Badanie kliniczne CLARINET wartość kliniczna · Deck_19_Feb_10_FINAL.ppt . Pochodzenie nowotworów neuroendokrynnych ... Hipoglikemia Gastrinoma 5% Nawracające owrzodzenia …

Badanie kliniczne CLARINET – wartość kliniczna badania dla chorych na zaawansowane nieresekcyjne postacie guzów NEN/NET.

dr n. med. Anna Lewczuk

Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych

Gdański Uniwersytet Medyczny

Na podstawie materiałów autorów: Kliniki Endokrynologii GUMED Dr hab. n. med. Jarosława Ćwikły SAS_LAR_GEP_NET_Symptom_Control_Slide_Deck_19_Feb_10_FINAL.ppt

Pochodzenie nowotworów neuroendokrynnych

• Nowotwory neuroendokrynne wywodzą się z

komórek neuroendokrynnych rozlanego układu

endokrynnego (ang. diffuse endocrine system - DFS)

• Komórki tego typu znajdują się w różnych tkankach i

narządach takich jak :

• gruczołach endokrynnych (np. trzustka);

• jako komórki endokrynne rozproszone w przewodzie

pokarmowym i układzie oddechowym (np. żołądek,

oskrzela), lub

• jako grupy komórek endokrynnych w tkankach

niegruczołowych (np. skóra, prostata, ucho).

Rozproszone są w organizmie jak gwiazdy na niebie

Cechy różniące NEN od innych nowotworów

• Bardzo zróżnicowana i złożona biologia;

• Różnorodny przebieg kliniczny, od zmian łagodnych po zmiany wysoce złośliwe;

• Często trudności w ustaleniu lokalizacji guza pierwotnego, szczególnie przy małej jego

wielkości;

• Możliwa ektopowa produkcja różnych hormonów i substancji czynnych powodujących

określone zespoły kliniczne.

• Mogą być skojarzenie z zespołami genetycznymi jak: MEN 1, MEN2, PGL, NF1,vHL;

• trudne i często zbyt późne rozpoznanie, powodujące wyjściowo zaawansowaną postać

choroby.

Cechy wspólne większości NEN/NET

• Zwykle powolny wzrost (lata, dekada);

• Jelitowe NEN/NET zwykle małe wymiary guza pierwotnego;

• Możliwość wczesnych przerzutów, zwykle przed pojawieniem się

objawów klinicznych (najczęściej do w. chłonnych lokalnych i

regionalnych i do wątroby, mniej często do kości i innych narządów;

• częste pomyłki diagnostyczne (rozpoznawane jako „zwykły” rak)

• Zwykle lepsze rokowanie niż w „rakach”;

• często wydzielają do krwi substancje powodujące charakterystyczne

objawy kliniczne w przypadku nowotworów hormonalnie czynnych (np.

flush, biegunka, hypoglikemia).

Problemy w diagnostyce i terapii

• Częsta niejednorodność i niejasność nazewnictwa zarówno klinicznego

(rakowiak), jak i rozpoznań histopatologicznych;

• Wzrost zapadalności na te nowotwory czy bardziej poprawa precyzji

rozpoznawania, szczególnie wczesne fazy w badaniach endoskopowych?

• Specyficzny przebieg kliniczny („rak” nie „rak”)

• Wieloletni przebieg z „niespodziankami”, zmiana metabolizmu guza.

• Terapia: jaka? Kiedy rozpocząć i długo kontynuować, nie zawsze „im

wcześniej tym lepiej” – nie dotyczy chirurgii

• Jaką metodą skutecznie leczyć leczenie molekularne, leczenie

radioizotopowe, radioembolizacja etc ?

Jakie mogą być objawy NEN?

Rakowiak 50

%

Flush, biegunki, bóle brzucha, kurcz oskrzeli, zmiany we

wsierdziu

Insulinoma 15

%

Hipoglikemia

Gastrinoma 5% Nawracające owrzodzenia p.pok., biegunki

(z. Zollinger-Ellisona)

VIP-oma 1% Ciężka wodnista biegunka, odwodnieniem hipokaliemia,

achlorhydria (z. Verner-Morrisona, WDHA)

Glukagonoma 2% Nekrolityczny rumień wędrujący, cukrzyca, zakrzepica

Somatostatinoma 1% Stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego

Guzy nieczynne

hormonalnie

30

%

bóle brzucha, żółtaczka mechaniczna, nadciśnienie wrotne,

anemia,

7

Somatostatyna (SS) i jej analogi hamują wydzielanie hormonów, ale nie tylko:

• SST i aanalogi SST łaczą się z receptorem SST na błonie komórkowej i uruchamiają łańcuch produkcji/hamowania różnych białek, hormonów i innych substancji czynnuch jak neuroprzekaźniki itp.

Weckbecker G et al. Nat Rev Drug Discov 2003;2:999–1017

[ref: Weckbecker 2003/p

1003/fig 3]

Analogi somatostayny: przełom w diagnostyce i

leczeniu NEN

9

Analogi somatostayny (aSS): poprawa 5-letniego przeżycia pacjentów z GEP-NET

0

20

40

60

80

przed erą aSS po zastosowaniu aSS w terapii NEN

Surv

ival

(%

)

Anthony LB et al. Digestion 1996;57(Suppl 1):50–53

18%

67%

11

A to nie jest długa historia !

1973

1977

1982

1987

1989

1992–1994

1995

odkrycie somatostatyny

synteza pierwszego

analogu somatosatyny

pierwsza scyntygrafia SRS

rejestracja Sandostatin LAR we Francji

Nagroda Nobla dla Rogera Guillemin “za badania hormonów peptydowych produkowanych w mózgu” (somatostatyna)

Pierwsza rejestracja aSS (Nowa Zelandia)

odkrycie I I charakterystykagenów receptorów sst1–5

Analogi receptora somatostatynowego

• Analogi somatostayny są syntetycznymi peptydami o znacznie dłuższym niż natywna somatostatyna działaniu biologicznym (min. v godziny)

ala gly cys lys asn phe phe

trp

lys

thr cys ser thr phe

D phe cys phe

D trp

lys

thr throl cys

Amino acids essential for receptor binding

Somatostatyna jeden z dostępnych analogów

Oberg K. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:557–566

Mechanizm działania

• Somatostatyna (SST) i jej analogi reguluje liczne procesy

wewnątrzkomórkowe (m.in. wydzielanie i proliferację) poprzez

stymulację pięciu rodzajów receptorów (SSTR 1-5).

NEN różnią się po względem częstości występowania poszczególnych typów receptorów:

NEN/rodzaj receptora1:

Carcinoid 76% 80% 43% 68% 77%

Gastrinoma 79% 93% 36% 61% 93%

Insulinoma 76% 81% 38% 58% 57%

Nieczynne hormonalnie NEN

trzustki

58% 88% 42% 48% 50%

Efekt hamujący2,3:

Wdzielanie/produkcję hormonów + + +

Proliferacją/wzrost NEN + + + +

Indukowanie apoptozy/śmierci

komórek NEN

+ +

1. Hofland LJ, Lamberts SW. Endocr Rev 2003;24:28-47 2. Ferrante E et al. Endocr Relat Cancer 2006;13:955–962 3. Susini C & Buscail L. Ann Oncol 2006;17:1733–1742

Najczęsciej spotykane receptory na komórkach NET/NEN to: receptory sst2 i sst5

[ref : Ferrente 2006/ p 958/ col2/ ¶3; ref : Susini p1735/table 1]

[ref : Hofland 2003/ p 30 /table 2]

Efekty biologiczne analogów somatostatyny- trzustka

• Somatostatyna działa głównie na komórki parakrynnie trzustki

powodując zmniejszenie produkcji odpowiednich hormonów

głownie: insuliny i glukagonu;

• Pośrednio somatostatyna działa również zmniejszając

aktywność egzokrynną trzustki;

• Dziąłanie to jest poprzez hamowanie zależnego od

cholecystokininy wydzielania enzymów trzustkowych oraz

zależnego od sekretyny wydzielania dwuwęglanów

(substancje umożliwające trawienie pokarmów w jelitach).

Analogi somatostatyny w leczeniu sekrecyjnych nowotworów neuroendokrynne trzustki

• Efekt wspomagający analogów somatostatyny w kontroli glikemii u osób z insulinoma jest zmienny.

• 50% guzów typu insulinoma wykazuje ekspresję receptorów SST2, do których powinowactwo ma większość stosowanych obecnie leków;

• Analogi somatostatyny są bardzo skuteczne w hamowaniu biegunek w osób z zespołem WDHA w przebiegu VIPoma i glukagonoma;

• Skuteczne z inhibitorami pompy protonowej (IPP) w leczeniu objawowym gastrinoma.

Ramage et. all 2004)

Efekty biologiczne somatostatyny- żołądek

• Somatostatyna hamuje wydzielanie szeregu hormonów

układu pokarmowego takich jak gastryna, sekretyna,

cholecystokinina.

• Zmniejszenie wydzielania gastryny i sekretyny powoduje

opóźnienie opróżniania żołądka, zmniejszenie

kurczliwości mięśniówki gładkiej żołądka oraz

zmniejszenie przepływu krwi przez jelito. Wszystkie te

efekty zmniejszają wchłanianie jelitowe.

Analogi somatostatyny w prewencji przełomu zespołu rakowiaka

• Prewencja przełomu zespołu rakowiaka obejmuje infuzję

dożylną analogu somatostatyny 12 godzin przed zabiegiem

operacyjnym i 48 godzin po zabiegu;

• Podobne postępowanie może być stosowane w trakcie

przygotowania do chemoembolizacji czy

wewnątrznaczyniowych innych procedur jak radioembolizacja

(RE) z wykorzystaniem sfer znakowanych itrem (Sir-Spheres) w

leczeniu przerzutów do wątroby.

Ramage et. al. 2004

Podsumowując działanie antysekrecyjne somatostatyny jej analogów (SST)

Hamuje wydzielanie HCL i pepsyny w żołądku

Hamuje zewnątrzwydzielniczą Czynność traustki

Hamuję perystaltykę I wchłanianie glukozy I aminokwasów w j. cienkim

Stymuluje wchłanianie wody z jelit

redukuje przepływ krwi przez wątrobę

Hamuje opróżnianie Pęcherzyka żółciowego – KAMICA !!!!!!!!!!

Hamuje wydzielanie hormonów Trzustki I jelita cienkiego

Redukuje przepływ krwi w naczyniach krezkowych

Oberg K. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:557–566; Vinik AIet al. Am J Med 1986;81:23-40.

Analogi somatostatyny w leczeniu zespołów

hormonalnie czynnych

• Poprawa objawów klinicznych w 30-85% przypadków;

• Kontrola napadowych zaczerwienień skóry - „flush”;

• Zmniejszenie częstości sekrecyjnych biegunek;

• Zmniejszenie wydalania 5-HIAA w moczu;

• obniżenie stężeń markerów guza (CgA) w ok. 50%;

• regresja wielkości wymiarów guza 5%;

• stabilizacja wzrostu guza u 10-60% chorych;

• postępowanie z wyboru w leczeniu przełomu rakowiaka

Kliniczne efekty stosowania aSS (2)

Działanie antyproliferacyjne analogów somatostatyny jest dysksyjne.

Odpowiedź kliniczna notuje się w 10-30% przypadków.

Od momentu opublikowania wyników badania CLARINET:

Działanie antyproliferacyjne analogów somatostatyny

jest udowodnione

Podsumowując: działanie antyproliferacyjne

Pośredni efekt antyproliferacyjny

Inhibition of growth factor

effects

Susini C & Buscail L. Ann Oncol 2006;17:1733–1742

Działanie antyproliferacyjne aSS

Poprzez wiązanie z

receptorem na komórkach

guza

Bezpośredni efekt antyproliferacyjny

Hamuje produkcję czynników

wzrostu

Hamuje cykl komórkowy

Indukuje apoptozę

Systematic effect

Hamuje wpływ systemowych

czynników wzrostu

Korzystnie zmienia akt.

układu immunologiczn

ego

Hamuje wzrost naczyń

krwionośnych w guzie

Badanie Clarinet

• Wieloośrodkowe randomizowane prowadzone metodą, podwójnej ślepej

próby w grupach równoległych, startyfikowane porównwacze badanie III fazy z

grupą kontrolną otrzymującą placebo mające na celu ocenę działania

głębokich podskórnych injekcji Lanreotydu w postaci Autogel 120 mg

podawanego co 28 dni na okres przeżycia, wolnego od progresji guza u

pacjentów z nieczynnymi GEP-NET/NEN;

• Główny cel badania: porównanie PFS u chorych na GEP-NEN z Ki-67<10%,

sporadyczne, niefunkcjonujące, nieresekcyjne, z możliwą oceną RECIST;

• Punkt końcowy: czas do wystąpienia progresji na podstawie (PFS) RECIST lub

zgon chorego w ciągu 96 tygodni trwania badania;

• 204 zrandomizowanych chorych w 14 krajach; 53 ośrodki na świecie.

23 Caplin M et al. ESMO 2013

A randomized double-blind placebo-Controlled study

of Lanreotide Antiproliferative Response In patients

with gastroenteropancreatic NeuroEndocrine Tumors

(CLARINET)

Martyn Caplin,1 Philippe Ruszniewski,2 Marianne Pavel,3 Jarosław Ćwikła,4 Alexandria Phan,5 Markus Raderer,6

Eva Sedláčková,7 Guillaume Cadiot,8 Lucy Wall,9 Guido Rindi,10 Nilani Liyanage,11 Joëlle Blumberg,11 on behalf of the UK & Ireland Neuroendocrine

Tumour Society, the European Neuroendocrine Tumor Society, and CLARINET Investigators

1Royal Free Hospital, London, UK; 2Beaujon Hospital, Clichy, France; 3Charité University Medicine Berlin, Germany; 4Faculty of Medical Science, University of Warmia and Masuria, Olsztyn, Poland; 5The Methodist Hospital, Houston, TX, USA; 6University Hospital, Vienna, Austria; 7General Faculty Hospital, Prague, Czech Republic; 8Robert-Debré Hospital, Reims, France; 9Western General Hospital, Edinburgh, UK; 10Università

Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy; 11Ipsen, Les Ulis, France

Caplin M et al. ESMO 2013

Głowny cel badania: PFS (ITT populacja n=204)

P-value derived from stratified log-rank test; HR derived from Cox proportional hazard model. HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat.

Lanreotide Autogel 120 mg

32 zdarzeń / 101 chorych

mediana nie osiągnięta

Placebo


mediana, 18.0 miesięcy [95% CI: 12.1, 24.0]

Lanreotide Autogel vs. placebo

P = 0.0002 HR=0.47 [95% CI: 0.30, 0.73]

0 3 6 9 12 18 24 27

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Chorz

y b

ez p

rogre

sji,

żyw

i (%

)

Czas (miesiące)

62%

22%

Caplin M et al. ESMO 2013

Podgrupy: jelito cienkie i trzustka

P-value derived from log-rank test; HR derived from Cox proportional hazards model. NC, not calculable.

0 3 6 9 12 18 24 27

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Patie

nts

aliv

e a

nd w

ith

no

pro

gre

ssio

n (

%)

Czas (miesiące)



Mediana nie osiągnięta

Placebo


mediana, 21,1 miesięcy [95% CI: 17.0, NC]

Jelito cienkie NETs (n=73)


P=0.0091 HR=0.35 [95% CI: 0.16, 0.80]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Czas (miesiące)



Mediana nie osiągnięta

Placebo


mediana, 12,1 miesięcy [95% CI: 9.4, 18.3]

Trzustka (n=91)


P=0.0637 HR=0.58 [95% CI: 0.32, 1.04]

0 3 6 9 12 18 24 27

Całkowite przeżycie - OS (ITT)

P-value derived from log-rank test.

* Survival was followed throughout the randomized study for patients on study medication for up to 96 weeks or

until early withdrawal / PD , and then continued to be followed during the post-study survival phase (when the

patient may or may not have continued or switched to lanreotide).


P=0.8791

Żyw

i cho

rzy (

%)


19 zgonów / 101 chorych

Placebo

17 zgonów / 103 chorych

Czas (miesiące)

0 12 24 36 60 72 84 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

48

RCT 726 ≤96 tygodni* Ocena przeżycia po podaniu 726*

Wnioski badania - Clarinet

• Wydłużenie PFS w grupie leczonej lanreotide Autogel 120 mg u

chorych z nieresekcyjnymi, zaawansowanymi GEP-NET z Ki-67<10%

(EP-NETs);

• Lanreotide Autogel 120mg poprawa PFS w następujących grupach

chorych:

– guzy G1 oraz G2 (Ki-67<10%);

– U chorych z zajęciem poniżej oraz powyżej 25% wątroby;

• Profil działań niepożądanych jak w poprzednich badaniach tego typu;

• Podstawy do rutynowego użycia w w algorytmie leczenia chorych na

zaawansowane, nieresekcyjne GEP-NET.

Podsumowanie

• Najskuteczniejsza metodą leczenia nowotworów/guzów

neuroendokrynnych NET/NEN jest całkowite chirurgiczne

usunięcie guza pierwotnego i przerzutów.

• Zastosowanie analogów somatostatyny jest leczeniem z

wybory przy braku możliwość resekcji i w większości

przypadków daje możliwość kontroli objawów klinicznych

nowotworu hormonalnie czynnego oraz wpływa na

zahamowanie progresji guza i przerzutów, szczególnie w

grupie dobrze i średnio zróżnicowanych NET/NEN (G1 i G2) z

Ki-67<20%.

Documents

Badanie kliniczne CLARINET wartość kliniczna · Deck_19_Feb_10_FINAL.ppt . Pochodzenie nowotworów neuroendokrynnych ... Hipoglikemia Gastrinoma 5% Nawracające owrzodzenia …