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Cancer fp
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Bases Fisiopatolgicas del Cncer
Dr. Gastn Figueroa M Seccin de Hematologa
Hospital Clnico Universidad de Chile
Temario
Conceptos generales Mecanismos de dao y reparacin del
genoma. Tipos de alteraciones genticas en cncer Oncognesis Metstasis
Cncer es una enfermedad del genoma
Cncer comienza con la acumulacin de alteraciones genticas y epigenticas que provocan un cambio fenotpico caracterstico en la clulas cancergenas.
Epigentica
Epigentica
La oncognesis es un proceso progresivo
Mecanismos de dao al DNA
Hidrlisis espontnea. Fuentes endgenas: ROS, productos
peroxidacin lipdica, metabolitos del colesterol, productos carbonilos.
Fuentes exgenas: UV, radiaciones ionizantes, qumicos.
105 lesiones/da por clula
Tipos de dao
Mecanismos de reparacin del DNA
Mecanismos de reparacin del DNA
POTENCIAL ONCOGENICO !
Respuesta al dao de DNA
Respuesta al dao de DNA
P53, en el centro de la respuesta al dao del DNA
Rol de p53
Alteraciones genticas y cncer
Mltiples y complejas En general pueden ser: Mutaciones y
alteraciones cromosmicas (estructurales) Inducen la expresin de oncogenes y/o reducen
la expresin de genes supresores de tumores. Se modifica la expresin de cientos de genes. Progresivo estado de inestabilidad gentica.
Anormalidades cromosmicas
Mutaciones en cncer
Frecuencia de mutaciones en protenas regulatorias del ciclo celular
Frecuencia de mutaciones en carcinoma de vejiga
Mutaciones en cncer
Mutaciones en cncer
Oncogenes cncer
Anormalidades en la expresin de genes en cncer
Oncogenesis
Oncognesis
Alteraciones genticas y cncer
Mutacin H-ras
Expansin clonal
Progresin maligna
Mutacin p53
Duplicacin mutacin
H-ras Piel normal Carcinoma fusocelular Carcinoma epidermoide Papiloma
Alteraciones genticas y cncer
Cncer asociado a infeccin
Cncer asociado a infeccin
Virus Epstein Barr Virus Hepatitis B Virus hepatitis C HTLV-1 Helicobacter pylori
Linfoma Hepatocarcinoma Hepatocarcinona, linfoma Leucemia/linfoma Carcinoma y linfoma gstrico
VEB y linfomagnesis
Carcinognesis y seleccin clonal
Reactivacin o modificacin de programas celulares: proliferacin, migracin, polaridad, apoptosis, homeostasis tisular
Modificaciones genticas progresivas
Seleccin Darwiniana (clonal)
Clula normal
Clula cancergena
Caractersticas de la clula oncognica
Evasin vigilancia
inmunolgica
Insensible a seales
antiprolife-rativas
Invasin tisular y
metstasis
Potencial replicativo ilimitado
Angiogenesis autosostenida
Evasin apoptosis
Autosuficiente de seales
proliferativas
Alteraciones proliferativas
Seales proliferativas patolgicas Factores de crecimiento: PDGF, TGF Tirosina-quinasas: EGF-R/erbB, HER2/neu,
EPO-R, FLT-3
Alteraciones proliferativas
Desregulacin de los mecanismos de control del ciclo celular.
Alteraciones proliferativas
Alteraciones en los mecanismos de apoptosis
Sobreexpresin de genes o molculas antiapoptticos.
Inactivacin de genes o molculas proapotticas
Evasin del sistema inmune
Expresin disminuida de molculas MHC clase I Inmunoedicin.
Estado de inmunosupresin local y sistmica: TGF-, IL-10 Clulas CD4 reguladoras
Switch angiogenico y metastasis
Hipoxia y angiognesis
Proceso de metstasis
Metstasis, plaquetas y coagulacin
Otras importantes caractersticas de la clula cancergena
Inestabilidad gentica: Rpida evolucin Desarrollo de resistencia al tratamiento
Cancer stem cells Resistentes al tratamiento Recada luego de la remisin completa
Diversidad clonal - heterogeneidad
Diversidad clonal
Heterogeneidad tumoral
Otra caracterstica del proceso oncognico
Coagulacin y cncer
Hew HK, et al. Arch Intern Med. 2006;166:458-464
Enfermedad metastsica Enfermedad regional
La activacin de la coagulacin forma parte de la oncognesis
GC
Intensa expresin de Factor Tisular en clulas de carcinoma no invasor de pncreas ( ), comparado con clulas morfolgicamente normales del
mismo conducto ( ). Khorana AA, et al. Clin. Cancer Res 2007;13: 2870.
Expresin de FT en clulas de carcinoma de colon en relacin a dos eventos oncognicos (mutacin de K-ras y delecin de p53). Yu J, et al. Blood 2005;105:1743
Velocidad de crecimiento in vivo de 3 lneas celulares de carcinoma de colon con distinto grado de expresin de FT. Yu J, et al. Blood 2005;105:1743
Cncer y hemostasia
Carcinognesis Crecimiento tumoral
Angiognesis
Complicaciones tromboemblicas
Metstasis
Diseminacin
Coagulacin Factor Tisular
Trombina Fibrina
Plaquetas