeksi.

3. Pasien dengan sindroma Eisenmenger sebaiknya memeriksakan hemoglobin, jumlah

platelet, cadangan besi, kreatinin, dan asam urat setiap setahun sekali.

4. Pasien dengan sindroma Eisenmenger sebaiknya diperiksa dengan oksimetri digital

baik dengan atau tanpa suplementasi terapi oksigen setiap setahun sekali. Adanya

hipoksemia oksigen-responsif harud menjalani pemeriksaan lebih lanjut.

5. Eksklusi gelembung udara pada selang intravena direkomendasikan sebagai tindakan

esensial selama terapi.

6. Pasien menjalani tindakan pembedahan baik kardiak dan non kardiak hanya di pusat

pelayanan kesehatan dengan ahli yang sesuai. Jika dalam kondisi gawat darurat harus

dilakukan konsultasi pada ahli.

Kelas IIa

1. Semua medikasi untuk pasien dengan sindroma Eisenmenger harus melalui review

teliti terkait potensi perubahan tekanan darah sistemik, kondisi loading, pirau, dan

aliran darah atau fungsi ginjal dan hepar.

2. Terapi vasodilator pulmonal dapat bermanfaat untuk pasien dan dapat memperbaiki

kualitas hidup.

6.2. Prognosis Sindroma Eisenmenger

Prognosis pasien sindroma Eisenmenger secara substansial lebih baik daripada pasien

dengan kondisi terkait hipertensi pulmonal seperti hipertensi pulmonal idiopatik. Hal tersebut

dapat dikarenakan oleh fakta bahwa ventrikel subpulmonal telah terpapar tekanan tinggi sejak

lahir sehingga pasien sudah beradaptasi.12

31

Gambar 9. Survivalitas Kaplan-Meier pasien sindroma Eisenmenger dan hipertensi pulmonal primer12

Pasien dengan sindroma Eisenmenger memiliki angka ketahanan hidup 10 tahun

sebesar 80%, 15 tahun sebesar 77%, dan 25 tahun sebesar 42%. Usia harapan hidup pasien

sindroma Eisenmenger lebih rendah dibanding populasi normal. 75% pasien dengan

sindroma Eisenmenger dapat mencapai usia 30 tahun, 70% mencapai usia 40 tahun, dan 55%

mencapai usia 55 tahun. Rerata harapan hidup pasien dengan defek jantung simpel adalah

32,5 ± 14,6 tahun, pada defek jantung kompleks 25,8 ± 7,9 tahun. Prognosis sindroma ini

tidak bergantung pada lokasi defek intrakardiak. Variabel yang terkait dengan prognosis

buruk pada pasien sindroma Eisenmenger adalah sinkop, tekanan pengisian jantung kanan

yang meningkat, dan hipoksemia kronis (SaO2 sistemik < 85%).9

Kebanyakan pasien sindroma Eisenmenger meninggal karena sudden death yang sering

disebabkan oleh aritmia ventrikuler. Pada penelitian Niwa et al. didapatkan frekuensi sudden

death 63% disebabkan oleh perdarahan intrapulmonal masif, ruptur aneurisma trunkus

pulmonal, diseksi ascending aorta, ruptur arteri bronkhial, infark serebral vasospastik, dan tak

diketahui penyebabnya. Sedangkan penelitian Oechslin et al. didapatkan frekuensi sudden

death 25% disebabkan oleh artimia. Penyebab kematian lain yang sering ditemukan adalah

gagal jantung kongestif (25%), hemoptisis masif (15%), abses otak, thromboembolisme, dan

komplikasi kehamilan atau tindakan pembedahan nonkardiak. Penelitian Daliento et al.

menemukan kematian pasien sindroma Eisenmenger 29,5% disebabkan oleh sudden death,

22,9% disebabkan oleh gagal jantung, dan 11,4% disebabkan oleh hemoptisis masif. Pada

penelitian tersebut, faktor yang mempengaruhi deteriorasi kondisi pasien (dinilai dengan

indeks abilitas) adalah usia lanjut, defek jantung kompleks, kadar kreatinin serum tinggi,

disfungsi ventrikel kanan, dan tindakan pembedahan nonkardiak. Sedangkan studi Diller et

32

al. menyatakan bahwa prediktor mortalitas pasien sindroma Eisenmenger adalah kelas

fungsional WHO III-IV, tanda gagal jantung, riwayat aritmia klinis, durasi QRS dan interval

QTc yang lebih panjang, serta rendahnya albumin dan kalium serum. Studi yang

membandingkan pasien sindroma Eisenmenger dengan VSD (grup A), trunkus arteriosus

(grup B), dan jantung univentrikuler (grup C) dimana lama hidup paling pendek didapatkan

pada grup C. Pada studi untuk mengetahui angka ketahanan hidup dengan terapi DTT

(prostanoid, antagonis resesptor endothelin, dan inhibitor fosfodiesterase-5) disimpulkan

bahwa pasien sindroma Eisenmenger dengan terapi DTT memiliki risiko mortalitas yang

lebih rendah (C statistic = 0.80; hazard ratio, 0,16; 95% confidence interval, 0,04 – 0,71; P =

0,015).6,30,31,32

33