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BEST OF EN INFECTIOLOGIE VIROLOGIE VIH
Marie‐Laure Chaix
EA 3620 Université
Paris Descartes
Virologie, CHU Necker, Paris
10 Octobre 200810 Octobre 2008CAP 15CAP 15
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Barré‐Sinoussi F et al. Science, 20 May 1983
Les sous-types VIH-1 : un défi
Barbara S et al . NEJM 2008;358:1590-1602.Buonaguro J et al. J Virol 2007;81:10209-19.Semaille C et al. JID 2007;196:377-83.Vidal N, Frange P. et al. AIDS Res; 2008; 24: 315-21.Frange P. et al. Retrovirology, 2008; 1-15.
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Sur la base de sa variabiliténucléotidique, le VIH-1 est subdivisé en 3 groupes :
•
M (major),
•
O (outlier)
•
N (non-M non-O)
Le VIH-1 groupe M est subdivisé en 9 sous types purs (A-B-C-D-F-G-H-J-K) et de nombreuses formes recombinantes
Buonaguro J et al. J Virol 2007;81(19):10209‐19.
VIH‐1 O
VIH‐1 N
Arbre phylogénétique
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Prévalence globale des formes génétiques de
VIH‐1.
La diversité du VIH-1
De nombreuses formes recombinantes (CRFs) sont décrites. Il s’agit de la recombinaison entre 2 ou plusieurs virus de sous-types purs
On peut définir une nouvelle CRF lorsque 3 virus séquencés sur la totalité de leur génome présentent les mêmes points de recombinaison et sont isolés chez 3 patients sans lien épidémiologique entre eux
Buonaguro J et al. J Virol 2007;81(19):10209‐19.
CRF01_AE
CRF02_AG
CRF03_AB
CRF04_cpx
CRF05_DF
CRF06_cpx
CRF07_BC
CRF08_BC
CRF09_cpx
CRF10_CD
CRF11_cpx
CRF12_BF
CRF13_cpx
CRF14_BG
CRF15_01B
CRF16_A2D
CRF18_cpx
CRF19_cpx
CRF20_BG
CRF21_A2D
CRF23_BG
CRF24_BG
CRF28_BF
CRF29_BF
CRF32_06A1
CRF34_01B
Structure mosaïque des CRF du VIH‐1. Les lettres correspondent aux différents sous types de VIH‐1 impliqués.
U : inconnu
5 938 nouveaux diagnostics
18 VIH-1/2(0,3%)
93 VIH-2(1,6%)5 827 VIH-1
5 845
385 NonTypables
5 449 VIH-1M 9 VIH-1O
2 VIH-1M/O(0,2%)
2 477 non-B**(47,8%)
271 Non Typables (M)
2 701 B*(52,2%)
7902 cas(1964 refus ou pas de buvard)
* dont 2 co-infections VIH-2** dont 16 co-infections VIH-2
Données issues de la déclaration de séropositivité VIH obligatoire en France depuis 2003.
Semaille C et al. JID
2007;196(1):377‐83.
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2% VIH-2
Fréquence des virus non-B chez les patients VIH nouvellement diagnostiqués en France (2003-2005)
47,7% des nouveaux virus sérotypables sont des virus non-B
(2461/5160)
La proportion de virus non-B est élevée :
•
Chez les personnes originaires d’Afrique Sub-saharienne : 80%
•
Chez les femmes : 66%
•
Mode contamination hétérosexuel : 61%
•
Age < 30 ans : 60%
Toutefois,
•
13% des hommes homosexuels sont infectés par un virus non-B
•
11% des patients originaires d’Afrique Sub-saharienne sont infectés
par un virus BSemaille C et al. JID
2007;196(1):377‐83.
Fréquence des virus non-B chez les patients VIH en primoinfection en France (1996-2006)
05
101520253035%
200120021999
2000
2003
2004 2005-2006
• 2005-2006: 383 virus sous typés• 26% virus non B
(n=100)
•
64 CRF02 AG, 5 C, 5 URF BC, 5 G, 5 CRF06, 3 F, 3 CRF01, 2 A, 1 D, 1 CRF 11, 1 CRF09, 1 J, 1 CRF05, 1 CRF 18, 1 CRF 27, 1 IND
19961998
ML Chaix et al, AIDS 2003, ML. Chaix, D. Descamps, J. AIDS 2005, Chaix, HIWDR 2008
LTRgag
polvif vpr
tat1/rev1vpu env rev2
tat2nef
I----------------------------I---------I------------------I----I------------I---------------------I-----------------I-------I----------I------------------------------------------I-------I--------I---------------IR使ions : 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
LTR
CRF27
LTRgag
polvif
vprtat1/rev1
vpu env rev2tat2
nef? LTR
LTRgag
polvif
vprtat1/rev1
vpu env rev2tat2
nef
I---------------------------------------I--------I----------I-------------I--------I-----------------------I-------------I------------I------------------------------------------I---------I------------------------IR�gions : 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
LTR
Vidal N, Frange P. et al. AIDS Res, 2007; 24, 315-21Frange P. et al. Retrovirology, 2008; 1-15
A
BCDF1F2GHJKL
A2
A4A3
CRF06CRF09
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URF BC
URF cpx
Sous-type D et pathogénicité
Etude menée en OugandaCohorte « Rakai » de 350 patients non traités et suivis depuis leur séroconversion Sous-type D = 59% , sous-type A = 15% , CRFs ou URFs = 21% , sous-types multiples = 4,3% Le temps médian d’évolution vers un taux de CD4 ≤ 250 /mm3 est plus court pour les patients infectés par un virus D ou CRFs ou par de multiples sous-types en comparaison aux patients infectés par un virus A (courbe A)Le résultat est identique pour le risque d’évolution vers le décès (courbe B)
Kiwanuka N et al. JID
2008;197:707‐13.
A
B
P=0,22 par le test log‐RANK
Pourcentage de
patients passant
au stade
SIDA
100
75
50
25
0
0 2 4 6 8 10Temps en années
Temps en années0 2 4 6 8 10
100
75
50
25
0Pourcentage de
patients survivants
P=0,38 par le test log‐RANK
Sous‐type DSous‐type M
Sous‐type ASous‐type R
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416 patients dont 95,2% naïfs•
49% stade OMS IV et médiane CD4 : 11/mm3
•
d4T/3TC/EFV : 81%•
Virus de sous-type CRF01_AE
306 (88,4%) avec ARN VIH < 400 copies/ml à M24Génotype de résistance (n=40) avec ARN > 400 copies/ml
•
Pas de mutations = 25,6% •
Mutations INTI = 59%•
Mutations INNTI = 71,8%Facteurs associés à l’échec ( ARN VIH > 1000 copies/ml) : prétraité, faible gain de CD4, faible concentration plasmatique d’ARVTrès bonne efficacité et profil de résistance attendu dans cette étude
Ferradini et al. AIDS
2007;21(17):2293‐2301.
INTI
INNTI
Charge virale des patients, à partir de la cohorte de M24 incluant
l’enquête virologique (n=346)
Charge virale
(copies/ml)
n % IC95%Pourcentage
cumulatif
< 4040‐400400‐10001000‐50005000‐30000≥
30 000Total
2763097915346
79,88,72,62,02,64,3100
75,1‐83,96,0‐12,31,3‐5,10,9‐4,11,3‐5,12,5‐7,2
79,888,491,093,095,7
100,00
IC : intervalle de confiance
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•
40 patients traités en succès
virologique (96‐360 semaines)•
Evaluation de la charge virale
plasmatique (seuil: 1 copie/ml)•
Phase I : 1,5 jours
–
Cellules activées productrices
•
Phase II : 28 jours–
Cellules demi‐vie longue
2 nouvelles phases•
Phase III : 39 semaines
–
médiane 11,6 c/ml
•
Phase IV : ∞–
médiane : 1,5 c/ml
=> 2 compartiments cellulaires
Palmer et al. PNAS 2008;105, 3879‐3884
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•
L’utilisation d’un test de quantification à 1 copies/ml montre que chez tous les patients contrôlés (< 50 c/ml) sous HAART (LPV/r)
–
Il est possible de détecter une virémie faible–
Il existe 2 phases de décroissance supplémentaires après 1 an
d’indétectabilité•
Une phase avec 1/2 vie de 39 semaines•
Une phase stable après 7 ans de HAART
–
Nouveau compartiment cellulaire à demi vie longue
•
Ces phases dépendent de l’étendu de l’infection virale pré‐thérapeutique
•
Questions : Initiation? Allégement ? Les autres classes d’ARV?
Palmer et al. PNAS 2008;105, 3879‐3884
•
L’objectif de ce travail est d’étudier les mécanismes à l’origine de la persistance du VIH dans les réservoirs cellulaires
•
8 sujets infectés par le VIH, recevant un traitement ARV depuis
8,4 ans en moyenne (extrêmes : 4,8 à 9,9 ans), et ayant une charge virale
plasmatique constamment < 50 c/ml depuis 5,6 années consécutives en moyenne
(extrêmes : 3 à 7 ans)•
Pour chaque patient, les lymphocytes T CD4 quiescents et activés ont été
isolés au
niveau du sang périphérique par leucophérèse•
Les lymphocytes T CD4+ intestinaux ont été
isolés à partir de biopsies de l’iléon
terminal•
Mesure de l’ADN VIH et analyse phylogénétique des souches des différents
compartiments
Chun TW et al. JID
2008;197, 714‐720.
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•
L’ADN‐VIH était détectable dans
les trois fractions cellulaires étudiées
•
Le niveau d’ADN‐VIH le plus élevé
a été
retrouvé
dans les lymphocytes
intestinaux, et ce malgré
le fait
que la fréquence des LT CD4 était
significativement plus basse dans
l’intestin par rapport au sang
périphérique
•
Ce résultat suggère que les LT CD4 de
l’intestin, même s’ils sont moins
nombreux qu’en périphérie, peuvent
être le siège d’une réplication virale
malgré
de nombreuses années sous
traitement ARV efficace avec charge
virale plasmatique indétectable
Taux ADN VIH (pour 106 LT CD4+)
10 000
9 000
8 000
7 000
6 000
5 000
4 000
3 000
2 000
1 000
0
p < 0,001
p = 0,001
CD4quiescents
CD4activés
GALT
PBMCs
Patient12345678
= moyenne
géométrique
Chun TW et al. JID
2008;197, 714‐720.
•
Les lymphocytes T CD4 intestinaux sont un siège de la
persistance du VIH chez des sujets avirémiques depuis
plusieurs années sous traitement antirétroviral
efficace
•
Mise en évidence de phénomènes de migration et
d’infections croisées entre le compartiment périphérique et
l’intestin
•
Place des nouvelles drogues ???
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)
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Chun TW et al. JID
2008;197, 714‐720.
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)
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QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)
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Saez‐Cirion et al. PNAS, 2008, 104, 6776‐81.
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• 11 patients «
HIV controllers
», exploration de leur fonction CD8 et de leursusceptibilité
à
l’infection VIH
• Forte expression de HLA-DR
et faible expression de CD38 chez HIC• Capacité
d’infection des CD4+ autologues et inhibition par CD8+ autologues
(cytotoxicité
et pas de facteurs de sécrétion) Vraie capacité
antivirale des LT CD8+
CD38HLA-DR
Comparaison de l’expressionde CD38
et HLA-DR
•
Sélection des 5 271 mères infectées par le
VIH‐1 accouchant en France métropolitaine
entre 1997 et 2004, ayant reçu un
traitement ARV pendant la grossesse,
n’ayant pas allaité
et dont le statut de
l’enfant était documenté
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Warszawski J et al. AIDS 2008, 22: 289-99
Facteurs étudiés Mères (n) TME (%) p OR ajusté* [IC 95 %] pAge gestationnel à
l’accouchement
< 33 semaines 122 6,6 3,4 [1,4‐8,1]
33‐36 563 1,2 < 0,001 0,9 [0,4‐2,0] 0,019
>
37 4 583 1,1 1
ARN VIH maternel à
l’accouchement
> 10 000 c/ml 440 6,8 9,8 [5,2‐18,4]
1 000‐9 999 938 1,5 < 0,001 2,5 [1,3‐5,1] < 0,001
400‐999 440 0,7 1,1 [0,3‐3,9]
< 400 3 256 0,6 1
Sexe du nouveau‐né
Masculin 2 684 0,9 0,02 1
Féminin 2 552 1,7 2,0 [1,2‐3,4] 0,011
Mode de délivrance
Voie basse 1 758 1,4 1
Césarienne programmée 2 438 0,9 0,5 [0,3‐0,9]
Césarienne en urgence 1 046 1,7 0,13 0,8 [0,4‐1,6] 0,059
Durée d’ARV pendant la grossesse
(pour chaque semaine de plus) 0,97 [0,94‐0,99] 0,01
Taux global de TME : 67/5271 (1,3 %) [IC95 % ; 1,0‐1,6]
Facteurs associés à la TME : naissances à terme avec ARN VIH maternel < 400 c/ml
Taux global de TME : 17/2 856 (0,6 %)Facteurs étudiés Mères (n) TME (%) p OR multivarié* [IC 95 %] pSexe du nouveau‐né
:
Féminin 1 423 0,7
Masculin 1 411 0,5 0,48
Mode d’accouchement :
Césarienne programmée 1 296 0,5
Césarienne en urgence 464 0,7 0,90
Voie basse 1 083 0,7
Durée de traitement ARV pendant la grossesse
(pour chaque semaine de plus) 0,94 [0,90‐0,99] 0,03
Dernier traitement ARV avant la naissance
≥
3 ARV (HAART) 1 585 0,6
Bithérapie 938 0,6 0,94
Monothérapie 328 0,6
•
TME si charge virale < 50 c/ml à
l’accouchement = 0,4 % •
780 femmes ayant consulté
au 1er
trimestre et traitées par HAART : taux de TME = 0 si ARV commencés avant la grossesse, 1 % au 1er
trimestre, 0,9 % au 2ème
trimestre, 3,6 % au 3ème
trimestre (p = 0,006)•
Les 5 femmes ayant transmis le VIH malgré
une CV < 50 c/ml ont commencé
les ARV à
32-33 semaines
Warszawski J et al. AIDS 2008, 22: 289-99
Risque de transmission par
l’allaitement dans les pays du Sud
•
Faut’
il traiter la mère ?
•
HAART à partir de
wk25 pour toutes
les femmes–
Allaitement artificiel–
HAART pendant 6 mois
•
A l’age de 6 mois, taux de
transmission de 0.8% (2/251) pour
l’allaitement maternel sous HAART et
de 1.2% (15/809) pour l’allaitement
artificiel (p=ns)
•
Faut’
il donner une PEP à l’enfant ?
•
Essai randomisé
en Ethiopie, Inde, Ouganda: sd‐NVP vs
Extended dose 6wk NVP
•
Réduction du risque d’infection à 6 semaines
•
Essai randomisé
au Malawi, essai randomisé, sd‐NVP + 1wk
ZDV, ext‐NVP 14 wk, ext‐NVP + ZDV 14wk
•
Réduction du risque d’infection à 9 mois
•
Cohorte prospective,
AZT + 3TC 1wk vs 3TC 6 mois•
Diminution de 50% du risque de transmission dans le bras
3TC 6 mois
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SWEN Study, Lancet 2008, 372, 300-13 - Kunwenda NI et al. NEJM, 2008, 359, 119-29- Kilewo et al. J AIDS 2008, 3, 315Palombi et al, AIDS 2007, S65-
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