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Bases pharmacologiques des traitements
de la pathologie acido-peptique
Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI
Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité
Centre d’Investigations Cliniques - Hôpital Saint Louis AP-HP-INSERM1427
Cours de pharmacologie L3 – UE3
Support pédagogique de l’enseignement présentiel, 27/09/2017
2
Les médicaments du système digestif
I. ESTOMAC – DUODENUM
• Anti-acides
•Anti-ulcéreux
• Topiques gastro-duodénaux
• Prokinétiques
• Anti-émétiques
II. INTESTIN - COLON
• Laxatifs
• Anti-diarrhéiques
• Modificateurs de la résorption intestinale
• Flores de substitution
IV. VESICULE BILIAIRE
• Acides biliaires
III. PANCREAS
• Enzymes pancréatiques
3
1. Rappels physiologiques - Pathologie acido-peptique
2. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal)
3. Reflux gastro-œsophagien (RGO)
4. Bases pharmacologiques des traitements Agents qui réduisent l’acidité gastrique
1. Antiacides 2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2) 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Agents protecteurs de la muqueuse gastrique
4. Topiques gastroduodénaux 5. Analogues des prostaglandines
5. Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale
Plan du cours
4
1) Rôle de la motricité - Brassage des aliments (fundus) - Évacuation du chyme formé (antre) - Rôle du cardia oesophagien éviter le reflux
2) 2 types d’ondes: - Non propulsives ( brassent ) - Propulsives ( évacuent ) naissent 1/min près du cardia
3) Régulation de la motricité - Augm. motricité : Le Nerf Pneumogastrique ( X° paire crânienne) - Dim. motricité : Le Nerf Sympathique - Hormones (Sécrétine ,CCK-PZ, Gastrine)
- Les réflexes duodéno-gastriques (pH duodénal, osmolarité, graisses)
La motricité gastrique
5
Composition :
- Electrolytes : Volume 1 à 2 l/j
- HCL : active le pepsinogène en pepsine , empêche la prolifération bactérienne, stimule la sécrétion bicarbonatée pancréatique (par intermédiaire sécrétine) - HCO3
- : neutralisant
- Enzymes : Pepsine est une enzyme protéolytique
- Mucus (trefoil peptide) : gel qui protège la muqueuse contre l’acidité et la
pepsine (évite l’autodigestion)
- Facteur intrinsèque : fixe la Vitamine B12 alimentaire et l’accompagne j
usqu’à l’iléon où elle est absorbée
- Prostaglandines …
Régulation : - SNC, hypothalamus, X
- Plexus nerveux de l’estomac
- Hormones sécrétés dans l’estomac (gastrine, histamine, somatostatine) et dans le duodénum (cholecystokinine, VIP, sécrétine, GIP)
La sécrétion gastrique
6
PHYSIOLOGIE de la SECRETION GASTRIQUE
7
Rappels physiologiques
8
Rappels physiologiques
1 :
9
Rappels physiologiques
10
Rappels physiologiques
11
Les cellules gastriques et leurs sécrétions
Rappels physiologiques
Cellules Localisation Sécrétion Rôle
À mucus Toute la paroi Mucus et HCO3- Protection de la muqueuse
Principales Fundus Pepsinogène Dégradation des protéines
Pariétales
Fundus
HCl Facteur intrinsèque
Activation du pepsinogène Absorption vitamine B12
Cellules G Antre Gastrine Stimule glandes pariétales
Cellules ECL Entero- chromatin like cells
Dans le chorion sur toute la paroi
Histamine Stimule la sécrétion d’HCl
Prostaglandine (physio) > mucus et HCO3- , (pharm) < HCl
Ghréline induit la GH hypophysaire (seule hormone orexigène connue) Somatostatine (cellules D) et Sécrétine (cellules S) effet inhibiteur sur la sécrétion
12
Pathologie acido-peptique
1. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal)
2. Reflux gastro-œsophagien (RGO)
3. Autres atteintes muqueuses liées au stress
4. Dyspepsies non ulcéreuses
= Déséquilibre entre:
Facteurs d’agression: acide chlorhydrique, pepsine, bile
Facteurs de défense: mucus et bicarbonates, prostaglandines, flux
sanguin et le processus de restitution et de régénération, motricité
13
1. Ulcère peptique
= perte de substance du revêtement gastrique ou duodénal
Maladie chronique, récidivante (60% à 1 an, 80% à 2 ans) évolue par
poussées
U. duodénal (bulbe) : augmentation de l’acidité gastrique
U. gastrique (angulus) : diminution de la cytoprotection
Epidémiologie - incidence en diminution constante
Ulcère duodénal Ulcère Gastrique
Incidence annuelle
0,2% 0,05%
Pic d’incidence 40-50 ans 60 ans
Sexe ♂>>♀ sexe ratio=1
Mortalité 1% 2,5%
14
Ulcère peptique (suite)
Causes: Helicobacter pylori +++ (90% U. duodénal, 80% U. gastrique)
AINS
Étiologies rares: syndrome de Zollinger-Ellisson (gastrinome),
mastocytose, hyperparathyroïdie…
Facteurs de risque: Âge, tabac, alcool
Facteurs génétiques
Peut se révéler par : Des crampes douloureuses épigastriques
Une complication Sténose
Hémorragie
Perforation
Transformation maligne (U. gastrique)
15
Ulcère peptique (suite) Diagnostic
Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale + biopsies
Objectifs du traitement (après dg)
Soulager la douleur
Guérison= absence de récidive sans traitement
Prévention les récidives avec traitement
Prévenir les complications
Absence d’effets indésirables
Traitement
Élimination des facteurs de risque associés (AINS, tabac, alcool, café…), hygiène de vie
Traitement médicamenteux
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2. Reflux gastro-œsophagien (RGO)
Contenu de l’estomac et du duodénum reflue dans l’œsophage→
inflammation (œsophagite) → érosion
RGO associé à : Distension gastrique
Réduction transitoire de la pression du sphincter inférieur de l’œsophage
Diminution du péristaltisme de l’œsophage
Objectif du traitement: Soulagement des symptômes
Amélioration de la qualité vie
Prévenir les complications: métaplasie de Barrett (adénocarcinome+)
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3. Autres pathologies
Lésions aigues de stress (situation de réanimation)
Intubation avec ventilation mécanique pour une durée > 48 h
Présence de troubles de la coagulation
Dyspepsies
= regroupe un ensemble de symptômes situés dans la partie
haute de l’abdomen liés à la prise alimentaire, persistant ou
récidivant depuis plus de 3 mois
18
1) Les médicaments de la pathologie
acido-peptique
18
19
Les médicaments
Agents qui réduisent l’acidité gastrique
1. Antiacides
2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2)
3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Agents protecteurs de la muqueuse gastrique
4. Topiques gastroduodénaux
5. Analogues des prostaglandines
= médicaments antiulcéreux
Anti-sécrétoires
20
Pouvoir tampon
Neutralisation des ions H+
Protection de la muqueuse gastrique
par pouvoir couvrant
parfois par modification du mucus gastrique
= réduction de l’acidité gastrique
Souvent associés à l’acide alginique (alginate) = pansement gastrique (radeau mousseux)
Après les repas: effet neutralisant 2 heures, +s prises/jour
1.1 Bicarbonate de sodium (NaHCO3): CO2 + NaCl
CO2 : éructations
NaCl : rétention liquidienne (IC, HTA, IR)
1. Anti-acides
21
Anti-acides
1.2. Carbonate de calcium (CaCO3) : CO2 + CaCl2
Doses excessives + aliments: alcalose métabolique, hypercalcémie
1.3. Al(OH)3, Mg(OH)2
pas de gaz= pas d’éructations
Mg= diarrhée, Al= constipation/ IR+++
Exemples:
Al(OH)3+Mg(OH)2+ sorbitol = Maalox®
NaHCO3+ CaCO3+ acide alginique = Gaviscon®
Précaution:
Modification de l’absorption d’autres meds(↗°pH, liaison): tétracyclines,
FQ, itraconazole, sels de fer.
Eviter utilisation prolongée chez les IR
22
2. Antagonistes des récepteurs H2
22
Pharmacodynamie: Antagonistes compétitifs (réversibles), sélectifs des récepteurs H2
22
23
Antagonistes des récepteurs H2
Inhibition de la Principale Voie d’Activation de la sécrétion acide : Blocage des récepteurs H2 des cellules pariétales des glandes fundiques
Inhibent la sécrétion acide (base + repas) avec puissance ≠ : 60 – 70% / 24 heures Surtout la nuit (histamine) +++ (90%)
Action diurne modérée (60-80%)
2 fois par jour ou 1 fois le soir+++
Effet rapide, bref, d’intensité modérée
Tolérance pharmacodynamique+++
24
Antagonistes des récepteurs H2
Pharmacocinétique:
Absorption intestin→ effet de premier passage hépatique →
50% de biodisponibilité (sauf nizatidine 90%)
Demi-vies ≈ 2-3 heures, Liaison protéique= 30%
Élimination: urinaire+++ : ↘ dose si IR
25
Antagonistes des récepteurs H2
Les médicaments:
DCI Puissance relative
Dose nécessaire pour obtenir 50% d’inhibition acide pendant 10 heures
Dose usuelle pour traiter l’ulcère duodénal ou gastrique aigu
Nom commercial
Cimétidine 1 400 à 800 mg 800 mg au coucher ou 400mg, 2 fois par jour
Tagamet ®, Somédine®
Ranitidine 4 à 10 x 150 mg 300 mg au coucher ou 150mg, 2 fois par jour
Raniplex®, Ulcirex®, Azantac®
Nizatidine 4 à 10 x 150 mg 300 mg au coucher ou 150mg, 2 fois par jour
Nizaxid®
Famotidine 20 à 50 x 20 mg 40 mg au coucher ou 20mg, 2 fois par jour
Pepdine®, Pepcidac®
IV
IV
26
Antagonistes des récepteurs H2
Effets indésirables: < 1% des patients
Diarrhée ou constipation, céphalées, fatigue, myalgies, « rash »
cutanés
Changement de l’état mental (confusion, hallucination,
agitation): âgés ou IR
Effets indésirables de la cimétidine
Gynécomastie/impuissance: antagonisme rec. androgènes
Galactorrhée: ↗ ° sécrétion de prolactine
Interactions médicamenteuses+:
Inhibiteur du cytochrome P450= prolonge la demi-vie meds
métabolisés (warfarine, propranolol, sulfamides hypoglycémiants,
anti-calciques…)
27
3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (Sécrétion d’acide chlorhydrique)
28
Sécrétion d’acide chlorhydrique
29
30
pH 7,4 pH 2,0
Sécrétion d’acide chloridrique
Anhydrase carbonique
31
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Pro-médicaments inactifs
(préparations gastro protégées) →
absorption intestinale (I. grêle)→
distribution → sécrétion dans la zone
canaliculaire des cellules pariétales
(pH acide) → sulfénamide drogue
active (bloquée dans canalicule avec,
atome de soufre libre) → pont disulfure
avec sous unité de l’ATPase →
inhibition irréversible pompe à protons
Gastroprotection= absence de transformation dans l’estomac
Active en milieu acide= absence d’effet sur ATPase colon/rein
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Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Pharmacodynamie (suite):
Inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons
Bloquent sécrétion à jeun et postprandiale : 90-98%/24heures
Action puissante, dose-dépendante
Action prolongée (renouvellement de la pompe 18-24 heures)
1 prise unique permet inhibition de 24 heures
Mais contrôlent moins bien l’acidité nocturne
32 32
33
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Pharmacocinétique
Biodisponibilité diminuée 50% par la nourriture: prise à jeun+
(1 heure avant le premier repas de la journée)
Demi-vie courte≈ 1,5 heure mais effet prolongé, Fixation
protéique: 95%
Inhibition complète après 3-4 jours
Métabolisme hépatique= métabolites inactifs (pas d’ajustement de
posologie si IR)
Administration IV= continu ou bolus répétés
34
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Les médicaments
Effets indésirables : 1 - 4% des patients
Nausées, vomissements, flatulence, céphalées, vertiges, réactions cutanés allergiques, hématologiques
Infections digestives (voyageurs!)
DCI Pleine dose (standard) Nom commercial
Esoméprazole 40mg/jour Inexium®
Lansoprazole 30mg/jour Ogast®, Lanzor®
Omeprazole 20mg/jour Mopral®, Zoltum®
Pantoprazole 40mg/jour Eupantol®, Inipomp®,
Rabéprazole 20mg/jour Pariet®
IV
IV
IV
35
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Problèmes potentiels par augmentation de la gastrinémie
↗ ° pH= ↗ ° gastrine
Hyperplasie des ECL= carcinome gastrique?
Problèmes potentiels liés à la diminution de l’acidité
↗ ° des souches nitrate-réductase + → cancer?
si H. pylori+ = inflammation chronique gastrique → atrophie gastrique ou métaplasie intestinale → cancer?
Interactions médicamenteuses
↗ ° pH gastrique
Métabolisme par cytochrome P450: rarement significatives
Attention à la coprescription de l’Atazanavir ou du Clopidogrel (perte d’efficacité de ces derniers)
36
Agents protecteurs de la muqueuse gastrique Physiopathologie- mécanismes d’action
Mécanismes de défense:
Mucus + jonctions inter-cellulaires étanches
Sécrétion épithéliale de bicarbonate
Flux sanguin
Processus de restitution
Prostaglandines stimulent sécrétion de mucus et de bicarbonate
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4. Topiques gastro-duodénaux
Sucralfate (Ulcar®) = gel de saccharose + hydroxyde d’aluminium
Protection mécanique : formation gel visqueux fixation sur les lésions muqueuses
Fixation sels biliaires et pepsine
Stimulation facteurs de protection ( prod. PG)
Couvre l’ulcère pendant 6 heures 1gr, 4 prises/jour min.
À distance des repas (30’ avant ou 2 heures après)
À distance d’autres médicaments
Pas d’effet indésirables généraux (constipation)
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5. Analogues de prostaglandines
PGE2, PGI2 secrétées par la muqueuse gastrique
Stimulation mucus + bicarbonates+ flux sanguin
Inhibition sécrétion acide
Misoprostol (Cytotec®) : analogue synthétique de la PGE1, inhibe la sécrétion acide et stimule la sécrétion de mucus protecteur ainsi que la vascularisation
Absorption rapide, demi-vie: 30 min; 4 prises par jour nécessaires
Indications Trt de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif
Trt des lésions GD induites par les AINS
Trt préventif des lésions GD chez les sujets âgés
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Analogues de prostaglandines
Contre-indications
Grossesse ou femme en période d’activité génitale
Risque de foetopathies
Risque de contractions utérines et d’interruption de grossesse
Effets indésirables
Diarrhée +++ dose-dépendante
Troubles gastro-intestinaux
Céphalées, vertiges
40
Prescription d’un médicament anti-ulcéreux
Recommandations de bonne pratique de l’ANSM:
Basées sur la revue de la littérature:
1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti-H2) sont recommandés en première intention
2. Prescription d’IPP ne peut se faire sans endoscopie préalable +++ sauf 2 situations:
RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans signe d’alarme
En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65 ans ou ayant des facteurs de risque
1.1 Ulcère duodénal associé à une infection à Helicobacter pylori
Éradication de HP pendant 10 j
Puis monothérapie par IPP à pleine
dose pendant 3 semaines uniquement
si ulcère compliqué (Accord professionnel) ou nécessitant la
poursuite d’un traitement par AINS et/ou anticoagulant et/ou
antiagrégant
Contrôle de l’éradication:
Contrôle endoscopique si ulcère duodénal compliqué
1.2 Ulcère Gastrique associé à une infection à Helicobacter pylori
Éradication de HP pendant 10 j
Puis monothérapie par IPP à pleine
dose pendant 7 semaines
Une endoscopie de contrôle est indispensable d’une part pour
s’assurer de la guérison de l’ulcère gastrique et d’autre part pour faire
des biopsies de l’ulcère à la recherche d’un cancer méconnu
Ne pas prescrire d’entretien en cas d’éradication de HP
Pr Jean-Charles DELCHIER
(* 7 et 8 octobre 2015)
Le test respiratoire à l’urée C13 doit être systématiquement fait pour contrôler l’efficacité du traitement anti H. pylori.
(*)
44
Quadrithérapie concomitante
IPP (prazole)
Amoxicilline
Clarithromycine
Métronidazole
pendant 10 à 14 jours
Traitement empirique de l’infection par Helicobacter pylori
Pr Jean-Charles DELCHIER
(7 et 8 octobre 2015)
Le test respiratoire à l’urée C13 doit être systématiquement fait pour contrôler l’efficacité du traitement anti H. pylori.
46
2. Ulcères duodénal et gastrique associés à la prise d’AINS
Traitement:
Arrêt AINS + IPP à pleine dose : 4 semaines pour U. duodénal
8 semaines pour U. gastrique
Si prise d’AINS indispensable: poursuite du traitement par IPP
Prévention:
AINS à la posologie minimale efficace pendant la durée la plus courte
Analogues de PG
Anti-sécrétoires à demi-dose (sauf omeprazole): ne se justifie pas sauf situations à risque:
plus de 65 ans ;
antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non compliqué
association à un antiagrégant plaquettaire, notamment l’aspirine à faible dose et le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant
47
3. Ulcères duodénal et gastrique non associés à une infection par H. pylori ni à la prise d’AINS
Rechercher causes spécifiques
Ulcère duodénal
IPP pleine dose 4 semaines
Indications des IPP (demi-dose) au delà de 4 semaines uniquement si:
- persistance des symptômes après évaluation clinique
- complications initiales
- récidives
- terrain à risque
Ulcère gastrique
IPP pleine dose pendant 8 semaines
Au delà poursuite possible des IPP si:
- ulcère de grande taille (> 1 cm)
- facteurs retardant la cicatrisation (tabagisme)
- persistance des symptômes après évaluation clinique
4. Ulcères duodénal et gastrique: hémorragie digestive haute
Traitement
Seuls IPP recommandés
Si hémorragies avec signes endoscopiques de gravité:
IPP (bolus puis IV lente) pendant 48-72 heures puis relais voie
orale à pleine dose
Si hémorragies sans signes de gravité:
IPP pleine dose voie orale si possible
Prévention
Traitement par IPP indiqué chez les patients ayant fait une
hémorragie d’origine ulcéreuse sous AINS, si ce traitement
ne peut être interrompu
5. RGO
1. RGO sans œsophagite:
Symptômes typiques et espacés (<1x/semaine) : antiacides ou alginates ou anti-H2 à la demande
Symptômes typiques et rapprochés (1x/semaine ou plus) : IPP ½ dose pendant 4 semaines (sauf oméprazole pleine dose).
Si échec endoscopie
RGO
2. RGO avec œsophagite:
Œsophagite non sévère: IPP ½ dose en 1° intention pendant 4 semaines, pleine dose si symptômes persistants
Œsophagite sévère: IPP pleine dose en 1° intention pendant 8 semaines, contrôle endoscopique recommandé
en cas de non cicatrisation: ↗° dose IPP
51 51
RGO
Rechutes fréquentes ou précoce:
IPP en entretien à dose minimale efficace:
à la demande si absence d’œsophagite initiale,
en continu après cicatrisation d’une œsophagite
Manifestations extradigestives isolées:
pas de preuves de l’efficacité des anti-sécrétoires
A noter:
L’association d’anti-acides aux IPP n’est pas justifiée sauf pendant les premiers jours du ttt par IPP
52 52
53
Indications de la fibroscopie. Recommandée AE en cas de symptômes atypiques, de signes d'alarme et à partir de 60 ans (ANSM) ou de 50 ans (SNFGE), pour dépister une éventuelle lésion néoplasique ou des lésions d'œsophagite.
1
2
3
6
4
5
Facteurs déclenchants (épices, aliments acides, café, boissons alcoolisées, mets très sucrés) Grade A doivent être identifiés et, si possible, évités.
Traitement - Les mesures posturales et hygiénodiététiques sont recommandées déclenchant, d'aménager les conditions du sommeil (plusieurs oreillers, tête du lit surélevée, etc.) - Le traitement médicamenteux est adapté à la sévérité des troubles symptomatiques ou aux données de la fibroscopie.
Absence de lésion ou œsophagite non sévère Grades I et II : traitement symptomatique.
Œsophagite sévère. Grades III et IV : utilisation des IPP à pleine dose (taux d'efficacité de l'ordre de 85 %). Une surveillance endoscopique est recommandée
Rechute. Fréquentes ou précoces (pas d'œsophagite ou non sévère) traitement d'entretien par IPP avec dose minimale efficace. L'éradication d'une éventuelle infection par Hpylori associée au RGO ne paraît pas modifier l'évolution clinique des troubles, ni des rechutes. Un traitement à long terme par IPP « à la demande » (sans œsophagite, après un traitement initial efficace de 4 semaines.)
6. Gastrite
Diagnostique endoscopique
Confirmer infection par H. pylori car son éradication arrête la progression de la gastrite atrophique
Se rappeler que Dyspepsie n’est pas synonyme de Gastrite ou d’hypersécrétion gastrique
54 54
7. Autres pathologies
Lésions aiguës de stress (situation de réanimation):
Aucun médicament n’a la AMM dans cette indication préventive
En présence de FdR pas de données pour recommander plutôt l’utilisation des IPP ou des anti-H2
Dyspepsie pas de preuves de l’efficacité des antisécrétoires
Aucun IPP n’a d’AMM dans cette indication et pourtant….. celle-ci concerne 11 à 25% des prescriptions d’IPP!
55 55
56
A retenir : Pathologie acido-peptique, un déséquilibre
57
Physiopathologie
- destruction localisée de la muqueuse gastrique ou duodénale
- évolue par poussées.
Peut se révéler par :
- des crampes douloureuses épigastriques
- une complication
Hémorragie
Perforation
Sténose
Est aggravé par la sécrétion chlorhydrique gastrique
Est favorisé par la présence d’Helicobacter pylori (son éradication diminue le
risque de récidive dans l’année, de 60 à 5%)
L’ulcère gastrique peut être lié à un cancer gastrique
A retenir
58
A retenir: Mécanismes d’action des médicaments
59
H. pylori doit être cherché et traité chez le malades à haut risque de cancer gastrique
La gastroscopie avec 5 biopsies systématiques (2 fundiques, 2 antrales et 1 de l’angle de la
petite courbure) permet la recherche de H. pylori et de lésions prénéoplasiques.
A retenir
60