Bases physiopathologiques de la corticothérapie au cours des

méningites bactériennes

Natacha MROZEKDES médecine interne

1ère année DESC réanimation médicale

Plan • Contexte actuel

– Chez l’adulte– Chez l’enfant– Cas de la tuberculose

• Physiopathologie des méningites– Colonisation– Passage de la barrière hématoméningée– Réaction immunitaire de l’hôte– Conséquences cliniques

• Effet de la corticothérapie• Conclusion

Corticothérapie dans les méningites bactériennes

• 17ème conf. de consensus méningites bactériennes communautaires 2008

• Dexamethasone 10 mg/6H (0,15mg/Kg) pdt 4 jrs• Avant ou de façon concomitante à l’antibiothérapie• Si méningite à pneumocoque/méningocoque chez l’adulte• Si méningite à pneumocoque ou H. influenzae chez l’enfant

et le nourrisson de 3 à12 mois• Si méningite bactérienne présumée et traitement

probabiliste : adulte/nourrisson de 3 à12 mois• Non recommandée chez immunodéprimé ou si ATB

préalable

Corticothérapie dans les méningites bactériennes: Adultes

• Plusieurs études :– De Gans, NEJM, 2002– Van de Beek, Lancet Inf

Dis, 2004– Van de Beek, Cochrane

2007– Fitch, nature 2009

• Amélioration mortalité et séquelles

Van de Beek, Med mal inf, 2009

Corticothérapie dans les méningites bactériennes: Adultes

• Efficacité variable selon pays : – Afrique (Malawi): pas d’efficacité, – Asie du SE (Vietnam) : intérêt de la

dexamethasone,

• Métaanalyse, 2029 patients, analyse en sous groupes : VIH, âge, dexamethasone avant les corticoides, microorganisme en cause. – pas d’effet sur mortalité et séquelles

Van de Beek, Lancet Neurol, 2010.

Greenwood, NEJM, 2010

Intérêt de la corticothérapie dans les méningites bactériennes: Enfants

• 0.6mg/K/j en 4 prises pendant 4 jours• Recommandée dans les pays industrialisés

Fitch, Nature, 2009Van de Beek, Cochrane ,2007

• Non recommandée dans les pays en voie de développementMolyneux, Lancet, 2002 : 508 enfants étude randomisée

pas d’amélioration mortalité ou séquellesFitch,Nature, 2009

Intérêt de la corticothérapie dans les méningites bactériennes : Tuberculose• Glasgow <15 ou déficit focal : 4 semaines de

dexamethasone IV (0,4mg/kg/j S1, diminution de 0.1mg/kg/j toutes les semaines)

• Glasgow 15 et pas de déficit : 2 semaines de dexamethasone IV (0.2mg/Kg/j S1 puis 0.1mg/kg/j S2)

• Amélioration de la mortalité et des séquelles

Thwaites, NEJM 2004 ; Fitch, Nature, 2009

Physiopathologie des méningites bactériennes

Colonisation nasopharyngée• Liée à différents facteurs de virulence

bactériens permettant– Attachement aux cellules non ciliées (fimbriae,

protéase IgA1)– Cytotoxicité : destruction des jonctions serrées

épithéliales, perte des cellules ciliées – Multiplication et formations de colonies– Invasion de l’épithélium– Passage dans la sous muqueuse

Tunkel, Clin Microbiol Rev1993 ; Gerber, Curr Opin Neurol 2010

Invasion méningée

• Soit par bactériémie, dans la plupart des cas– Taux de bactéries circulantes important

• Soit par contiguité – Exemple des mastoïdite et des sinusites

• Soit par inoculation directe– Traumatismes…

Invasion méningée• Facteurs de virulence bactériens nécessaires

pour franchir la barrière hématoencéphalique– fimbriae et E. coli, Neuraminidase Nan A et S.

pneumoniae

• Via récepteurs des cellules endothéliales cérébrales

Kim, Nat Rev Neurosci, 2003

Multiplication dans le LCR• Spécificités de l’espace sous arachnoidien

– Absence de système de drainage lymphatique– « soluble pattern recognition receptors » en faible

quantité– Pénétration des cellules sanguines dans le LCR limitée

par la barrière hématoméningée– Présence d’un ensemble de facteurs antinflammatoires

et immunosuppresseurs altérant la réaction immunitaire– Présence de macrophages et cellules dendritiques dans

les tissus bordant l’espace sous arachnoidien

Koedel, Curr Opin Infect Dis, 2010

Multiplication dans le LCR

van der Flier, Clin Microbiol Rev, 2003

Activation du système immunitaire• Passe par les Toll Like Receptors (TLR)• Reconnaissance des molécules bactériennes

par les TLR (TLR 2, 4, et 9)• Activation des MAP kinases et de la voie du

NF-КB via My D88• Sécrétions de cytokines• Sécrétion PAF et facteurschemotactiques

Activation du système immunitaire

Van furth, Infect Immun, 1996

Majorée par la lyse bactérienne secondaire à l’antibiothérapie

Invasion leucocytaire• Production de facteurs chimiotactiques (C5a,

platelet activating factor, chemokines) • Activation, adhésion et pénétration des PNN

dans le LCR

Van furth, Infect Immun, 1996

-Vascularite-rétrecissement de la lumière vasculaire-Vasospasme-diminution de la perfusion cérébrale-Thromboses

• Activation des matrix metalloproteases (MMP)

• Dégradation de la matrice extracellulaire

Scheld, JID, 2002

Altération neuronale• Hypoxie, production bactérienne neurotoxique,

médiateurs de l’hôte à l’origine de radicaux libres• Le plus souvent apoptose des neurones de la couche

granuleuse du gyrus dentelé de l’hippocampe et nécrose des cellules pyramidales de l’hippocampe

-Séquelles neurologiques-Décès

Au final

Koedel, Curr Opin Infect Dis, 2010

Conséquences cliniques

Scheld, JID, 2002; van der Flier, Clin Microbiol Rev, 2003

Rôle des corticoides

Action sur la sécrétion cytokinique

• Diminution des cytokines :IL1, IL6, IL8, TNFα, et prostaglandines

• Diminution via la voie du NF-КB et des TLR :– Augmentation de la protéine IКBα, inhibiteur

cytoplasmique de NF-КB en formant des complexes inactifs IКBα /NF-КB.

– Diminution de la phosphorylation inactivatrice de IКBα

• Inactivation des MAP kinasesMogensen, Infect Immun, 2008

Adcock,Immunol Cell Biol, 2001

Scheld, JID, 2002

Modéles expérimentaux• Chez le porc; cellules endothéliales de plexus

choroides; S. suis ; dexamethasone : limitation de l’altération des jonctions serrées épithéliales et limite l’expression de MMP3

• Modèle expérimental de méningite chez le rat : limitation de l’expression de MMP9

• Recueil de cellules mononuclées humaines, N. meningitidis,S. pneumoniae, dexamethasone : IL8, TLR, NF-КB.

Tennenbaum, Brain research, 2008

Liu, Brain research 2008

Mogensen, Inf Immun, 2008

Conclusion• Dexaméthasone actuellement recommandée

dans les méningites bactériennes, ms discutée• Avant ou avec les antibiotiques• Effet démontré sur le contrôle de la réponse

immunitaire cérébrale apparaissant délétère• Analyse post hoc étude de van de Beek cause

de décès liés à choc septique et SDRA plus qu’à une atteinte cérébrale.Van de Beek, Ann Med Int , 2004

Merci de votre attention