Benefici e Limiti della terapia antivirale nell’Epatite C

Trattamento dell’epatite C

0

20

40

60

80

100

8-12

SV

R (

%)

15-20

38-43

25-30

50-60

Standard interferon (6 mos)[1]

Standardinterferon

(12-18 mos)[2,3]

Interferon/ribavirin

(6-12 mos)[3,4] PegIFNmonotherapy(6-12 mos)[5,6]

PegIFN/ribavirin

(6-12 mos)[6,7]

1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.

1991 20011995 1998

Trattare o non trattare?

Durata dell’infezione

Pianificazione della vita

Età

ALT

Coinfezioni Manifestazioni extraepatiche

Mentalità del paziente

Genotipo virus,Paziente (IL28B)

Comorbidità e controindicazioni

Stadio istologico erischio di cirrosi

Supporto familiare

Occupazione

Trattare

Valutare le opzioni: Trattare o rinviare?

Considera la terapia per ogni paziente

Soprattutto per naives e relapsers

Urgentemente se può migliorare la condizione futura del paziente

Pazienti motivati

Difficile aderenza

Già difficile la tollarerabilità con terapia di combinazione

Fattore prognostico negativo (null e malattia avanzata)

Pazienti non motivati

Trattamento non urgente

Complicate interazioni farmacologiche

Rinviare

Come i nuovi farmaci miglioreranno la cura

del paziente?

SVR con BOC o TVR nei pazienti Naïve Genotipo 1

0

20

40

60

80

100S

VR

(%

)

PegIFN/RBV BOC or TVR + PegIFN/RBV

38-44

63-75

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

152/213

118/149

100

0

50

1b 1aGenotipo

79

71

< 800 ≥ 800 HCV RNA (UI/mL)

7874

F0-2 F3-F4Fibrosi

62

78

SV

R (

%)

75

25

Fattori predittivi di SVR

ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV nei naïve GT 1

207/281

64/82

45/73

226/ 290

Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

n/N =n/N =

SVR con BOC o TVR nei pazienti non responders GT1

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

Relapsers Partial Responders

69-83PegIFN + RBV

Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

NullResponders

BOC or TVR + PegIFN + RBV

24-29

40-59

7-15

29-38

5

Quali le nuove sfide si presenteranno con

Boceprevir e Telaprevir?

Definire correttamente il precedente profilo di risposta del paziente

Sfida in ambulatorio

– Mancanza di una documentazione dettagliata

– Mancanza di definizioni standardizzate di risposta

– Mancata valutazione del paziente in momenti chiave nel corso della precedente terapia

– Potenziali buchi nella memoria del paziente

Differenziare la previous partial response vs null response

– Difficoltà nel definire l’esatto declino logaritmico dei livelli di HCV RNA nei momenti chiave della terapia

Aderenza

Triplice terapia presenta delle sfide con gli impegni del paziente

– La dose ogni 8 ore

– Numero di compresse

– Esigenze alimentari

I dati con pegIFN/RBV dimostrano che l’aderenza diminuisce nel tempo

– L’aggiunta degli IP può peggiorare questo trend

5. Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

6:00 AM

7:00 AM

8:00 AM

9:00 AM

10:00 AM

11:00 AM

12:00 PM

1:00 PM

2:00 PMTVR/BOC

(with food)TVR/BOC

(with food)TVR/BOC (with

food)

3:00 PM

4:00 PM

5:00 PM

6:00 PM Dinner RBV RBV RBV

7:00 PM

8:00 PM

9:00 PM

10:00 PM

Dinner

Dentist Appt

Travel to and Meet With

Clients

Patient Appointments

Study Group

Chemistry Lab

Biology

English Composition

Lunch

TVR/BOC (with food) + RBV

Monday

Work

Monday

TVR/BOC (with food) + RBV

Lunch

TVR/BOC (with food)

Daily Team Conference Call

Typical Student Busy Sales Professional Mother With Small Children and Full-time Nurse

Monday

TVR/BOC (with food) + RBVWake, feed, and dress children

for schoolSchool and daycare drop-off,

commute to work

Patient Appointments

Lunch

TVR/BOC (with food)

Travel to and Meet With Client

Calls to Clients

Running Club

Researching Trade Articles

Dinner

TVR/BOC (with food)

Dinner cleanup, make lunches for next day

Pick up kids, commute home

Get children ready for and in to bed

L’interazione fra farmaci: una nuova sfida*

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Drug Class Contraindicated With BOC[1] Contraindicated With TVR[2]

Alpha 1-adrenoreceptor antagonist

Alfuzosin Alfuzosin

Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin

N/A

Antimycobacterials Rifampin Rifampin

Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

GI motility agents Cisapride Cisapride

Herbal products Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum

HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin

Oral contraceptives Drospirenone N/A

Neuroleptic Pimozide Pimozide

PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial hypertension

Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial hypertension

Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam Orally administered midazolam, triazolam

*gli studi attuali sono incompleti

Come valutare l’interazione fra farmaci

Resistenza agli inibitori delle proteasi

La resistenza può svilupparsi rapidamente

È ESSENZIALE che il paziente assuma pegIFN/RBV con gli inibitori delle proteasi

MAI ridurre la dose degli inibitori delle proteasi

STOPPARE sempre l’inibitore delle proteasi se HCV RNA inizia ad aumentare

Mutazioni emergenti in corso di terapia con DAA Dati derivanti da pazienti con fallimento terapeutico durante i trials con

boceprevir or telaprevir

– Mutazioni diversificate fra genotipo 1a e 1b

– Resistenze più comuni nei “null responders” e nel GT 1a

HCV Genotype 1 Subtype

Treatment-Emergent Substitutions

Telaprevir[1] Boceprevir[2]

1aV36MR155K

Combination of V36M and R155K

V36MT54S

R155K

1bV36A

T54A/SA156S/T

T54A/SV55A

A156SI/V170A

1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.

Non detectabilità delle mutazioni nei pazienti che interrompono la triplice

1. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 2. Sullivan J, et al. EASL 2011. Abstract 8.

Cu

mu

lati

ve R

ate

of

Wil

d-T

ype

Var

ian

t (%

)

Mesi dopo la fine della terapia

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

Boceprevir*[1] Telaprevir[2]

1622

32

60

94

46

66

8798

100

0

20

40

60

80

100

0 3 6 12 16

Genotipo 1a HCVGenotipo 1b HCV

Mesi dopo la fine della terapia

Pts

Wit

h W

ild

-Typ

e V

iru

s (%

)

V36MT548R155KAny mutation

Boceprevir: eventi avversi

Si verificano più frequentemente con Boceprevi rispetto alla combinazione pegIFN/RBV

– Anemia, neutropenia e disgeusia

Adverse Event, % Boceprevir + PegIFN/RBV

PegIFN/RBV

Treatment-naive patientsAnemiaNeutropeniaDisgeusia

(n = 1225)502535

(n = 467)301916

Treatment-experienced patientsAnemiaDisgeusia

(n = 323)4544

(n = 80)2011

Boceprevir [package insert]. May 2011.

Telaprevir: eventi avversi

Si verificano più frequentemente con telaprevir rispetto alla combinazione pegIFN/RBV

– Rash, anemia e sinomi anorettali

Adverse Event, % Telaprevir + PegIFN/RBV

(n = 1797)

PegIFN/RBV(n = 493)

Rash 56 34

Anemia 36 17

Sintomi anorettali 29 7

Telaprevir [package insert]. May 2011.

Quali pazienti hanno maggiore necessità di ulteriori

miglioramenti delle cure disponibili?

SVR con Telaprevir e Boceprevir in base al tipo di paziente da trattare

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

Relapser Naive White/

Nonblack

Null Responder

Naive Black

Partial Responder

Cirrhotic Null

Responder

68-75[3,4]

53-62[3-4]

*Pooled TVR arms of REALIZE trial.

75-83[1,2]

52-59[1,2]

29-38[1,6]

14[5]*

Altri pazienti che necessitano di miglioramento delle cure Controindicazioni o scara tollerabilità a pegIFN o RBV

Sicurezza ed efficacia di boceprevir e telaprevir non ancora certa in alcune categorie di pazienti

– Trapiantati

– Cirrotici

– Coinfetti HBV e/o HIV

– Pazienti pediatrici

Non utilizzare i nuovi farmaci nella cirrosi scompensata

Nonostante pegIFN/RBV siano efficaci nei genotipi 2/3, sono desiderabili migliori opzioni terapeutiche, magari senza l’utilizzo di IFN

Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Problemi con l’uso degli Inibitori delle proteasi nella pratica clinica

Incremento eventi avversi

– TVR: anemia, rash

– BOC: anemia, disgeusia

Complessità del regime terapeutico

Numero di compresse

Aderenza

Resistenze

Benefici della Response-Guided Therapy

Riduce l’esposizione non necessaria ai farmaci

– Abbreviando la terapia nei pazienti con alta probabilità di SVR

– Stoppando precocemente la terapia nei pazienti non responsivi

Permette di identificare i pazienti che non necessitano degli inibitori delle proteasi

– Considerata l’alta probabilità di SVR con pegIFN/RBV

Response-Guided Therapy con PegIFN/RBV nei Genotipi 1

Permette l’identificazione dei pazienti che possono abbreviare la terapia da 48 a 24 settimane

Cosa dire della response-guided therapy con inibitori delle proteasi?

RVR: guida precoce per il successo terapeutico

I pazienti con RVR hanno un’alta probabilità di SVR

Questo vale per pegIFN/RBV con o senza inibitore delle proteasi

Ma

Con inibitore delle proteasi, molti più pazienti raggiungono la RVR

– Essa viene valutata dopo 4 settimane di triplice terapia

24 28

Necessità di futuri trattamenti semplificati e di breve durataBoceprevir/telaprevir

24/28 wks min, 48 wks max

Durata variabile:

Valutazioni ulteriori di HCV-RNA

Nuove opzioni in sperimentazione

0 36 48 0 24 48

Boceprevir

Telaprevir

IP BID in IL28B CC

Nuove terapie

124124

L’attuale Standard-of-Care è complesso

La triplice terapia è complessa:

– BOC TID: 12 cpr/die

– TVR TID: 6 cpr/die

– RBV BID: 4-6 cpr/die

– PegIFN: 1 fiala/settimana

Aumentato rischio di scarsa aderenza e potenziale rischio di resistenza

Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

Treatment Wk

Aderenza a pegIFN/RBV si riduce con il tempo

(N = 5706)

100

80

60

40

20

0PegIFN Ribavirin

1000-1213-2425-3637-48

95 9589

97

86 8476

Mea

n A

dh

eren

ce (

%)

I farmaci futuri: minore numero di somministrazioni

*With RTV boosting.

QD

ABT-072

ABT-267

ABT 450*

ACH-1625

BI 201335

Daclatasvir

GS 5885

GS9451

IDX 184

INX-189

MK-5172

Narlaprevir*

PSI-7977

PSI-938

TMC435

BID

ABT-333

Asunaprevir

BI 201335

BI 207127

BMS 791325

Danoprevir*

Filibuvir

GS9256

Mericitabine

Setrobuvir

Tegobuvir

Vaniprevir

VX-222

TID

BI 207127

Danoprevir

Poche eventi avversi (dati preliminari)

Agent AEs More Frequent in Experimental Arm vs PegIFN/RBV

Discontinuations due to AEs, % (Wk)

Boceprevir/Telaprevir[1,2] Anemia, dysgeusia, neutropenia, rash, anorectal symptoms

13-14 (48)

ABT-072[3] (N = 27) Headache 0 (12)

ABT-333[3] (N = 18) None 0 (12)

ABT-450/r[4] (N = 30) None 0 (12)

Alisporivir[5] (N = 215) Transient hyperbilirubinemia 5 (48)

Asunaprevir[7] (N = 36) Fatigue 11 (12)

BI 201335[6] (N = 355) GI events, jaundice, and rash 8 (48)

Daclatasvir[8] (N = 36) None 8 (12)

Danoprevir[9] (N = 194) ALT elevation, neutropenia, nausea, diarrhea 4 (12)

Mericitabine[10] (N = 81) None 6 (36)

PSI-7977[11] (N = 95) None 3 (12)

Setrobuvir[12] (N = 63) Rash 2 (12)

TMC435[13] (N = 309) Mild bilirubin increases 7 (24)

Vaniprevir[14] (N = 169) GI events 6 (48)Studies displayed include those with data through at least 12 wks and with discontinuation rates lower than BOC/TVR.

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Gaultier, et al. APASL 2011. 4. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 1220. 5. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4. 6. Bronowicki JP, et al. EASL 2011. Abstract 1195. 7. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 8. Pol S, et al. EASL 2010. Abstract 1189. 9. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32. 10. Pockros P, et al. EASL 2011. Abstract 1359. 11. Nelson D, et al. EASL 2011. Abstract 1372. 12. Lawitz E, et al. AASLD 2010. Abstract 31. 13. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 14. Lawitz E, et al. AASLD 2011. Abstract LB-13.

Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti GT 1 PegIFN/RBV

– Response-guided therapy può essere usata per abbreviare la terapia (pochi i pazienti eleggibili)

Con la triplice terapia

– Lead-in può identificare i pazienti che non necessitano di triplice terapia avendo un’alta probabilità di SVR con pegIFN/RBV da soli

– Response-guided therapy utilizzata per identificare i pazienti che possono abbreviare la terapia da 48 a 24/28 settimane

– Più numerosi i pazienti eleggibili

– Può motivare i pazienti a proseguire la terapia

– Determinante rispettare le futility rules e interrompere la terapia in assenza di risposta

Sommario: Response-Guided Therapy con Telaprevir nei pazienti GT1 Per naive e relapsers

– Valutazione di HCV RNA alla 4 settimana di trattamento

– Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA alla 4 settimana

– Stop se HCV RNA > 1000 IU/mL in 4 o12 settimana o detectabile alla 24 settimana di terapia

Partial e null responders

– 12 settimane di telaprevir + pegIFN/RBV seguiti da ulteriori 36 settimane di pegIFN/RBV

– Futility stopping rules sono le stesse

– Null responders, potenziale utilità di informazioni derivanti da 4 settimane di lead-in con pegIFN/RBV

– Pazienti con declino ≥ 1 log di HCV RNA hanno una risposta migliore

Sommario: Response-Guided Therapy Boceprevir nei pazienti con GT1 PegIFN/RBV x 4 settimane, poi aggiungere boceprevir sino ad

un massimo di 44 settimane di triplice terapia

Valutare HCV RNA in 4 e 8 settimana

Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA in 8 settimana di terapia

– I naïve sono eleggibili a 28 settimane di terapia

– Partial responders e relapsers sono eleggibili a 36 settimane

Stop se HCV RNA > 100 IU/mL in 12 settimana o detectabile alla 24 settimana

I pazienti con cirrosi compensata e i null responders devono ricevere pegIFN/RBV + BOC for 44 settimane

Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti con genotipo 2/3

Generalmente viene raccomanadata una terapia di 24 settimana

Una terapia abbreviata di16 settimane può essere considerata se si è RVR

– SVR più alta nei pazienti con viremie basali più basse

Per il momento è tutto… ma la storia non finisce qui

2001 2011 Beyond

PegIFN/RBVProtease inhibitorNucleos(t)ide polymerase inhibitorNonnucleoside polymerase inhibitorNS5A inhibitorHost targeting agent