Cenni di:

Terapia antivirale

Terapia antimicotica

Dr Lorenzo Veronese

Osp. Ciriè

Terapia dell’influenza stagionale

negli adulti

• Inibitori della neuraminidasi per i virus

influenzali A e B (zanamivir oseltamivir)

• Amantadina e rimantadina per il virus A

(forme resistenti)

Benefici

• Maggiori se iniziati entro le 24 – 30 h dall’inizio dei sintomi

• Riduzione dei sintomi dell’influenza ad

1 – 3 giorni

• Nessun beneficio dimostrato se iniziati dopo due giorni dall’esordio

• Riduzione delle complicanze e della durata dell’ospedalizzazione in pazienti con forme severe

Vie di somministrazione

• Oseltamivir : capsule o polvere per

sospensione. 75 mg x 2/die.

Escrezione renale

• Zanamivir : per via inalatoria. 10 mg/die

(due inalazioni). Controindicazione in

asma e BPCO.

Popolazione target

• Pazienti con forma severa che richiedono ospedalizzazione

• Soggetti ad alto rischio di complicanze:

1. Residenti in casa di cura o lungodegenza

2. Età > 65 anni, < 2 anni

3. Donne in gravidanza fino a due settimane dopo il parto (fascia C)

4. Soggetti con patologie croniche: polmonari, cardiovascolari (eccetto ipertensione), tumorali, IRC, epatite cronica, diabete, emoglobinopatie, immunodepressione, condizioni neurologiche con difficoltà all’espettorazione, obesità severa (BMI>40)

Durata

• Cinque giorni

• Per forme particolarmente gravi o in caso

di immunodepressione è possibile

prolungare il trattamento

NB: terapia antibiotica solo per le complicanze

batteriche in corso di sindrome influenzale acuta :

Polmonite – otite media o sinusite

Terapia del VZV

• 2- 12 anni : trattamento non raccomandato

• Adolescenti e giovani adulti : Acyclovir 800 mg x 5 os/die per 7 giorni o valacyclovir 1000 mg x 3 os/die per 5 giorni

• Polmonite fino al terzo trimestre di gravidanza: Acyclovir 800 mg x 5 os/die per 5 giorni (o 10 mg/Kg x 3 ev/die)

• Se immunodepressione o forma severa è preferibile la via di somministrazione endovenosa

Terapia dell’Herpes Zoster

• Beneficio della terapia solo se iniziata entro il

terzo giorno dall’insorgenza del rash cutaneo

• Valcyclovir 1000 mg x 3 per 7 giorni

• Famciclovir 500 mg x 3 per 7 giorni

• Acyclovir 800 mg x 5 per 7-10 giorni

NB: In soggetti con > 50 anni aggiungere

prednisone 30 mg x 2 per 7 giorni scalando

metà dose ogni settimana (totale 21 giorni)

Pegylated Interferons

+ Ribavirin

Terapia dell’epatite C

Terapia dell’epatite cronica da HCV

SR Durata terapia Regime

56%

46%

76%

30-38%

13%

51%

61%

48%

88%

25%

14%

47%

41%

31%

64%

per 48 wks

per 48 wks. per genotipo 1

per 48 wks. per genotipo 2-3

IFN 3 MU tiw + RBV 1000-

1200 mg/die

Poynard et al., Lancet, 1998

per 48 wks

per 48 wks per genotipo 1

per 48 wks per genotipo 2-3

Peg-IFN -2a 180 g/wk +

RBV 1000-1200 mg

Fried et al., NEJM, 2002

per 48 wks

per 48 wks per genotipo 1

per 48 wks per genotipo 2-3

Peg-IFN -2a 180 g/wk

Zeuzem et al., NEJM, 2000

Heathcote et al., NEJM, 2000

per 48 wks

per 48 wks per genotipo 1

per 48 wks per genotipo 2-3

Peg-IFN -2b 1.5 g/kg/wk

+ RBV >10.6 mg/kg/die

Manns et al., Lancet, 2001

per 48 wks

per 48 wks per genotipo 1

per 48 wks per genotipo 2-3

Peg-IFN -2b 1 g/kg/wk

Lindsay et al., Hepatology, 2001

SR: risposta sostenuta

Epatite da HCV: forme cliniche

Terapia controindicata

Valutare la possibilità del trapianto Cirrosi

scompensata/complicata

Rischio annuale di HCC: 2-3%

Indicata la terapia e la monitorizzazione dei parametri ematologici

Cirrosi compensata

Frequente progressione a cirrosi Indicata la terapia

Epatite cronica

moderata/severa

10-20% sviluppa fibrosi marcata

Terapia in pz. giovani con ALT elevata Epatite cronica lieve

Forma di solito lieve e non progressiva

Terapia non consigliata

Follow-up per identificare le riattivazioni

Portatore asintomatico

con ALT normale

Spesso asintomatica o lieve

50-70% cronicizza

Terapia con IFN (forme protratte ?) Epatite acuta

PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD])

Plus RBV: SVR by HCV Genotype

*P = 0.016 vs IFN -2b + RBV †P = 0.008 vs IFN -2b + RBV

21

45

61

46*

76†

36

0

10

20

30

40

50

60

70

80 PEG-IFN -2a (40KD) + placebo

IFN -2b + RBV

PEG-IFN -2a (40KD) + RBV

Genotype 1 Genotype 2/3

n = 285

n = 298

n = 145

n = 145

n = 140

n = 69

Fried MW et al. N Engl J Med. In press.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

43

30

68

79 82

29 SV

R (

%)

PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus

RBV: SVR by HCV Genotype and Viral Load

IFN -2b + RBV

PEG-IFN -2b (12KD) 1.5 g/kg + RBV

PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002.

n = 92 n = 247 n = 96 n = 345 n = 351 n = 256

2 x 106 copies/mL > 2 x 106 copies/mL

Genotype 1

Genotype 2/3

Trattamento precoce

Vantaggi:

»Riduzione del carico virale

»Influenza sulla risposta

immune (CD4+ CD8+, NK,

Th1)

»Possibile migliore risposta del

genotipo 1

Svantaggi:

»Trattamento superfluo

»Tossicità

Risultati di 3 recenti studi non controllati per il

trattamento dell’epatite ACUTA da HCV

20

7

43

0

10

20

30

40

50

Vogel Pimstone Jaeckel

Non responders

Responders

4

1 13

Cariti

33

Criteri di esclusione per la terapia di

associazione IFN + RBV

• HBsAg positivo

• Epatopatie concomitanti (malattia di Wilson, emocromatosi,

calcolosi biliare, epatite autoimmune, deficit di 1-antitripsina,

epatite alcoolica, epatite da farmaci …)

• Patologia epatica scompensata con presenza di ascite e varici

esofagee (Child B e C)

• Patologie cardiovascolari

• Sindromi psichiatriche gravi

• Diabete grave

• Emoglobinopatie

• Tireopatie

• Malattie autoimmuni

• Insufficienza renale grave

• Epilessia o gravi sindromi neurologiche

• Gravidanza

Effetti collaterali di IFN

Reazioni locali

Neuropatia

Riduzione udito

Retinopatia

Alterazioni tiroide

Trombocitopenia

Neutropenia

Alopecia

Rash

Diarrea

Anoressia/Dimagrimento

Insonnia

Depressione

Labilità emotiva

Astenia

Sintomi influenzali

Effetti collaterali di ribavirina

Effetti teratogeni

Anemia emolitica

Dispnea

Tosse secca

Dolore toracico

Rash, xerosi, prurito

Nausea

Inibitori delle proteasi BOCEPREVIR E TELAPREVIR

• Utilizzati in associazione a Peg INF + RBV nei pazienti con genotipo 1 non responders

• Miglioramento della risposta alla terapia (SVR da 40% al 70%)

• Aumento degli effetti collaterali (anemia, astenia, rash cutaneo) maggior tasso di discontinuazione della terapia

• Da poco in commercio

Nuove frontiere

ALISPORIVIR - DEB025

• Inibitore della ciclofillina

• Derivato del capostipite ciclosporina A, ma senza effetto immunosoppressore

• In trial clinici di fase II e III ha permesso di ottenere SVR (guarigione), in associazione alla terapia standard, nel 78% dei pazienti con genotipo difficile (1)

• Trial al momento sospeso per 4 casi di pancreatite acuta (un decesso)

Terapia HBV

TERAPIA EPATITE VIRALE

ACUTA

Dieta (iperglicidica, ipoproteica, ipolipidica)

Terapia di supporto e sintomatica (glucosate,

anti-acidi, spasmolitici, anti-emetici,

colestiramina)

Lattulosio

Vitamina K

Epatoprotettori (silimarina, tiopronina,

fosfatidilcolina, ademetionina, citiolone,

urazamide, timonacic, cogalattoisomerasi …)

TERAPIA EPATITE VIRALE ACUTA

A NECROSI MASSIVA

Dieta (iperglicidica, ipoproteica [20-30 g/die],

ipolipidica fino a completa restrizione

alimentare)

Terapia di supporto e sintomatica

Lattulosio (clistere: 30-60 cc. in sorbitolo ogni

2-6 ore)

Vitamina K (10 mg/die i.m.)

Plasma

Fattori della coagulazione e AT III

TERAPIA EPATITE VIRALE ACUTA

A NECROSI MASSIVA (2)

Cortisonici (metilprednisolone: 80 mg/die e.v.)

Aminoacidi ramificati

Neomicina (1-1.5 g q6h) o paromomicina o rifamixina

Trapianto (sopravvivenza a 1-2 anni: 60-90%)

Trattamenti storici: exsanguino-trasfusione,

plasmaferesi

Terapia dell’epatite B cronica

• Il razionale del trattamento è la riduzione della

progressione della malattia, della trasmissione

e altre complicanze a lungo termine come la

cirrosi scompensata e l’epatocarcinoma

• Il trattamento va preso in considerazione

indipendentemente dal valore delle ALT nei : 1. Pazienti HBe positivi ed HBe negativi con epatite cronica

2. Pazienti con cirrosi compensata e HBV DNA > 2000 UI/mL

3. Pazienti con cirrosi scompensata e HBV rilevabile

Raccomandazioni al trattamento

EASL 2012

• HBV DNA > 2000 UI/ml, ALT aumentate ed evidenza di

necroinfiammazione moderato-severa alla biopsia

epatica

• Pazienti HBe Ag positivi: HBV DNA > 20000 UI ,

ALT > 2 x in assenza di cirrosi (aspettare 3-6 mesi per

valutare sieroconversione spontanea)

• Poliartrite nodosa HBV correlata

• Pazienti HBeAg negativi HBV DNA > 2000 UI, ALT > 2x,

(follow up per differenziare il portatore cronico inattivo).

Prendere in considerazione la biopsia epatica in HBV

DNA > 2000 e alt normali.

Opzioni terapeutiche

• Interferon (standard e pegylato) (HBeAg -)

• Lamivudina

• Adefovir dipivoxil

• Telbivudina

• Entecavir (HBeAg - )

• Tenofovir (HBeAg - )

Durata e obiettivo della terapia

HBeAg + : 1. L’obiettivo primario è la sieroconversione e la soppressione dell’HBV DNA.

2. La terapia va protratta per almeno un anno dopo la sieroconversione. Normalmente la durata e di diversi anni.

3. Follow up per rischio di flare epatitica e scompenso

HBeAg - : 1. Sospensione in chi sieroconverte HBsAg (5% dopo 5 anni)

2. Molti anni di terapia con eventi avversi, costi e sviluppo di resistenze e relapse virologico

Cirrosi compensata: • Prevenire lo scompenso cardiaco e l’HCC

• Trattare per tutta la vita

Cirrosi scompensata: • Trattare per tutta la vita

VANTAGGI

1. ASSENZA VIRTUALE DI RESISTENZE

2. TERAPIA “FINITA”

3. ALTO TASSO DI SIEROCONVERSIONE

HBs E HBe

VANTAGGI :

1. ALTA POTENZA

2. TERAPIA ORALE

3. OTTIMA TOLLERABILITA’

SVANTAGGI :

1. RISCHIO DI RESISTENZE

2. BASSA SIEROCONVERSIONE

HBs HBe

3. DURATA DELLA TERAPIA:

INDEFINITA

ANALOGHI NUCLEOSIDICI/TIDICI

SVANTAGGI

1. BASSA POTENZA

2. TERAPIA PARENTERALE

3. MOLTI EFFETTI

COLLATERALI

INTERFERONE (PEGILATO)

Epatite B Acuta

In due casi può essere preso in considerazione il

trattamento antivirale :

1. Forma severa protratta per > 4 settimane dopo

l’esordio con INR>1.5, Blirubina > 10 mg/dl

2. Scompenso epatico acuto per ridurre il rischio di

reinfezione post-trapianto

MANAGEMENT A LUNGO TERMINE

- Portatori “sani” (inattivi): monitoraggio annuale

transaminasi

- Pazienti con Epatite Cronica “attiva”:

valutazione ematologica , transaminasi, sierologia HBV,

carica virale, eventuale biopsia epatica >> trattamento

controllo annuale HBV DNA e transaminasi

- Pazienti con cirrosi:

controllo ogni 3-6 mesi di alfa-fetoproteina (AFP) ed

ecografia addominale per la sorveglianza dell’ HCC

MANAGEMENT A LUNGO TERMINE

TENERE A MENTE:

Identificare le potenziali epatiti fulminanti > trapianto precoce epatico

Monitorare “Portatori sani” per sorvegliare riattivazioni

Informare (far informare) parenti e contatti (anche partners sessuali

sulla necessità di protezione e la possiiblità di vaccinazione)

Monitorare i pazienti con cirrosi (AFP, Ecografia ogni 3-6 months):

“prevenzione” HCC >> eventuale resezione / trapianto

Identificare i pazienti con superinfezione HDV

PRINCIPI DI

TERAPIA

ANTIRETROVIRALE

Raccomandazioni per l’inizio della

Terapia antiretrovirale (ART)

• “La terapia antiretrovirale è

raccomandata per TUTTI gli individui con

infezione da HIV.”

– La forza di questa raccomandazione varia sulla

base del numero di CD4 pre-trattamento (più forte

con bassi valori di CD4)

www.aidsetc.org

§Raccomandata per tutti I livelli di CD4 :

CD4 count <350 cells/µL (AI)

CD4 count 350-500 cells/µL (AII)

CD4 count >500 cells/µL (BIII)

§Indipendentemante dai livelli di CD4 in caso di :

Gravidanza (AI)

Storia di patologia definente AIDS (AI)

Nefropatia associata da HIV (AII)

Coinfezione con Epatite B (HBV) (AII)

Età>50 years (BIII)

Potential Benefits of Early

Therapy (2)

• Potential decrease in risk of many complications, including: – HIV-associated nephropathy

– Liver disease progression from hepatitis B or C

– Cardiovascular disease

– Malignancies (AIDS defining and non-AIDS defining)

– Neurocognitive decline

– Blunted immunological response owing to ART initiation at older age

– Persistent T-cell activation and inflammation

Potential Limitations of Early

Therapy

• ARV-related toxicities

• Drug resistance

• Nonadherence to ART

• Cost

RT

Provirus

Proteins RNA

RNA

RT

proteasi

trascrittasi

inversa

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Targets della ARV

ZDV, ddI,

ddC, d4T,

3TC, ABC,

TDF, FTC

NVP,

EFV

SQV

RTV

IDV

NFV

APV

fAPV

LPV

TPV

DRV

fusione

CCR5

antagonisti

Integrasi RGV

MVC ENF

Current ARV Medications NRTI

§ Abacavir (ABC)

§ Didanosine (ddI)

§ Emtricitabine (FTC)

§ Lamivudine (3TC)

§ Stavudine (d4T)

§ Tenofovir (TDF)

§ Zidovudine (AZT,

ZDV)

NNRTI

§ Delavirdine (DLV)

§ Efavirenz (EFV)

§ Etravirine (ETR)

§ Nevirapine (NVP)

§ Rilpivirine (RPV)

PI

§ Atazanavir (ATV)

§ Darunavir (DRV)

§ Fosamprenavir

(FPV)

§ Indinavir (IDV)

§ Lopinavir (LPV)

§ Nelfinavir (NFV)

§ Ritonavir (RTV)

§ Saquinavir (SQV)

§ Tipranavir (TPV)

Integrase Inhibitor

(II)

§ Raltegravir (RAL)

Fusion Inhibitor

§ Enfuvirtide (ENF, T-20)

CCR5 Antagonist

§ Maraviroc (MVC)

Con cosa iniziare?

2 NRTIs 1 NNRTI

Ad esempio: tenofovir

+ emtricitabina +

efavirenz

“ATRIPLA” 1 cp a l

giorno

2 NRTIs 1 PI

Ad esempio: tenofovir

+ emtricitabina +

atazanavir/ritonavir

3 cp al giorno

2 NRTIs 1 II

Ad esempio: tenofovir + emtricitabina + raltegravir 3 cp al giorno

Obiettivo della terapia

antiretrovirale oggi

• Soppressione della viremia: massima (< 20 copie

HIV RNA/ml), la più duratura possibile, con minimi

effetti collaterali, per:

– Ristabilire e/o conservare la risposta immune

– Ridurre il rischio di comparsa di resistenze

– Ridurre il rischio della trasmissione virale

– Garantire una buona qualità di vita e prolungare la

sopravvivenza

Terapia delle micosi sistemiche

Patogeni implicati

• Candida spp

• Aspergillus spp

• Coccidiodes immitis

• Rhizopus, Rhizomucor,Absidia

• Blastomyces

• Criptococcus spp

• Hystoplasma spp

• Scedosporium

Pazienti a rischio

• Portatori di CVC/catetere urinario

• Terapia antibiotiche protratte

• Recente intervento di chirurgia addominale

• Nutrizione parenterale totale o enterale

• Diabete mellito

• Emodialisi cronica

• Immunodepressione

• BPCO (steroidi)

• Cirrosi epatica

Farmaci a disposizione

• Azoli: Fluconazolo – Voriconazolo – Posaconazolo –

Itraconazolo

• Echinocandine: Caspofungina – Anidulafungina –

Micafungina

• Amfotericina B : liposomiale – Desossicolato

Principali specie di Candida e sensibilità

specie fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Amfotericina b Echinocandine

Albicans S S S S S

Parapsilosis S S S S S

Krusei R SDD-R S S-I S

Glabrata SDD-R SDD-R S S-I S

Tropicalis S S S S S

Lusitaniae S S S S-R S

Problemi diagnostici • Emocolture positive solo nel 50% dei casi

con positivizzazione lenta (media 32 h)

• Beta D Glucano (VPN 98,7%)

• Candida score:

Chirurgia recente 1

Colonizzazione

multifocale

1

NPT 1

Sepsi severa 2

Fattore di rischio Punteggio

NB: Indicatore per l’inizio precoce della terapia - Cut off = 2,5

(sensibilità 81% specificità 74%)

Linee guida IDSA 2009

Patologia Prima linea Seconda linea Commenti

Candidemia

(non

neutropenia)

•Fluconazolo

800 mg carico

400 mg die

•Echinocandina

•AmB

liposomiale

3-5 mg/Kg die

•Voriconazolo

6 mg/Kg bid (1°g)

3 mg/Kg bid

Preferire

echinocandine in

sepsi medio grave,

instabilità o pregressa

esposizione ad azoli

Candidemia

(Neutropenia)

•Echinocandina

•AmB

liposomiale

3-5 mg/Kg die

•Fluconazolo 800

mg carico

400 mg die

•Voriconazolo

6 mg/Kg bid (1°g)

3 mg/Kg bid

Fluconazolo se

paziente non critico e

senza recente

impiego di azoli

Scelta del farmaco

• Recente esposizione ad azoli

• Prevalenza della specie di candida e sensibilità nell’ospedale

• Gravità dell’infezione

• Comorbidità rilevanti con rischio elevato per resistenza a fluconazolo

• Localizzazione d’organo: SNC, valvole cardiache, occhi, fegato, rene etc…

• Storia di intolleranza

Considerazioni aggiuntive

• Rimozione dei cateteri potenzialmente infetti

• Visita oculistica (endoftalmite)

• Ripetere emocolture per documentare la sterilizzazione (1-5 giorni)

• Inizio del trattamento precoce se sepsi grave (pre-emptive therapy)

• Dow step therapy (no per Krusei o Glabrata)

• Durata della terapia: non meno di 14 giorni dalla negativizzazione dell’emocoltura.

• Non trattare le colonizzazioni

Aspergillosi

• Pazienti ematologici, trapiantati,

neutropenici o forme di

immunodepressione severa

• BPCO, epatopatia cronica, diabete mellito,

sarcoidosi polmonare.

Forme cliniche

• Aspergillosi polmonare cronica: 1. Necrotizzante (insorgenza 1-3 mesi)

2. Cavitaria (insorgenza > 3 mesi)

3. Aspergilloma

• Aspergillosi polmonare endobronchiale: 1. Bronchite aspergillare mucomembranosa

2. Aspergillosi broncopolmonare allergica

• Aspergillosi broncopolmonare diffusa o

invasiva

Aspergillosi polmonare

invasiva

•Voriconazolo

(6 mg/Kg ev bid 1°g) 4

mg/Kg ev bid

•200mg bid os

•L-AmB (3-5 mg/Kg die

ev)

•Caspofungina

•Posaconazolo/itra

Normalmente monoterapia

ad eccezione di salvage

therapy

Sinusiti invasive

Aspergillosi

tracheobronchiale

Idem (come aspergillosi

polmonare invasiva)

idem

Aspergillosi polmonare

cronica cavitaria

•Itraconazolo 200 mg

bid 1° e 2° g poi 200

mg ev die

•voriconazolo

idem Terapia a lungo termine

INF ?

Aspergillosi polmonare

cronica necrotizzante

idem idem Preferibile terapia per os

Aspergillosi

broncopolmonare

allergica

Itraconazolo 200 mg

bid 1° e 2° g poi 200

mg ev die

Voriconazolo (200 x 2)

Posaconazolo (400 x 2)

Corticosteroidi in

associazione ad itraconazolo

Aspergilloma

Resezione chirurgica Itraconazolo 200 mg

bid 1° e 2° g poi 200 ev

Ruolo della terapia medica

controverso

Aspergillosi del SNC idem idem Alta mortalità 90%

Infezione cardiaca

Osteomieliti

Infezioni cutanee, oculari

peritoniti

idem idem Dove possibile approccio

chirurgico