Bentuk Pelepasan TerkendaliBeberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya secara pelahan-lahan, supaya pelepasanya lebih lama dan memperpanjang kerja obat.Tipe bentuk obat yang disebutkan diatas, umumnya dikenal tablet atau kapsul yang kerjanya Controlled-release, delayed –realease, sustained action, prolonged-action, sustained-realesed, timed realase, slow release, extended-action, atau extended release.Istilah controlle release, menunjukan bahwa pelepasan obat dari bentuk sediaab terjadi seseuai dengan yang direncanakan, dapat diramalkan dan lebih lambat dari biasanya. Bentuk sediaan controlled-release menyampaikan obat kedalam pada laju yang yang terkendali dan direncanakan. Tujuan dari pelepasan terkendali untuk membuat sediaan menyenangkan, dapat diberikan sendiri yang menghasilakn pemasukan obat yang stabil.Kelebihan bentuk pelepasan terkendali :

1.      Aktivitas obat diperpanjang disiang dan malam hari.2.      Mampu untuk mengurangi terjdinya efek samping.3.      Mengurangi frekuensi pemberian obat.4.      Meningkatkan kepatuhan pasien.5.      Mampu membuat lebih rendah biaya harian bagi pasien karena lebi sedikit satuan dosis yang

harus digunakan.Bentuk sustained release Kebanyakan bentuk sustained release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlahobat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapetik yang dinginkan secra berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya unutk memelihara tngkat pengaruhnya, selama periode waktu yang perpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam.Dalam usaha untuk menjaga obat konstan pada system ini, obat harus dilepaskan dari bentuk sediaannya pada tingkat kecepatan yang akan mengantikan sejumlah obat yang sedang dimetabolisasi dan dikeluarkan dari tubuh. Untuk tiap2 obat, hal ini merupakan kualitas yang sangat individu.Umumnya obat2 yg cocok digunakan menjadi produk sustained-release ialah obat yang memliki laju absorpsi dan ekskresi sedikit tinggi,obat yang relative kecil, obat yang tidak merata diabsorpsi dari saluran cerna, dan obat yg digunakan untuk mengobati pada keadaan yang kronik daripada akut.Definisi sediaan peroral pelepasan terkendali adalah system yang menghasilkan peghantaran obat secara kontinu untuk periode yang sebelumnya sudah ditetapkan, dengan kinetika sudah diprediksi, bersifat reprodusibel dan mekenisme pelepasan sudah diketahui. Termasuk system yang mengontrol perjalanan sediaan sepanjang saluran cerna, baik untuk efek local maupun sistemik.Sediaan pelepan dipelama (extended release dosage forms) adalah suatu sediaan yang digunakan teknologi pembuatan khusus, melepas bahan aktif segera sesudah pemberian dosis tunggal, serta dapat mempertahankan kadar terapeutik obat dalam rentang waktu selama 8-1 2 jam.Keuntungan sediaan Oral Plelepasan Terkendali (SOPT):1.pengurangan frekuensi pemberian obat. 2. Lebih menyenangkan untu pasien. 3. Mengurangi efek samping pada saluran cerna dan afak toksik lainnya. 4. Kadar obat dlm plasma kurang berfluktuasi. 5. Efek obat lebih seragam 6. Dosis total lebih seragam 7. Mengurangi iritasi lambung.

Kerugian sediaan Oral Pelepasan Terkendali (SOPT) : 1. Harga relative mahal. 2. Dapat terjadi’dumping’ dosis 3. Korelasi antara kinerja in vitro dan in vivo sering kurang dapat diramalkan. 4. Ketersediaan hayati sering tidak terduga dan lebh rendah dengan meningkatnya eliminasi lintas pertma. 5. Tidak semu obat dapat diformulasikan dalam bentuk SOPT. 6. Tidak tepat untuk obat yang dosis sekali pakai besar. 7. Jika terjadi alergi atau keracunan, maka pengunaan obat sulit dihentikan. 8.pencapaian dan pemilhan kerja obat dapat terhamat Karena variabel farmakologi 9. Unutk beberapa obat dapat meningkatkan metabolism lintas pertama.Korelasi in vitro – in vivo dan ketersediaan hayati tidak terduga dan buruk sering terkait dengan formulasi, bila pelepasan obat sangat rendah, sehingga hal ini akan melibatkan absorbsi obat.‘dose dumping’ adalah fenomena yang terjadi dengan obat dalam dosis besar, periode singkat, kadar obat dalam darah tinggi, menimbulkan keracunan.Beberapa karateristik calon obbat (bhn aktif) untuk sediaan oral untuk SOPT : 1. Dosis obat 2.waktu paruh biologi 3.rentang terapeutik 4.absorpsi sal. Cerna 5.kelarutan air 6. Stabilitas menghadapi rentang pH besar, enzim, dan flora salur cerna 7.metabolisme lintas pertama

1.      Dosis obatKetersediaan karena dosis obat, merupakan factor untuk cara pemberian beberpa sediaan. Dosis total beberapa gram dapat diberikan secara oral sebagai dosis tunggal dan ganda untuk memperoleh dan menjaga kadar darah obat. Untuk obat dengan waktu paruh kurang dari 2 jam,SOPT akan membtuhkan bahan aktif dosis bessar, jadi sulit terlealisir, karena berbagai alasan.

2.      Waktu paruh biologiPada umumnya obat dengan waktu paruh 2-4 jam merupakan calon obat yang bagus untuk SOPT. Waktu paruh kurang dari 2 jam, dibutuhkan dosis obat yang besardan penurunan kecepatan absorpsi dari sal. Cerna halus dan kolon dapat mengurangi kecepatan input obat sampai berada dibawah kadar darah yang cukup. Untuk obat dengan waktu diatas 8 jam pemberian secara oral konvensional lebih bak daripada SOPT.

3.      Rentang terapeutikYang dimaksud rentang terapeutik adalah rentang kadar plasma obat antara konsentrasi efektif minimum dan kadar toksik. Formulasi SOPT seharusnya mampu mempertahankan kadar plasma dalam rentang terapeutik yang sempit. Dengan menurunkan kecepatabn pelepasan, memungkinkan dihasilkan kurva kadar darah yang datar/rata, dan mencegah kons. Toksik obat dalam plasma dan cara lain dengan melihat indeks terapi.

4.      Absorpsi saluran cernaKebanyakan formulasi SOPT yang didasrkan pada control obat dari sediaan merupakan pmbatasan kecepatan . oleh karena itu efisiensi absorpsi ovat dari saluran cerna merupakan prasyarat utama untuk digunakan dalam SOPT, umumnya kecepatan menurun pada saat sediaan bergerak menjauhi jejunum. Selama kecepatan absorpsi masih berada diatas kecepatan pelepasan, peubahan ini tidak terlalu mempengaruhi kadar plasma.

5.      Kelarutan airAbsorbs untuk yg sukar larut sering dibatasi oleh kecepatan disolusi. Obat seperti ini tidak memerlukan control kecepatan disolusi, dan bukan obat yang baik untuk SOPT. Untuk mengatasi perubahan pH dan viskositas pada saluran cerna, digunakan system pompa osmotic, sehingga disolusi (pelepasan) tidak tergantung pada pH dan viskositas.

6.      Stabilitas menghadapi rentang pH besar enzim dan flora saluran cernaObat sebelum diabsorpsi harus berhadapan dengan lingkungan luminal saluran cerna. Stabilitas obat dlm sal, crna penting untuk menjamin input obat secara sempurna dan reprodusibilitas kadar

obat dalam tubuh. Dengan kata lain obat harus stabil pada rentang pH 1-8. Dalam beberapa hal perlu diperkirakan terjainya absorpsi kolonik, perlu dipertimbangkan efek metabolism populasi bakteri kolon.

7.      Metabolisme lintas pertamaMetabolism hepatic dapat menyebabkan obat tidak sesuai untuk SOPT. Hal ini karena kertesediaan jika kecepatan masukan rendah. Metabolism lintaspertama yaitu obat secara ekstensif dimetabolisme secara hepatic atau dihati.Beberapa factor biologi yang memengaruhi kinerja SOPT :

1.      Motilasi saluran cerna dan waktu transit2.      Aliran darah3.      Lingkungan salur cerna : a.isi lumen dan pH b.mukus c.junction ileo-cecal d.flra saluran cerna e.

imunologi saluran cerna.`Anatomi Salur cernaPenting untuk memahami dan mengetahui anatomi dan karateristik salur cerna yang dilalui obat, makanan, dan tempat terjadinya absorpsi obat dan karakteristik saluran cerna. Fungsi utama dari kolon adalah tempat menyimpan residu makanan yang tidak dicerna halus, kolon mengandung bermacam bakteri (anaerob).Motilasi saluran cernaUntuk mengunakan sediaan degan pelepasan terkendali (lepas lama),maka penting sekali sediaan berada di sepanjang saluran cerna yang motilitasnya berlangsung secara kontinu. Pla dan forsa motilasi akan bervariasi bergantung pada kondisi dalam saluaran cerna apakah terdapat makan atau tidak. motilasi lambung ppada kondisi normal dan pada saat puasa berbeda.Fase pergerakan pada lambung selama fase digestif:Fase 1 (fase basal),pada fase ini tidak ada kontraksi /sekresi lamanya 40-60 menitFase 2 (prebust phase), pada fase ini ada kontraksi ireguler dan sekresi empedu, tekanan meningkat 5-40 mm Hg, lamanya 20-40 menit.Fase 3 (burst phase), pada fase ini mucus tidak bermuatan/ beraksi, frekuensi dan amplitude kontraksi maksimum lamanya 4-6 menit, tekanan naik secara substansial.Fase 4,merupakan suatu periode transisi pendek antara fase 3 dan fase 1 lama antara 0-5 menit.Dapat disimpulkan bahwa pada kondisi puasa, aktivitas motorik dan sekresi dari lambung, usus, pancreas, dan hati berubah secara periodic untuk melakukan pembersihan ( secara mekanik dan kimia) pada salur cerna. Makanan akan mengterupsi siklus motilitas saluran cerna (baik pola maupun kontraksinya).Transit Saluran CernaFactor biologi yang sangat mempengaruhi pengembangan sediaan dgn dosis sekali sehari serat penghantaran obat terkendali adalah waktu sediaan di sepanjang salurcerna. Yang penting adalah waktu tinggal (residence time) pada bagian tertentu (segmen) saluaran cerna karena absorbsiobat tidak berlangsung diseluruh segmen saluaran cerna. Ada dua tipe pola transit yg erlu diketahui, yaitu pola transit dalam keadaan tidak puasa dan dalam puasa.Pola Transit dalam keadan puasaProses desintegrasi dan disolusi berawal dari lambung. Transit cairan yang sudah ada dalam lambung dan diberikaan bersama sediaan dapata memainkan peranan peting selama rosesini. Dalam keadaan puasa sediaan yang diberikan bersama volume kecil cairan dapat tinggal dan kontk dengancairan antara 0-60 menit. Pola pengosongan cairan kedalam keadaan puasa tidak bergantung pada keberadaan padatan tidak dicerna ang ada dalam lambung.Pola transit tidak dalam keadaan puasa

Menurut penelitian untuk sediaan sediaan table, kapsul dan partikel menunjukan bahwa pola transit sama dengan makanan. Umumnya transit disaluran cerna halus berlansung 3-4 jam. Waktu transit total makanan dan sediaan dari lambung manusia sampai mencapai ‘ junction ileo cecal’ berlangsung 3-4 jam dalam keadaan puasa. Jadi waktu penghantran obat untuk dicerna di salur cerna halus hanya selama 10 jam saja.Lingkungan Saluran Cerna ,meliputi : a.aliran darah b. kandunggan luminal dan pH c. mucus saluran cerna d. junction ileo-cecal e. flora saluran cerna f. imunologi sluran cerna

1.      Aliran darah Untuk sediaan (obat) yg diberikan dengan air dalam volume bsar (200ml atau ebih) dapat memfasilitasi absorbsi obat dengan cara menginduksi peningkatan aliran darah. Hal ini merupakan penjelasan parsial dari pengamatan yg meninjukan bahwa beberapa bentuk sediaan menunjukan ketersediaan hayati yang lebih baik bila diberikan bersama air ala volume cukup besar.

2.      Kandungan luminal dan pHpH saluran cerna bervariasi antara 4-7,5 tergatung pada lokasi. Rentang pH duodenal antara 4-6, sedangkan sebagian besat saluran cerna netral. Sejumlah garam bikarbonat dan sekresi empedu selama puasa dpt mendorong pH kedaerah basa, pH kolon biasanya diatas 7 dan dapat mencapai 8, dan bebrapa hal metabolism bakteri dapat membantu saluran cerna besar mencapai pH 8, pH lebih tinggi pada membrane merupakan hasil system ransfor transelular bikarbonat yg tergantung pada ion Na.

3.      Mucus saluran cernaSecara kimia mucus adalahjaringan glikoprotein yang mengandung bermacam variasi air terikat. Mukus segar yang terdapat pada permukaan membrane dan mendekati lumen, mucus diencerkan menjadi lebih encer. Fungsi utama mucus adalah untuk melindungi permukaan sel mukosa dari asam dan peptidase. Mucus dianggap sebagai penghalang (barier) absortif disepanjang saluran cerna, karena berfungsi sebagai lapisan tetap (stagnan) difusi, dimana obat harus berdifusi sbelum mencapai membrane. Tetra siklin membentuk kompleks dengan mucus dan memperlambat transportnya.

4.      “juncstion ileo-cecal”Tugas utama juncstion ileo-cecal adalah menjamin bahwa bahan, mengalir dari satu arah, yaitu dari saluran cerna halus menuju saluran cerna besar. Karena kapasitas absorbsi air kolon yg besar, kandungan kolon dianggap lebih kental dari “ilealchyme” (cairan kental ileal). Hal ini menimbulkan masalah absorpsi pada banyak obat,karena ketersediaan hayati obat terhadap membrane absorpsi menjadi tidak efisien.

5.      Flora saluran cerna Flora saluran cerna memegang peranan penting didalam metabolism beberapa zat asing. Banyak obat dimetabolisme oleh bakteri enteric, contoh asam asetil salisilat. Kolon manusia memiliki liebih dari 400 spesies bakteri yg berbeda.diantara reksi yang berlangsug atas banuan bakteri, yaitu reaksi Azo dan emutusan rantai secara enzimatik , isa glikosidase

6.      Imunologi saluran cernaSaluran cerna dibekali oleh sejumlah elemen imunologi, baik sebagai sel jaringan limfoid imunologi, baik sebagai sel jarigan limfoid individual maupun sebagai jaringan limfoid terorganisasi. Apabila mengalami suatu tantangan anigen, akan menghasilakn antibody lgA. Antibody ini bertanggung jawab didalam pembentukan halangan imunologi terhadapa penetrasi mucosal antigen yg ditemukan pada saluran cerna.Sediaan oral dengan pelepaan terkendali

Bentuk sediian oral dengan pelepasan terkendali,dibedakan atas waktu pelepasan, sedangakan jumlah awal zat aktif yang dilepaskan harus berkesinambungan dan tidak tergantung padar tempat dimana sediaan berada atau pada laju perlintasan dari lambung ke usus.Pengelompokan sediaan dengan dengan aksi terkendali dibagi 3 golongan :

1.      Sediaan dgn pelepasan atau aksi dipertahankan, merupakan bentuk s3diaan yang mula2 melepaskan zat aktif dlm jumlah cukup untuk mendapatkan ketersediaaan hayati yang dikehendaki atau menimbulkan efek farmakologi secepatnya dan dapat menjaga aktivitas dalam waktu yg lebih lama mulai dari obat diberikan dlm dosis tunggal. Sediaan harus diformula sedimikian rupa, sehingga laju pelepasan zat aktif setelah pelepasan dosis awal sama dgn laju peniadaan atau inaktivasi zat aktif.

2.      Sediaan dengan aksi diperpanjang, merupakan sediaan yg memberikan ketersediaan hayati yg diinginkan dgn jumlah zat aktif yg cukup atau mungkin berlebih (tapi tidak berbahaya) dibandingakan dgn jumlah yg diperlukan untuk mendapatakan aksi terapeutik yg serupa pada pemberian dosis tunggal. Selain itu laju pelepasan zat aktif akan meningkat dan waktu aksinya lebih lama dibandingkan dgn dosis tunggal.

3.      Sediaan dengan aksi berulang, merupakan sediaan seperti dosis tunggal dan melepaskan dosis tunggal berikutnya dalam waktu setelah pemberian obat.Pengembangan SOPT (sediaan pelepasan terkendali) :

1.      System pompa osmotic, OROS atau GITS (gastro intestinal transit system), merupakan bentuk yg canggih, dimana seseorang dapat mengontrol kecepatan pelepasan dengan cara merubah daerah permukaan, ketebalan/ sifat selaput dan atau dengan mengubah garis tengah dari lubang penglepasan obat. Dikemabngakan oleh, Alza, merupakan suatu pompa osmotic melalui mulut, yang terdiri dari inti tablet dan salutan semmipermeabel dengan lubang berdiameter 0,4 mm untuk keluarnya obat. Lubang dibuat dengan sinar laser dan produknya berkerja berdasakan prinsip tekana osmotic.

2.      Siste hidrokoloid. Sebagai contoh adalah produk valrelease, yaitu suatu bentuk sediaan lepas lambat dari valium (diazepam/roche). Valrelease diformulasikan dengan mengunakan Hydrodinamically Balanced Drug Delivery System(HBS). Bentuk dirancang supaya dalam pakai menghasilkan kadar diazepam dlm plasma sebanding dgn yg biasa dihasilkan oleh 5 mg tablet Valium dgn pemakaian 3 kali sehari. HBS terdiri dari suatu matriks yang bila komntak dgn cairan cerna, sediaan menunjukan dgn bobot jenis kurang dari satu, dan tetap rinan serta mengambang.BAB IV.Sediaan transdermal lepas lama

Pada sediaan dermal tidak dipersyaratkan obat menuju sirkulasi sistemik,pada sediaan transdermal obat harus mencapai system sistemik,dermal untuk kulit tidak sehat,transdermal dihantarkan melalui kulit sehat.

Obat antiinflamasi nonsteroid seperti ibufrofen,ketofrofen,estradiol,testosterone dikembangkan dlm sediaan semisolid.faktor yang berpengaruh adalah prekuensi pemberian,jumlah,luas permukaanHambatan dari system penghantar obat transdermal adalah sifat intrinsic dari kulit.

halangan ini dapat dimodifikasi dengan tujuan menurunkan resistensi difusi dengan menggunakan peningkat penetrasi.dengan itu dapat banyak obat yang bisa dihantarkan melalui transdermal.

hal yang harus diperhatikan adalah:Reaksi alergi,iritasi terhadap obat, konstituen bahan formulasi lainnya dari kulit,dan melarutnya lapisan teratas dari kulit.

Keuntungan bentuk sediaan transdermal - menghindari masalah absorbsi sal cerna

- mencegah efek lintas pertama, yaitu pelepasan pertama suatu bahan obat melalui sistemik dari sirkulasi absorbsi pada saluran cerna berarti meminimalkan dosis masukan obat.

- bermanfaat untuk obat yang dapat diberikan secara oral /kontraindikasi misalnya mual muntah atau diare - dapat menghantarkan obat dengan indeks terapi sempit- digunakan untuk obat dengan waktu paruh biologi singkat- mudah melakukan terminasi pengobatan jika dikehendaki- memperpanjang aktifitas obat yang mampunyai waktu paruh pendek

Keruguan sediaan transdermal-          tidak praktis dan tidak mungkin untuk obat dosis besar -          menimbulkan masalah jika formulasi obat menyebabkan kepekaan dan iritasi kulit-          obat dimetabolisme secara ekstensif dikulit-          obat yang berbobot molekul besar tidak dapat berdifusi melalui kulit

conto pemakaian transdermal 1. skopolamin, yaitu obat untuk mengatasi rasa mual/muntah yang berhubungan dengan mabuk karena gerakan (motion sickness).nama daganya transderscop ciba, conto obat lain transdermal adalah nitrogliserin yaitu bahan obat yang dipakai pada pengobatan propilaksis angina,waktu paruh pada plasma pendek,bila diberikan dibawah lidah akan dimetabolisme secara cepat oleh hati apabila peroral bioavailabilirtasnya rendah.