BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE …...(125mg/80mg) tegen misselijkheid en braken na chemotherapie (CINV) en met een hogere incidentie dan met standaardtherapie: opgezette buik, buikpijn,

1

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

2

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EMEND 40 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat 40 mg aprepitant.

Hulpstof met bekend effectElke capsule bevat 40 mg sucrose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Capsules zijn ondoorschijnend wit/mosterdgeel met '464' en '40 mg' radiaal opgedrukt met zwarte inkt.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

EMEND 40 mg is geïndiceerd voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

DoseringDe klinische behandelingsrichtlijnen ten aanzien van de behoefte aan profylactische behandeling tegen postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) moeten in ogenschouw worden genomen.

De aanbevolen orale dosis is een eenmalige dosis 40 mg gedurende de 3 uur vóór toediening van de anesthesie.

Speciale populatiesOuderen (≥ 65 jaar)Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

GeslachtEr is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).

NierfunctiestoornisBij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.

LeverfunctiestoornisVoor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Aprepitant moet bij deze patiënten voorzichtig worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

3

Pediatrische patiëntenDe veiligheid en werkzaamheid van EMEND 40 mg bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toedieningDe harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornisEr zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).

CYP3A4-interactiesEMEND (40 mg) moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride of ergotalkaloïdderivaten toegediend krijgen. Remming van cytochroom-P450-iso-enzym 3A4 (CYP3A4) door aprepitant kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame stoffen leiden, wat mogelijk ernstige bijwerkingen kan veroorzaken (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptivaDe werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens behandeling met EMEND en tot 28 dagen daarna verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Voor meer informatie over mogelijke interacties met aprepitant bij hogere en meermalige doses, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van EMEND 80 mg harde capsules en EMEND 125 mg harde capsules.

HulpstoffenEMEND capsules bevatten sucrose. Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aprepitant is een substraat en een dosisafhankelijke remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Tijdens behandeling geeft de eenmalige dosis aprepitant 40 mg die bij misselijkheid en braken na een operatie (PONV) is aanbevolen een zwakke remming van CYP3A4. Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering. Aprepitant is in hogere doses onderzocht. Tijdens behandeling van misselijkheid en braken bij chemotherapie (CINV) is de 3-daagse behandeling 125 mg/80 mg aprepitant een matige remmer van CYP3A4. Aprepitant lijkt geen interactie met P-glycoproteïne (transporteiwit) te vertonen, zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.

4

Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffenCYP3A4-remmingAls zwakke remmer van CYP3A4 kan aprepitant (40 mg) een verhoging geven van de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende orale werkzame stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd. De totale blootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan na behandeling met een eenmalige dosis aprepitant 40 mg met ongeveer een factor 1,5 toenemen; het effect van aprepitant op de plasmaconcentraties van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.

EMEND 40 mg moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride of ergotalkaloïdderivaten gebruiken. Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame stoffen verhogen, wat tot ernstige reacties kan leiden.

CorticosteroïdenDexamethason: Een eenmalige 40 mg-dosis aprepitant gaf bij gelijktijdige toediening met een eenmalige orale dosis dexamethason 20 mg een verhoging van de AUC van dexamethason met een factor 1,45. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.

Methylprednisolon: Hoewel de gelijktijdige toediening van methylprednisolon met een eenmalige 40 mg-dosis aprepitant niet is onderzocht, geeft een eenmalige dosis aprepitant 40 mg een zwakke remming van CYP3A4; naar verwachting zijn de plasmaconcentraties methylprednisolon niet in klinisch belangrijke mate anders. Daarom wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

MidazolamDe AUC van oraal toegediend midazolam nam bij toediening van een eenmalige 40 mg-dosis aprepitant samen met een eenmalige dosis 2 mg midazolam met een factor 1,2 toe; dit effect werd niet van klinisch belang geacht.

InductieAls lichte inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering kan aprepitant binnen twee weken na instelling van de behandeling de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd. Voor CYP2C9- en CYP3A4-substraten is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect na 3-5 dagen. Het effect kan een paar dagen aanhouden en naar verwachting twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang. Er zijn geen gegevens over de effecten van CYP2C8 en CYP2C19. Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 gemetaboliseerd worden (bv. fenytoïne, warfarine) kan tot lagere plasmaconcentraties van deze werkzame stoffen leiden. Afgaande op interactiestudies met tolbutamide en orale anticontraceptiva kan de totale blootstelling aan gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die door CYP2C9 of CYP3A4 gemetaboliseerd worden met 15-30 % verlaagd worden.

Hormonale anticonceptivaDe werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt.

5HT3-antagonistenIn klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron, of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitantBij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de

5

combinatie naar verwachting de plasmaconcentraties van aprepitant enkele malen verhoogt (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een sterke inductie van de CYP3A4-activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn. Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.

KetoconazolAls een eenmalige dosis aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.

RifampicineAls een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91 % verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68 % verlaagd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor mannen en vrouwenTijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

ZwangerschapEr zijn voor aprepitant geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen beschikbaar.In dierstudies was er geen indicatie van een direct of indirect schadelijk effect voor wat betreft de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.

BorstvoedingAprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.

VruchtbaarheidVruchtbaarheidsonderzoeken wezen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de paring, vruchtbaarheid, embryonale/foetale ontwikkeling, of aantal en motiliteit van de zaadcellen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EMEND kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofielHet veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 6500 volwassenen beoordeeld.

6

Bijwerkingen werden gemeld bij ongeveer 4 % van de volwassenen die met aprepitant 40 mg werden behandeld tegen ongeveer 6 % van de patiënten die werden behandeld met 4 mg ondansetron intraveneus. In gecontroleerde klinische studies bij volwassenen die algehele anesthesie kregen, ontvingen 564 patiënten aprepitant 40 mg oraal en 538 patiënten 4 mg ondansetron intraveneus. De meeste bijwerkingen die in deze klinische studies werden gemeld, werden omschreven als zijnde licht tot matig van intensiteit.

De meest voorkomende bijwerking die bij volwassenen die met 40 mg aprepitant (1,1 %) werden behandeld met een hogere incidentie werd gemeld dan bij ondansetron (1,0 %) was verhoging van het ALAT.

Tabel met bijwerkingenDe volgende bijwerkingen werden waargenomen in PONV-onderzoeken bij volwassenen die met aprepitant werden behandeld met een hogere incidentie dan bij ondansetron of bij postmarketinggebruik:

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Systeem/orgaanklasse Bijwerking FrequentieImmuunsysteemaandoeningen overgevoeligheidsreacties waaronder

anafylactische reactiesniet bekend

Psychische aandoeningen insomnia somsZenuwstelselaandoeningen dysartrie, hypo-esthesie, sensorische stoornis somsOogaandoeningen miosis, verminderde gezichtsscherpte somsHartaandoeningen bradycardie somsAdemhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeningen

dyspneu, piepende ademhaling soms

Maag-darmstelselaandoeningen pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, droge mond, misselijkheid, maagongemak, verstopping*, subileus*

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

pruritus, uitslag, urticaria, Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse

niet bekend

Onderzoeken verhoogde ALAT vaak*Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingenAdditionele bijwerkingen werden waargenomen bij volwassenen die behandeld met aprepitant (125 mg/80 mg) tegen misselijkheid en braken na chemotherapie (CINV) en met een hogere incidentie dan met standaardtherapie: opgezette buik, buikpijn, acne, anemie, angst, verhoogde ASAT, asthenie, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verlaagd natrium in het bloed, candidiase, cardiovasculaire aandoening, pijn op de borst, cognitieve stoornis, conjunctivitis, hoest, verminderde eetlust, desoriëntatie, duizeligheid, duodenumulcus perforatie, dysgeusie, dyspepsie, dysurie, eructatie, euforische stemming, harde ontlasting, vermoeidheid, febriele neutropenie, flatulentie, verstoorde loopbeweging, gastro-oesofageale reflux, glucose in de urine, hik, opvliegers, hyperhidrose, lethargie, malaise, spierspasmen, spierzwakte, misselijkheid*, neutropene colitis, verminderd aantal neutrofielen, oedeem, orofaryngeale pijn, palpitaties, fotosensitiviteitsreactie, pollakisurie, polydipsie, postnasale drip, pruritische uitslag, positief op rode bloedcellen in urine, seborroea, huidlesie, niezen, somnolentie, infectie met stafylokokken, stomatitis, keelirritatie, tinnitus, hogere urineproductie, braken*, gewichtsvermindering.*Misselijkheid en braken waren in de eerste 5 dagen na chemotherapie werkzaamheidsparameters en werden pas daarna als bijwerking gemeld.

7

Melding van vermoedelijke bijwerkingenHet is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld. Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal door een geneesmiddel geïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.

Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC-code: A04AD12

Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinine 1 (NK1)-receptoren.

In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, met actieve comparator gecontroleerde fase III klinische multicenteronderzoeken met parallelgroepen bij volwassenen werd aprepitant vergeleken met ondansetron voor de preventie van PONV bij 1658 patiënten die open buikchirurgie ondergingen. Het grootste deel van de volwassenen was vrouw (> 90 %), waarvan de meeste gynaecologische chirurgie ondergingen. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan 40 mg aprepitant, 125 mg aprepitant of 4 mg ondansetron. Aprepitant werd 1 tot 3 uur vóór de anesthesie oraal met 50 ml water toegediend. Ondansetron werd direct vóór toediening van de anesthesie intraveneus toegediend. Gedurende 0 tot 48 uur na de chirurgie werd de anti-emetische activiteit van aprepitant beoordeeld.

De resultaten laten zien dat met aprepitant 40 mg een hoger percentage volwassenen na chirurgie een volledige respons kregen (geen emesis en geen gebruik van rescue-medicatie) dan met ondansetron 4 mg (ondergrens van BI is 0,0, wat op borderline-significantie wijst) zoals beschreven in tabel 1.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

8

Tabel 1Percentage volwassenen die reageren per behandelingsgroep

Gecombineerde resultaten uit 2 fase III-studies

Aprepitant40 mg oraal

(N=541)

Ondansetron4 mg intraveneus

(N=526)

Procentpunt verschil (%) §

en 95 % BI #

n/m (%) n/m (%) % 95 %-BIVolledige respons (0-24 uur) † 298/541 (55,1) 258/526 (49,0) 5,9 (0,0, 11,8)

† Volledige respons: Geen emesis en geen gebruik van rescue medicatie§ Verschil (%) berekend als aprepitant 40 mg minus ondansetron 4 mg# Verschil (%) en 95 %-BI berekend aan de hand van gestratificeerde Miettinen-Nurminen-

methode met gebruikmaking van Cochran-Mantel-Haenszel-gewichten

De vermindering in risico op een braakaanval gedurende de periode 0 tot 24 uur met aprepitant 40 mg in verhouding tot ondansetron 4 mg was 53,3 % (95 %-BI: 35,3 tot 66,3) in een analyse waarbij patiënten bij gebruik van rescue worden uitgesloten.

Pediatrische patiëntenDe veiligheid en verkennende werkzaamheid van aprepitant werden beoordeeld in een klinisch fase I-onderzoek (n=50) met gebruikmaking van een 40 mg poeder voor orale suspensie. Het percentage van de proefpersonen dat meldde niet te braken gedurende de eerste 24 uur na chirurgie, was vergelijkbaar voor proefpersonen die aprepitant kregen versus proefpersonen die ondansetron kregen. Er werden geen nieuwe aandachtspunten ten aanzien van de veiligheid geïdentificeerd. De gegevens uit dit beperkte onderzoek geven echter geen ondersteuning voor een conclusie over het optimale doseringsschema. Verdere onderzoeken naar de toepassing van aprepitant bij pediatrische patiënten lopen nog (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek. Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.

AbsorptieDe gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67 % voor de capsule 80 mg en 59 % voor de capsule 125 mg. De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).

Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 40 mg op de nuchtere maag was de AUC0-

(gemiddeld ± SD) 8,0 ± 2,1 µg ● uur/ml; de Cmax was 0,7 ± 0,24 µg/ml. De mediane tmax was 3,0 uur.

Gelijktijdige inname van een dosis 40 mg met een standaardontbijt verlaagde de Cmax van aprepitant met 18 %, maar beïnvloedde de AUC niet. Dit werd niet van klinisch belang geacht.

DistributieAprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97 %. Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.

9

BiotransformatieAprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19 % van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.

EliminatieAprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden. De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden. Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, aan gezonde proefpersonen werd 57 % van de radioactiviteit in de urine en 45 % in de feces teruggevonden.

De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/min. De terminale halfwaardetijd is na toediening van een eenmalige dosis 40 mg ongeveer 9 uur.

Farmacokinetiek in bijzondere populatiesOuderen: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen ( 65 jaar) 21 % hoger op dag 1 en 36 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. De Cmax was bij ouderen 10 % hoger op dag 1 en 24 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. Bij oudere patiënten hoeft de dosis van EMEND niet te worden aangepast.

Geslacht: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16 % hoger dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25 % lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. De dosis van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.

Leverfunctiestoornis: Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant. Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.

Nierfunctiestoornis: Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.

Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0- van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21 % lager en de Cmax 32 % lager dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0- van totaal aprepitant 42 % lager en de Cmax

32 % lager. Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet significant veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen. Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen significant effect op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2 % van de dosis teruggevonden.

Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.

10

Pediatrische patiënten: In een onderzoek met gebruikmaking van een formulering van een poeder voor orale suspensie gaf een eenmalige dosis aprepitant 40 mg, toegediend aan adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar), een gemiddelde AUC0-48 u van 6 µg/ml met een gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van 0,5 µg/ml, die na ongeveer 4 uur optrad. Toediening van de voor lichaamsoppervlakte gecorrigeerde doses aan patiënten van 6 maanden tot 12 jaar gaf een gemiddelde AUC0-48 u van hoger dan 4 µg/ml met een gemiddelde Cmax van hoger dan 0,5 µg/ml, die na ongeveer 3 uur optrad.

Verband tussen concentratie en effect Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1-receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95 % van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De preklinische gegevens laten geen specifiek gevaar voor mensen zien, op basis van conventionele onderzoeken naar toxiciteit van eenmalige en meermalige doses, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Hier dient echter te worden opgemerkt dat de systemische blootstelling bij volwassen mannelijke ratten lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg. Daarom kunnen de mogelijke effecten op de fertiliteit bij mannetjesratten niet worden beoordeeld. Maar in een 9 maanden durend onderzoek bij honden waren er bij een systemische blootstelling die 35x boven de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg lag, geen veranderingen in orgaangewicht of macroscopische of histomorfologische bevindingen in de mannelijke voortplantingsorganen. Hoewel er in de reproductiestudies geen bijwerkingen werden gezien als volwassen wijfjesdieren werden blootgesteld aan 3,5 tot 4 maal de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg, zijn de potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie niet bekend.

In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij ratten die vanaf dag 10 tot dag 63 na de geboorte waren behandeld, leidde aprepitant tot een vroegere vaginale opening bij wijfjes vanaf 250 mg/kg tweemaal daags en tot een vertraagde voorhuidscheiding bij mannetjes, vanaf 10 mg/kg tweemaal daags. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling. Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op de paring, vruchtbaarheid of embryonale/foetale overleving, en geen pathologische veranderingen in de voortplantingsorganen. In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij honden die vanaf dag 14 tot dag 42 na de geboorte waren behandeld, werd bij de mannetjes een verminderd testisgewicht en een afgenomen Leydig-celgrootte waargenomen bij 6 mg/kg/dag en werd bij vrouwtjes een verhoogd uterusgewicht, hypertrofie van de uterus en baarmoederhals en oedeem van de vaginale weefsels waargenomen vanaf 4 mg/kg/dag. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling aan aprepitant. Voor behandeling op korte termijn volgens het aanbevolen dosisschema worden deze bevindingen waarschijnlijk als niet klinisch relevant beschouwd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsuleSucroseMicrokristallijne cellulose (E 460)Hydroxypropylcellulose (E 463)Natriumlaurylsulfaat

Omhulling capsuleGelatine

11

Titaandioxide (E 171)Geel ijzeroxide (E 172)

DrukinktSchellakKaliumhydroxideZwart ijzeroxide (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Er zijn verschillende verpakkingsgrootten verkrijgbaar.

Aluminium blister met 1 capsule 40 mg.5 Aluminium blisters met elk 1 capsule 40 mg.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme BVWaarderweg 392031 BN HaarlemNederland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/262/007EU/1/03/262/008

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 november 2003Datum van laatste verlenging: 22 september 2008

12

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

http://www.ema.europa.eu/

13


EMEND 165 mg harde capsules


Elke capsule bevat 165 mg aprepitant.

Hulpstof met bekend effectElke capsule bevat 165 mg sucrose.



Harde capsule.

Capsules zijn ondoorschijnend wit/lichtblauw met ‘466’ en ‘165 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt op de ene zijde van de capsule en het Merck-logo op de andere zijde.



Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker bij volwassenen.

Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker bij volwassenen.

EMEND 165 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).


DoseringEMEND 165 mg wordt alleen op dag 1 gegeven, ongeveer 1 uur voor aanvang van de chemotherapie, als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist.

Het volgende behandelschema wordt geadviseerd bij volwassenen voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:

14

Hoog-emetogene chemotherapieDag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4

EMEND 165 mg oraal geen geen geen Dexamethason 12 mg oraal 8 mg oraal 8 mg oraal

tweemaal daags8 mg oraal

tweemaal daags5HT3-antagonisten Standaarddosering

5HT3-antagonisten. Zie de

productinformatie van de

geselecteerde 5HT3-antagonist

voor de juiste doseringsinformatie

geen geen geen

Dexamethason moet op dag 1 30 minuten vóór de chemotherapie worden toegediend en op de dagen 2-4 in de ochtend. Dexamethason moet op de dagen 3 en 4 ook 's avonds worden toegediend. De dosis dexamethason bepaalt de interacties met de werkzame stof.

Matig-emetogene chemotherapieDag 1

EMEND 165 mg oraalDexamethason 12 mg oraal

5HT3-antagonisten Standaarddosering 5HT3-antagonisten.

Zie de productinformatie

van de geselecteerde

5HT3-antagonistvoor de juiste

doseringsinformatie

Dexamethason moet op dag 1 30 minuten vóór de chemotherapie worden toegediend. De dosis dexamethason bepaalt de interacties met de werkzame stof.

Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van gelijktijdig toegediende 5HT3-antagonisten.

Fosaprepitant 150 mg, een gevriesdroogde prodrug van aprepitant voor intraveneuze toediening, is ook beschikbaar als eenmalige dosis en kan worden gebruikt als alternatief voor oraal EMEND 165 mg.



NierfunctiestoornisBij patiënten met een nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

15

LeverfunctiestoornisVoor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Aprepitant moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiëntenDe veiligheid en werkzaamheid van EMEND 165 mg bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Andere farmaceutische vormen/sterkten kunnen geschikter zijn voor toediening aan deze populatie.



Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (een van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).



CYP3A4-interactiesEMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame stoffen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloïdderivaten, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.5). Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.

Gelijktijdige toediening met warfarine (CYP2C9-substraat)Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de International Normalised Ratio(INR) tijdens de behandeling en gedurende 14 dagen na de behandeling met EMEND zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptivaTijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na delaatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubriek 4.5).

HulpstoffenEMEND capsules bevatten sucrose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

16


Aprepitant is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 tot 4 dagen geremd. EMEND geeft ongeveer één week na de behandeling een tijdelijke lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering. Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.

Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffenCYP3A4-remmingAls matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen. De totale blootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan gedurende 2 dagen tot ongeveer een factor 3 toenemen na een eenmalige dosis EMEND van 165 mg en ongeveer 4 dagen na toediening van EMEND 165 mg afnemen tot de uitgangswaarde. Het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer. EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3). Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame stoffen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en werkzame stoffen die primair door CYP3A4 gemetaboliseerd worden en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, di-ergotamine, ergotamine, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.4).

CorticosteroïdenDexamethason: Er is geen interactieonderzoek met aprepitant 165 mg en dexamethason verricht; maar de volgende studie met 200 mg aprepitant moet in acht worden genomen bij gebruik van EMEND 165 mg met oraal dexamethason. Aprepitant, gegeven als eenmalige dosis 200 mg in de gevoede toestand (standaard licht ontbijt) op dag 1 samen met oraal dexamethason, gelijktijdig oraal toegediend als 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2-4, verhoogde de AUC0-24u van dexamethason met een factor 2,1 en 2,3 op dagen 1 en 2, in mindere mate (verhoging met factor 1,4) op dag 3, en had geen effect op dag 4 (factor 1,1). De dagelijkse dosis van dexamethason op dagen 1 en 2 moet met ongeveer 50 % worden verminderd als het gelijktijdig wordt toegediend met EMEND 165 mg op dag 1 om een blootstelling aan dexamethason te krijgen die ongeveer gelijk is aan die welke wordt verkregen als het zonder EMEND 165 mg wordt toegediend.

Methylprednisolon: Interactiestudies met aprepitant 165 mg en methylprednisolon zijn niet verricht. Echter, de hiernavolgende studie in een dosering van 125/80 mg aprepitant moet in acht worden genomen als EMEND 165 mg samen met methylprednisolon wordt toegediend. EMEND toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprednisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.

Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 14 dagen na instelling van de toediening van EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4. Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.

Chemotherapeutische geneesmiddelenInteractiestudies met aprepitant 165 mg en chemotherapeutica zijn niet verricht. Echter, gebaseerd op studies met 3-daagse behandeling van oraal aprepitant met docetaxel en vinorelbine, wordt geen klinisch relevante interactie van EMEND 165 mg met intraveneus toegediend docetaxel en vinorelbine verwacht. In farmacokinetisch onderzoek had EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8. Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van

17

EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutische geneesmiddelen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die geneesmiddelen toegediend krijgen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.4).Postmarketinggevallen van neurotoxiciteit, een mogelijke bijwerking van ifosfamide, zijn gemeld na gelijktijdige toediening van aprepitant met ifosfamide.

ImmunosuppressivaNa toediening van een eenmalige dosis aprepitant 165 mg wordt een tweedaagse voorbijgaande matige verhoging, mogelijk gevolgd door een lichte verlaging, verwacht van de blootstelling aan immunosuppressiva die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus en sirolimus). Gezien de korte duur van de verhoogde blootstelling, wordt verlaging van de dosis immunosuppressiva gebaseerd op de Therapeutic Dose Monitoring op de dag van en de dag na toediening van EMEND 165 mg, niet aanbevolen.

MidazolamInteractiestudies met aprepitant 165 mg en midazolam zijn niet verricht. Echter, de volgende studie met aprepitant 200 mg moet in acht worden genomen als EMEND 165 mg met geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, toegediend wordt. In een studie met 2 mg midazolam oraal gelijktijdig toegediend met 200 mg aprepitant in de gevoede toestand (standaard licht ontbijt) was de AUC0-∞ van midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 3,2 verhoogd. Er werd op dag 4 geen klinisch belangrijk effect waargenomen (AUC0-∞ van midazolam verhoogd met factor 1,2); op dag 8 werd een geringe verandering in de AUC0-∞ van midazolam waargenomen (35 % verlaging).

De potentiële effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midazolam of andere benzodiazepinen die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten in ogenschouw worden genomen bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met EMEND 165 mg.

InductieAls lichte inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd. Het kan zijn dat dit effect ongeveer 7 dagen na de eenmalige toediening van EMEND 165 mg duidelijk wordt. Het effect houdt een paar dagen aan, daarna neemt het langzaam af; binnen 14 dagen na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch onbelangrijk. Een eenmalige dosis aprepitant 200 mg op dag 1 gelijktijdig toegediend met midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dagen 1, 4 en 8 leidde op dag 8 tot een verlaging van 35 % van de AUC0-∞ van midazolam. Verwacht wordt dat EMEND 165 mg een inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering zal geven die vergelijkbaar is met die door toediening van het 3-daagse orale aprepitantregimen, waarvoor een voorbijgaande inductie met een maximaal effect 6 tot 8 dagen na de eerste dosis aprepitant is waargenomen. Het 3-daagse orale aprepitantregimen leidde tot een ongeveer 30-35 % verlaging van de AUC van CYP2C9-substraten en een verlaging van 64 % van de dalconcentraties van ethinylestradiol. Er zijn geen gegevens over de effecten van CYP2C8 en CYP2C19. Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame stoffen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd, met EMEND 165 mg worden toegediend.

WarfarineBij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling en gedurende 14 dagen na toediening van EMEND 165 mg wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-)-warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van EMEND was er echter een verlaging van 34 % van de

18

dalconcentratie van S(-)-warfarine (een CYP2C9-substraat) gepaard gaande met een verlaging van de INR van 14 %.

TolbutamideEMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (een CYP2C9-substraat) met 23 % op dag 4, 28 % op dag 8 en 15 % op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.

Hormonale anticonceptivaDe werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn. Tijdens de behandeling en tot 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt.

In klinisch onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op dag 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/dag. Gedurende onderzoeksdag 9-21 werden de dalconcentraties van ethinylestradiol en noretindron respectievelijk met wel 64 % en 60 % verlaagd.

5HT3-antagonistenIn klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg op de dagen 2 en 3, geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitantBij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie naar verwachting de plasmaconcentraties van aprepitant aanmerkelijk verhoogt (zie rubriek 4.4).



RifampicineAls een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91 % verlaagd en werd de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68 % verlaagd.


Anticonceptie voor mannen en vrouwenDe werkzaamheid van hormonale anticonceptiemiddelen kan verminderd zijn tijdens en tot 28 dagen na toediening van EMEND. Er moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodesworden gebruikt tijdens de behandeling met EMEND en tot 2 maanden na de laatste dosis van EMEND (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

19

ZwangerschapEr zijn geen gegevens over aan aprepitant blootgestelde zwangerschappen. De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd omdat de mate van blootstelling boven de therapeutische blootstelling bij de mens met de doses 125 mg/80 mg en 165 mg niet kon worden bereikt in dieronderzoek. Deze studies duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, baring of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaam toe bestaat.

BorstvoedingAprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of aprepitant bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.

VruchtbaarheidDe mogelijke effecten van aprepitant op de vruchtbaarheid zijn niet volledig gekarakteriseerd, omdat de mate van blootstelling boven de therapeutische blootstelling bij de mens niet kon worden bereikt in dieronderzoek. Deze vruchtbaarheidsonderzoeken wezen niet op een direct of indirect schadelijk effect ten aanzien van het paringsgedrag, de vruchtbaarheid, embryonale/foetale ontwikkeling of aantal en motiliteit van het sperma (zie rubriek 5.3).


EMEND heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen voorkomen na het gebruik van EMEND (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofielHet veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 6500 volwassenen beoordeeld.

Op basis van een vergelijkbaar farmacokinetisch/farmacodynamisch profiel zal de 1-daagse orale behandeling met EMEND 165 mg bij chemotherapiepatiënten naar verwachting een veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel hebben dat vergelijkbaar is met de 1-daagse behandeling met fosaprepitant 150 mg en het 3-daagse orale aprepitantregimen (zie rubriek 5.2).

De meest voorkomende bijwerkingen die bij de gedurende 3 dagen met oraal aprepitant behandelde volwassenen met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie (HEC) kregen, waren: hik (4,6 % versus 2,9 %), verhoogde alanineaminotransferase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipatie (2,4 % versus 2,0 %), hoofdpijn (2,0 % versus 1,8 %) en verminderde eetlust (2,0 % versus 0,5 %). De meest voorkomende bijwerking die, bij patiënten die aprepitant gedurende 3 dagen kregen, met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie (MEC) kregen, was vermoeidheid (1,4 % versus 0,9 %).

Lijst van bijwerkingen in tabelvormDe volgende bijwerkingen werden waargenomen in een gepoolde analyse van de HEC- en MEC-onderzoeken met een hogere incidentie met aprepitant dan bij de standaardtherapie bij volwassenen of bij postmarketinggebruik:

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

20

Systeem/orgaanklassen Bijwerking FrequentieInfecties en parasitaire aandoeningen

candidiase, stafylokokkeninfectie soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

febriele neutropenie, anemie soms

Immuunsysteemaandoeningen overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties

niet bekend

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

verminderde eetlust

polydipsie

vaak

zeldenPsychische stoornissen angst

desoriëntatie, euforie

soms

zeldenZenuwstelselaandoeningen hoofdpijn

duizeligheid, somnolentie

cognitieve stoornis, lethargie, dysgeusie

vaak

soms

zeldenOogaandoeningen conjunctivitis zeldenEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

tinnitus zelden

Hartaandoeningen palpitaties

bradycardie, cardiovasculaire aandoening

soms

zeldenBloedvataandoeningen opvliegers somsAdemhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeningen

hik

orofaryngeale pijn, niezen, hoest, postnasale drip, keelirritatie

vaak

zelden

Maagdarmstelselaandoeningen constipatie, dyspepsie

oprispingen, misselijkheid*, braken*, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, flatulentie

duodenumulcus perforatie, stomatitis, opgezette buik, harde ontlasting, neutropene colitis

vaak

soms

zelden


uitslag, acne

lichtgevoeligheid, hyperhidrose, seborroea, huidlaesie, pruritische uitslag, Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse

pruritus, urticaria

soms

zelden

niet bekendSkeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

spierzwakte, spierspasmen zelden

Nier- en urinewegaandoeningen dysurie

pollakisurie

soms

zelden

21

Systeem/orgaanklassen Bijwerking FrequentieAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

vermoeidheid

asthenie, malaise

oedeem, pijn op de borst, verstoorde loopbeweging

vaak

soms

zelden

Onderzoeken verhoogd ALAT

verhoogd ASAT, alkalische fosfatase in het bloed verhoogd

positief op rode bloedcellen in de urine, minder natrium in het bloed, gewichtsafname, verminderd aantal neutrofielen, glucose in de urine, verhoogde urineproductie

vaak

soms

zelden

*Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingenDe bijwerkingenprofielen bij volwassenen in de Multiple-Cycle-extensie van HEC- en MEC-onderzoeken gedurende maximaal 6 vervolg-chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.

In een aanvullend, met actieve stof gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1169 volwassenen die 3 dagen oraal aprepitant en HEC kregen, was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar met wat werd gezien in de andere HEC-studies met 3 dagen oraal aprepitant.

Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) werden behandeld met aprepitant werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een hogere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, constipatie*, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, insomnia, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, subileus*verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.*Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten.


4.9 Overdosering

In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld. Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.






22

Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin-1 (NK1)-receptoren. Fosaprepitant is de prodrug van aprepitant en wordt na intraveneuze toediening snel omgezet in aprepitant.

Op basis van een vergelijkbaar farmacokinetisch/farmacodynamisch profiel zal de 1-daagse orale behandeling met EMEND 165 mg bij chemotherapiepatiënten naar verwachting een werkzaamheidsprofiel hebben dat vergelijkbaar is met de 1-daagse behandeling met fosaprepitant 150 mg en het 3-daagse orale aprepitantregimen (zie rubriek 5.2).

3-daagse behandeling met aprepitant bij volwassenenIn 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1094 volwassen patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2-4). Hoewel een intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron gebruikt werd in klinische onderzoeken, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie de productinformatie van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie.

De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1. De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.

Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.

Tabel 1Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, reactie per behandelingsgroep

en fase - Cyclus 1

SAMENGESTELDE PARAMETERSAprepitant (N= 521) †

%

Standaardtherapie (N= 524) †

%

Verschillen*

% (95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)Totaal (0-120 uur)0-24 uur25-120 uur

67,786,071,5

47,873,251,2

19,912,720,3

(14,0, 25,8)(7,9, 17,6)(14,5, 26,1)

INDIVIDUELE PARAMETERSGeen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)0-24 uur25-120 uur

71,986,876,2

49,774,053,5

22,212,722,6

(16,4, 28,0)(8,0, 17,5)(17,0, 28,2)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)Totaal (0-120 uur)25-120 uur

72,174,0

64,966,9

7,27,1

(1,6, 12,8)(1,5, 12,6)

*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van oddsratio’s en logistische modellen zijn meegerekend.†Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd

geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde-fase-analyses. Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en acute-fase-analyses.

23

Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste emesis in de gecombineerde analyse in een Kaplan-Meier-curve.

Figuur 1Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen die niet braken,

uitgezet tegen de tijd – Cyclus 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

% P

atië

nte

n

Aprepitant (N=520)Stand. therapie (N=523)

Tijd (uren)

Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.

In dezelfde twee klinische studies kregen 851 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 volwassen patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/m2; of cyclofosfamide 500-1500 mg/m2 en doxorubicine (≤ 60 mg/m2) of epirubicine (≤ 100 mg/m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaardtherapie (placebo plus ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1 en om de 12 uur op de dagen 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende Cyclus 1.

Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

24

Tabel 2Percentage volwassen patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1

Matig-emetogene chemotherapie

SAMENGESTELDE PARAMETERSAprepitant (N=433) †

%

Standaardtherapie (N= 424)

%

Verschillen*

% (95 %-BI)


50,875,755,4

42,569,049,1

8,36,76,3

(1,6, 15,0)(0,7, 12,7)(-0,4, 13,0)

INDIVIDUELE PARAMETERSGeen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)


75,787,580,8

58,777,369,1

17,010,211,7

(10,8, 23,2)(5,1, 15,3)(5,9, 17,5)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)Totaal (0-120 uur)0-24 uur25-120 uur

60,979,565,3

55,778,361,5

5,31,33,9

(-1,3, 11,9)(-4,2, 6,8)

(-2,6, 10,3)*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (<55 jaar, >55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van oddsratio’s en logistische modellen zijn meegerekend.†Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd

geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde fase-analyses.

In dezelfde klinische studie kregen 744 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens maximaal 3 chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een tweede gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen werd behandeling met aprepitant vergeleken met standaardtherapie bij 848 volwassen patiënten (652 vrouwen, 196 mannen) die chemotherapie kregen met een IV dosis oxaliplatine, carboplatine, epirubicine, idarubicine, ifosfamide, irinotecan, daunorubicine, doxorubicine; cyclofosfamide IV (< 1500 mg/m2); of cytarabine IV (> 1 g/m2). Patiënten die de aprepitantbehandeling kregen, ondergingen chemotherapie voor diverse tumorsoorten, waarbij het in 52 % van de gevallen ging om borstkanker, in 21 % om gastro-intestinale kanker waaronder colorectaal carcinoom, in 13 % om longkanker en in 6 % om gynaecologische vormen van kanker. Behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) werd vergeleken met standaardtherapie (placebo in combinatie met ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1 en om de 12 uur op dag 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid werd gebaseerd op de beoordeling van de volgende primaire en belangrijkste secundaire eindpunten: Geen braken in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie), beoordeling van veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid van de aprepitantbehandeling tegen misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV), en volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie). Daarnaast werd geen significante misselijkheid in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie) beoordeeld als verkennend eindpunt, en in de acute en latere fase als post-hocanalyse.


25

Tabel 3Percentage reagerende volwassen patiënten per behandelingsgroep en fase voor studie 2 – Cyclus 1

matig-emetogene chemotherapie

Aprepitant-behandeling

(N= 425) %

Standaard-therapie(N= 406)

%

Verschillen*

% (95 %-BI)Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)


68,789,270,8

56,380,360,9

12,48,99,9

(5,9, 18,9)(4,0, 13,8)(3,5, 16,3)

Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik van rescue-medicatie)Totaal (0-120 uur)0-24 uur25-120 uur

76,292,077,9

62,183,766,8

14,18,3

11,1

(7,9, 20,3)(3,9, 12,7)(5,1, 17,1)


73,690,974,9

66,486,369,5

7,24,65,4

(1,0, 13,4)(0,2, 9,0)(-0,7, 11,5)

*De betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder aanpassing voor geslacht en regio, die in de primaire analyse waren opgenomen met gebruikmaking van logistische modellen.

Het gunstige effect van combinatietherapie met aprepitant in de gehele studiepopulatie kwam voornamelijk door de resultaten die werden gezien bij patiënten met een slechte controle op de standaardbehandeling zoals bij vrouwen, ook al waren de resultaten numeriek beter ongeacht leeftijd, tumortype of geslacht. Volledige respons op de aprepitantbehandeling resp. standaardtherapie werd bereikt bij 209/324 (65 %) resp. 161/320 (50 %) bij vrouwen en 83/101 (82 %) resp. 68/87 (78 %) van de mannen.

Eendaagse behandeling met fosaprepitant 150 mg bij volwassenenIn een gerandomiseerd, parallel, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd onderzoek werd fosaprepitant 150 mg (N=1147) vergeleken met een 3-daagse behandeling met aprepitant (N=1175) bij volwassen patiënten die een HEC-behandeling op basis van cisplatine (≥ 70 mg/m2) kregen. De fosaprepitantbehandeling omvatte fosaprepitant 150 mg op dag 1 in combinatie met ondansetron 32 mg intraveneus op dag 1 en dexamethason 12 mg op dag 1, 8 mg op dag 2 en 8 mg 2 dd op dagen 3 en 4. De aprepitantbehandeling omvatte aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron 32 mg intraveneus op dag 1 en dexamethason 12 mg op dag 1 en 8 mg/dag op dag 2 t/m 4. Voor fosaprepitant, aprepitant en dexamethason werd placebo gebruikt ('s avonds op dagen 3 en 4 ) om de blindering in stand te houden (zie rubriek 4.2). Hoewel een intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron gebruikt werd in klinische onderzoeken, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie de productinformatie van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie.

De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameters: volledige respons in de totale en latere fasen en geen braken in de totale fase. Fosaprepitant 150 mg bleek niet-inferieur te zijn aan de 3-daagse behandeling met aprepitant. In tabel 4 staat een overzicht van de primaire en secundaire eindpunten.

26

Tabel 4Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, reactie per

behandelingsgroep en fase - Cyclus 1

EINDPUNTEN* Behandeling op basis van

fosaprepitant (N =1106) **

%

Behandeling op basis van aprepitant

(N =1134) **%

Verschil†

(95 %-BI)

Volledige respons‡

Totaal 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3)Latere fase§§ 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7)

Geen brakenTotaal§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)

*primair eindpunt staat vet gedrukt**N: aantal patiënten opgenomen in de primaire analyse van volledige respons.†Verschil en betrouwbaarheidsinterval (BI) berekend aan de hand van de door Miettinen en Nurminen voorgestelde methode en aangepast naar geslacht.‡Volledige respons = geen braken en geen gebruik van rescuemedicatie.§Totaal = 0 tot 120 uur na instelling van chemotherapie met cisplatine.§§Latere fase = 25 tot 120 uur na instelling van chemotherapie met cisplatine.

Pediatrische patiëntenStudies die het gebruik van aprepitant bij pediatrische patiënten evalueren, lopen nog (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek. Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende dosering af.

AbsorptieDe AUC0-∞ van aprepitant na orale toediening van 165 mg was equivalent aan de AUC0-∞ van 150 mg fosaprepitant intraveneus toegediend, terwijl de Cmax een factor 2,4 lager was.

Na een eenmalige orale dosis aprepitant 165 mg aan gezonde vrijwilligers was de gemiddelde AUC0-∞

van aprepitant 32,5 µgu/ml en de gemiddelde maximale concentratie aprepitant was 1,67 µg/ml.

De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax). Orale toediening van de capsule met een standaard licht ontbijt en een vetrijk ontbijt leidde tot een verhoging van de AUC0-∞ van aprepitant van 8 % respectievelijk 47 %. Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.

DistributieAprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97 %. Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij de mens ongeveer 66 l.

27

MetabolismeAprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19 % van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C)-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.


De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/min. De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.

Farmacokinetiek in bijzondere populatiesOuderen: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (> 65 jaar) 21 % hoger op dag 1 en 36 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. De Cmax was bij ouderen 10 % hoger op dag 1 en 24 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.

Geslacht: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16 % hoger dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25 % lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.


Nierfunctiestoornis: Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.


32 % lager. Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen. Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2 % van de dosis teruggevonden.


28

Verband tussen concentratie en effectDoor gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1-receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95 % van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.

Een PET-onderzoek bij gezonde jonge mannen aan wie een eenmalige orale dosis 165 mg aprepitant of een eenmalige intraveneuze dosis 150 mg fosaprepitant werd toegediend, gaf een vergelijkbare bezetting van de NK1-receptoren in de hersenen te zien bij tmax, (≥ 99 %), 24 uur (≥ 99 %), 48 uur (≥ 97 %) en 120 uur (37 tot 76 %) na toediening. Bezetting van de NK1-receptoren door aprepitant in de hersenen correleert goed met de plasmaconcentraties van aprepitant.


Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Echter, de systemische blootstelling bij knaagdieren was ongeveer gelijk of zelfs lager dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosering met 125 mg/80 mg en 165 mg. Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.




Inhoud van de capsuleSucroseMicrokristallijne cellulose (E 460)Hydroxypropylcellulose (E 463)Natriumlaurylsulfaat

Omhulsel van de capsuleGelatineTitaandioxide (E 171)Indigotine (E 132)

DrukinktSchellakKaliumhydroxide

29

Zwart ijzeroxide (E 172)



6.3 Houdbaarheid

4 jaar.




Aluminium blister met 1 capsule 165 mg.6 Aluminium blisters met elk 1 capsule 165 mg.Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.





8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/262/009EU/1/03/262/010


Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 november 2003Datum van de laatste verlenging: 22 september 2008




30


EMEND 125 mg harde capsulesEMEND 80 mg harde capsules


Elke capsule van 125 mg bevat 125 mg aprepitant. Elke capsule van 80 mg bevat 80 mg aprepitant.

Hulpstof met bekend effectElke capsule bevat 125 mg sucrose (in de 125 mg capsule),Hulpstof met bekend effectElke capsule bevat 80 mg sucrose (in de 80 mg capsule).



Harde capsule.

De capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/roze met '462' en '125 mg' radiaal bedrukt met zwarte inkt. De capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit met '461' en '80 mg' radiaal opgedrukt met zwarte inkt.



Preventie van misselijkheid en braken na hoog- en matig-emetogene chemotherapie voor de behandeling van kanker bij volwassenen en adolescenten vanaf de leeftijd van 12 jaar.

EMEND 125 mg/80 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).


DoseringVolwassenenEMEND wordt 3 dagen gegeven als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist. De aanbevolen dosis is 125 mg oraal eenmaal daags één uur voor aanvang van chemotherapie op dag 1 en 80 mg oraal eenmaal daags op de dagen 2 en 3 in de ochtend.

De volgende behandelschema's worden aanbevolen bij volwassenen voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:

31

Behandelschema hoog-emetogene chemotherapieDag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4

EMEND 125 mg oraal 80 mg oraal 80 mg oraal geenDexamethason 12 mg oraal 8 mg oraal 8 mg oraal 8 mg oraal


Zie de productinformatie van

de geselecteerde 5HT3-antagonist voor

de juiste doseringsinformatie

geen geen geen

Dexamethason moet op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie worden toegediend en op de dagen 2 -4 in de ochtend. De dosis dexamethason bepaalt de interacties met de werkzame stof.

Behandelschema matig-emetogene chemotherapieDag 1 Dag 2 Dag 3

EMEND 125 mg oraal 80 mg oraal 80 mg oraalDexamethason 12 mg oraal geen geen


Zie de productinformatie

van de geselecteerde

5HT3-antagonistvoor de juiste

doseringsinformatie

geen geen

Dexamethason moet op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie worden toegediend. De dosis dexamethason bepaalt de interacties met de werkzame stof.

Pediatrische patiëntenAdolescenten (in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar)EMEND wordt gedurende 3 dagen gegeven als onderdeel van een behandelschema met een 5HT3-antagonist. De aanbevolen dosis EMEND capsules is 125 mg oraal op dag 1 en 80 mg oraal op dag 2 en 3. EMEND wordt 1 uur voorafgaand aan de chemotherapie op dag 1, 2 en 3 oraal toegediend. Als er op dag 2 en 3 geen chemotherapie wordt gegeven, moet EMEND in de ochtend worden toegediend. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie. Als een corticosteroïd, zoals dexamethason, gelijktijdig wordt toegediend met EMEND, moet de dosis van het corticosteroïd met 50 % van de gebruikelijke dosis worden verlaagd (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

De veiligheid en werkzaamheid van de 80 mg en 125 mg capsules is niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 12 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Raadpleeg de SmPC van de poeder voor orale suspensie voor de juiste dosering bij zuigelingen, peuters en kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.

AlgemeenEr zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5. Zie de SmPC van gelijktijdig toegediende 5HT3-antagonisten.


32


NierfunctiestoornisBij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.

LeverfunctiestoornisVoor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Aprepitant moet bij deze patiënten voorzichtig worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).



Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (een van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdig gebruik met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).




Gelijktijdige toediening met warfarine (een CYP2C9-substraat)Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de International Normalised Ratio(INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 14 dagen na elke 3-daagse kuur met EMEND zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptivaTijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubriek 4.5).

HulpstoffenEMEND capsules bevatten sucrose. Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

33


Aprepitant (125 mg/80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd. Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en gluconidering. Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.

Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffenCYP3A4-remmingAls matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/80 mg) de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen. De totale blootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer. EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3). Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame stoffen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en oraal toegediende werkzame stoffen die primair door CYP3A4 gemetaboliseerd worden en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, di-ergotamine, ergotamine, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.4).

CorticosteroïdenDexamethason: De gebruikelijke orale dosis dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/80 mg met ongeveer 50 % worden verminderd. Bij de gekozen dosis dexamethason in het wegens misselijkheid en braken na chemotherapie verrichtte klinisch onderzoek, is rekening gehouden met interacties van de werkzame stof (zie rubriek 4.2). EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4-substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.

Methylprednisolon: Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25 % worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50 %. EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprednisolongelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.

Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4. Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.

Chemotherapeutische geneesmiddelenIn farmacokinetisch onderzoek had EMEND toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8. Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutische geneesmiddelen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die geneesmiddelen toegediend krijgen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.4).Postmarketinggevallen van neurotoxiciteit, een mogelijke bijwerking van ifosfamide, zijn gemeld na gelijktijdige toediening van aprepitant met ifosfamide.

34

ImmunosuppressivaTijdens de 3-daagse behandeling tegen misselijkheid en braken als gevolg van chemotherapie wordt een voorbijgaande matige verhoging gevolgd door een lichte verlaging verwacht van de blootstelling aan immunosuppressiva die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus en sirolimus). Gezien de korte duur van de 3-daagse behandeling en de tijdafhankelijke beperkte veranderingen in blootstelling, wordt verlaging van de dosis immunosuppressiva tijdens de 3 dagen dat deze gelijktijdig met EMEND worden toegediend, niet aanbevolen.

MidazolamDe mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midazolam of andere benzodiazepinen die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met EMEND (125 mg/80 mg) worden overwogen.

EMEND verhoogde de AUC van midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis van 2 mg midazolam werd toegevoegd op dag 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2-5.

In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/dag op dag 2 en 3. Van midazolam werd 2 mg intraveneus gegeven voor aanvang van de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op de dagen 4, 8 en 15. EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25 % op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19 % op dag 8 en 4 % op dag 15. Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.

In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethason 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2-4. Deze combinatie (van EMEND, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16 %, op dag 8 met 9 %, op dag 15 met 7 % en op dag 22 met 17 %. Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.

Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND. Intraveneus2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven. De plasma AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe. Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.

InductieAls lichte inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant binnen twee weken na instelling en behandeling de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd. Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van een 3-daagse behandeling met EMEND. Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND. Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang. Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen. Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19. Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame stoffen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.

WarfarineBij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 14 dagen na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-)-warfarine vastgesteld;

35

5 dagen na voltooiing van de behandeling met EMEND was er echter een verlaging van 34 % van de dalconcentratie van S(-)-warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14 %.

TolbutamideEMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23 % op dag 4, 28 % op dag 8 en 15 % op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.


In een klinisch onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op dag 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/dag. Gedurende onderzoeksdag 9-21 werden de dalconcentraties van ethinylestradiol en noretindron respectievelijk met wel 64 % en 60 % verlaagd.

5HT3-antagonistenIn klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitantBij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie naar verwachting de plasmaconcentraties van aprepitant enkele malen verhoogt (zie rubriek 4.4).




Pediatrische patiëntenOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

36


Anticonceptie voor mannen en vrouwenTijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

ZwangerschapEr zijn voor aprepitant geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen beschikbaar. De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/80 mg konden worden bereikt. Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3). De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.


VruchtbaarheidDe kans op effecten van aprepitant op de vruchtbaarheid is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen concentraties boven de therapeutische blootstelling bij mensen konden worden bereikt. Deze vruchtbaarheidsstudies wezen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de paring, vruchtbaarheid, embryonale/foetale ontwikkeling, aantal en motiliteit van de zaadcellen (zie rubriek 5.3).


EMEND kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid, op het vermogen om te fietsen en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofielHet veiligheidsprofiel van aprepitant werd beoordeeld bij ongeveer 6500 volwassenen in meer dan 50 onderzoeken en bij 184 kinderen en adolescenten in 2 gecontroleerde pediatrische klinische hoofdonderzoeken.

De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde volwassenen met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie (HEC) kregen, waren: hik (4,6 % versus 2,9 %), verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipatie (2,4 % versus 2,0 %), hoofdpijn (2,0 % versus 1,8 %), en verminderde eetlust (2,0 % versus 0,5 %). De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie (MEC) kregen, was vermoeidheid (1,4 % versus 0,9 %).

De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens het krijgen van emetogene chemotherapie tegen kanker bij pediatrische patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie gemeld werden dan bij de controlebehandeling, waren de hik (3,3 % versus 0,0 %) en overmatig blozen (1,1 % versus 0,0 %).

37

Tabel met bijwerkingenDe volgende bijwerkingen werden waargenomen in een gepoolde analyse van de HEC- en MEC-onderzoeken bij volwassenen of pediatrische patiënten met een hogere incidentie met aprepitant dan bij de standaardtherapie of bij postmarketinggebruik. De frequenties in de tabel zijn gebaseerd op de onderzoeken bij volwassenen; De waargenomen frequenties in de pediatrische studies waren vergelijkbaar of lager, tenzij aangegeven in de tabel. Sommige minder vaak voorkomende bijwerkingen bij de volwassen populatie werden niet gezien bij de pediatrische onderzoeken.


Systeem/orgaanklasse Bijwerking FrequentieInfecties en parasitaire aandoeningen candidiase, stafylokokkeninfectie zeldenBloed- en lymfestelselaandoeningen


Immuunsysteemaandoeningen overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties

niet bekend


verminderde eetlust

polydipsie

vaak

zeldenPsychische stoornissen angst

desoriëntatie, euforische stemming

soms

zeldenZenuwstelselaandoeningen hoofdpijn



vaak

soms

zeldenOogaandoeningen

conjunctivitis zeldenEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

tinnitus zelden



soms

zeldenBloedvataandoeningen

opvliegers/overmatig blozen somsAdemhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeningen

hik


vaak

zelden

Maag-darmstelselaandoeningen constipatie, dyspepsie

oprispingen, misselijkheid†, braken†, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, flatulentie


vaak

soms

zelden

38

Systeem/orgaanklasse Bijwerking FrequentieHuid- en onderhuidaandoeningen

uitslag, acne


pruritus, urticaria

soms

zelden




pollakisurie

soms

zeldenAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

vermoeidheid

asthenie, malaise


vaak

soms

zelden

Onderzoeken ALAT verhoogd vaak

verhoogd ASAT, alkalische fosfatase in het bloed verhoogd

soms


zelden

†Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met

chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingenDe bijwerkingenprofielen van volwassenen in de Multiple-Cycle-extensie van HEC- en MEC-onderzoeken gedurende maximaal 6 vervolg-chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.

In een aanvullend, met actieve stof gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1169 volwassen patiënten die aprepitant en HEC kregen, was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar met wat in de andere HEC-studies met aprepitant is gezien.

Bij volwassen patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) werden behandeld met aprepitant werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een hogere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, constipatie*, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, insomnia, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, subileus*, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.*Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten.



39

4.9 Overdosering





Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC- code: A04AD12

Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinine 1 (NK1)-receptoren.

3-daagse behandeling met aprepitant bij volwassenenIn 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1094 volwassen patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2-4). Hoewel een intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron gebruikt werd in klinische onderzoeken, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie de productinformatie van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie.

De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter:volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1. De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.


Tabel 1Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en

fase reageren - Cyclus 1


%


%

Verschillen*

% (95 %-BI)


67,786,071,5

47,873,251,2

19,912,720,3

(14,0-25,8)(7,9-17,6)

(14,5-26,1)



71,986,876,2

49,774,053,5

22,212,722,6

(16,4-28,0)(8,0-17,5)

(17,0-28,2)

40


%


%

Verschillen*

% (95 %-BI)Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)25-120 uur

72,174,0

64,966,9

7,27,1

(1,6-12,8)(1,5-12,6)

*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van oddsratio’s en logistische modellen zijn meegerekend.†Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd

geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde-fase-analyses. Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en acute-fase-analyses.


Figuur 1Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken,

in de tijd - Cyclus 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

% P

atië

nte

n


Tijd (uren)



In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 volwassen patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/m2; of cyclofosfamide 500-1500 mg/m2 en doxorubicine (≤60 mg/m2) of epirubicine (<100 mg/m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.


41

Tabel 2Percentage volwassen patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1



%

Standaardtherapie (N= 424)

%

Verschillen*

% (95 %-BI)


50,875,755,4

42,569,049,1

8,36,76,3

(1,6, 15,0)(0,7, 12,7)(-0,4, 13,0)



75,787,580,8

58,777,369,1

17,010,211,7

(10,8, 23,2)(5,1, 15,3)(5,9, 17,5)


60,979,565,3

55,778,361,5

5,31,33,9

(-1,3, 11,9)(-4,2, 6,8)

(-2,6, 10,3)*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (<55 jaar, >55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van oddsratio’s en logistische modellen zijn meegerekend.†Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd

geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde fase-analyses.

In dezelfde klinische studie kregen 744 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 maximaal chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een tweede gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen werd behandeling met aprepitant vergeleken met standaardtherapie bij 848 volwassen patiënten (652 vrouwen, 196 mannen) die chemotherapie kregen met een intraveneuze dosis oxaliplatine, carboplatine, epirubicine, idarubicine, ifosfamide, irinotecan, daunorubicine, doxorubicine; cyclofosfamide intraveneus (< 1500 mg/m2); of cytarabine intraveneus (> 1 g/m2). Patiënten die de aprepitantbehandeling kregen, ondergingen chemotherapie voor diverse tumorsoorten, waarbij het in 52 % van de gevallen ging om borstkanker, in 21 % om gastro-intestinale kanker waaronder colorectaalcarcinoom, in 13 % om longkanker en in 6 % om gynaecologische vormen van kanker. Behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) werd vergeleken met standaardtherapie (placebo in combinatie met ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dag 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid werd gebaseerd op de beoordeling van de volgende primaire en belangrijkste secundaire eindpunten: Geen braken in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie), beoordeling van veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid van de aprepitantbehandeling tegen misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV), en volledige respons (gedefinieerd als geen emesis en geen gebruik van rescue-medicatie) in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie). Daarnaast werd geen significante misselijkheid in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie) beoordeeld als verkennend eindpunt, en in de acute en latere fase als post-hocanalyse.

42



matig-emetogene chemotherapie


(N= 425) %

Standaard-therapie(N= 406)

%

Verschillen*



68,789,270,8

56,380,360,9

12,48,99,9

(5,9, 18,9)(4,0, 13,8)(3,5, 16,3)

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik van rescue-medicatie)Totaal (0-120 uur)0-24 uur25-120 uur

76,292,077,9

62,183,766,8

14,18,3

11,1

(7,9, 20,3)(3,9, 12,7)(5,1, 17,1)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)


73,690,974,9

66,486,369,5

7,24,65,4

(1,0, 13,4)(0,2, 9,0)(-0,7, 11,5)

*De betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder aanpassing voor geslacht en regio, die in de primaire analyse waren opgenomen met gebruikmaking van logistische modellen.

Het gunstige effect van combinatietherapie met aprepitant in de gehele studiepopulatie kwamvoornamelijk door de resultaten die werden gezien bij patiënten met een slechte controle op de standaardbehandeling zoals bij vrouwen, ook al waren de resultaten numeriek beter ongeacht leeftijd, tumortype of geslacht. Volledige respons op de aprepitantbehandeling resp. standaardtherapie werd bereikt bij 209/324 (65 %) resp. 161/320 (50 %) bij vrouwen en 83/101 (82 %) resp. 68/87 (78 %) van de mannen.

Pediatrische patiëntenIn een gerandomiseerd, dubbelblind, met actieve comparator gecontroleerd klinisch onderzoek bij 302 kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar) die matig- of hoog-emetogene chemotherapie kregen, werd de aprepitantbehandeling vergeleken met een controlebehandeling voor de preventie van CINV. De werkzaamheid van de aprepitantbehandeling werd beoordeeld in een eenmalige cyclus (cyclus 1). Patiënten kregen de kans om in daaropvolgende cycli open-label aprepitant te krijgen (optionele cycli 2-6); voor deze optionele cycli werd de werkzaamheid echter niet bepaald. Het behandelschema van aprepitant voor adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar (n=47) bestond uit EMEND capsules 125 mg oraal op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. Het behandelschema van aprepitant voor kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (n=105) bestond uit EMEND poeder voor orale suspensie 3,0 mg/kg (tot maximaal 125 mg) oraal op dag 1 en 2,0 mg/kg (tot maximaal 80 mg) oraal op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. De controlebehandeling bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar (n=48) en kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (n=102) bestond uit placebo voor aprepitant op dag 1, 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. EMEND of placebo en ondansetron werden respectievelijk 1 uur en 30 minuten voorafgaand aan de aanvang van de chemotherapie toegediend. Intraveneus dexamethason was na beoordeling van de arts toegestaan als onderdeel van de anti-emetische behandeling voor pediatrische patiënten in beide leeftijdsgroepen. Voor pediatrische patiënten die aprepitant kregen was een verlaging (50 %) van de dosis dexamethason nodig. Er was geen dosisverlaging nodig voor pediatrische patiënten die de controlebehandeling kregen. Van de pediatrische patiënten gebruikte 29 % dexamethason in het aprepitantbehandelschema en 28 % in het controleschema, als onderdeel van het behandelschema in cyclus 1.

43

De anti-emetische activiteit van EMEND werd beoordeeld gedurende een periode van 5 dagen (120 uur) na aanvang van de chemotherapie op dag 1. Het primaire eindpunt bestond uit de volledige respons in de vertraagde fase (25 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie) in cyclus 1. Tabel 4 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 4Aantal (%) pediatrische patiënten met een complete respons en geen braken per behandelingsgroep en

fase – cyclus 1 ('intention to treat'-populatie)

Aprepitant-behandelingn/m (%)

Controlebehandelingn/m (%)

PRIMAIR EINDPUNTVolledige respons* – vertraagde fase 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)ANDERE VOORAF GESPECIFICEERDE EINDPUNTENVolledige respons* – acute fase 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)Volledige respons* – totale fase 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)Geen braken§ – totale fase 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)*Volledige respons = geen braken of braakneiging of kokhalzen en geen gebruik van rescue-medicatie.†p < 0,01 wanneer vergeleken met controlebehandeling‡p < 0,05 wanneer vergeleken met controlebehandeling§Geen braken = geen braken of braakneiging of kokhalzenn/m = aantal patiënten met de gewenste respons/aantal patiënten dat is opgenomen in het tijdpunt.Acute fase: 0 tot 24 uur na aanvang van de chemotherapie.Vertraagde fase: 25 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie.Totale fase: 0 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie.

De geschatte tijd tot het eerste braken na aanvang van de behandeling met chemotherapie was langer met het behandelschema van aprepitant (geschatte mediane tijd tot het eerste braken was 94,5 uur) vergeleken met de groep van de controlebehandeling (geschatte mediane tijd tot het eerste braken was 26,0 uur), zoals weergegeven in de Kaplan-Meier-curves in Figuur 2.

Figuur 2Tijd tot de eerste braakepisode vanaf de start van de chemotherapie - pediatrische patiënten in de

totale fase– Cyclus 1 ('intention to treat'-populatie)

Een analyse van de werkzaamheid bij subpopulaties in cyclus 1 toonde aan dat, ongeacht leeftijdscategorie, geslacht, gebruik van dexamethason voor anti-emetische profylaxe en emetogeniteit van de chemotherapie, het behandelschema van aprepitant een betere controle gaf dan de controlebehandeling met betrekking tot de volledige respons-eindpunten.

perc

enta

ge p

atië

nten

aprepitant (N=152)controlegroep (N=150)

tijd (uren) sinds de eerste toediening chemotherapie

44

5.2. Farmacokinetische eigenschappen


AbsorptieDe gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67 % voor de capsule 80 mg en 59 % voor de capsule 125 mg. De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax). Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40 %. Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.

De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair. Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0- 26 % meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.

Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 was de AUC0-24 uur (gemiddeld + SD) 19,6 + 2,5 µg ● uur/ml en 21,2 + 6,3 µg ● uur/ml op resp. dag 1 en 3. De Cmax was 1,6 + 0,36 µg/ml en 1,4 + 0,22 µg/ml op resp. dag 1 en 3.


BiotransformatieAprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19 % van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.


De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/min. De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.

Farmacokinetiek in bijzondere populatiesOuderen: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen ( 65 jaar) 21 % hoger op dag 1 en 36 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. De Cmax was bij ouderen 10 % hoger op dag 1 en 24 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. Bij oudere patiënten hoeft de dosis van EMEND niet te worden aangepast.

Geslacht: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16 % hoger dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25 % lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. De dosis van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.

45


Nierfunctiestoornis: Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.




Pediatrische patiënten: Als onderdeel van een 3-daags behandelschema resulteerde dosering van aprepitant capsules (125/80/80 mg) bij adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar) in een AUC0-24 u groter dan 17 µg•uur/ml op dag 1 met concentraties (Cmin) aan het eind van dag 2 en 3 hoger dan 0,4 µg/ml bij een groot gedeelte van de patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax) was ongeveer 1,3 µg/ml op dag 1, optredend na ongeveer 4 uur. Als onderdeel van een 3-daags behandelschema gaf dosering van aprepitant poeder voor orale suspensie (3/2/2 mg/kg) bij patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar een AUC0-24 u van groter dan 17 µg•uur/ml op dag 1 met concentraties (Cmin) aan het eind van dag 2 en 3 van hoger dan 0,1 µg/ml bij een groot gedeelte van de patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax) was ongeveer 1,2 µg/ml op dag 1, optredend tussen 5 en 7 uur.

Een farmacokinetische populatieanalyse van aprepitant bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 maanden tot en met 17 jaar) suggereert dat geslacht en ras geen effect van klinisch relevante betekenis op de farmacokinetiek van aprepitant hebben.

Verband tussen concentratie en effectDoor gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1-receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND bij volwassenen wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95 % van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.


Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosering met 125 mg/80 mg. Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.

46




Inhoud capsuleSucroseMicrokristallijne cellulose (E 460)Hydroxypropylcellulose (E 463)natriumlaurylsulfaat

Omhulling capsule (125 mg)GelatineTitaandioxide (E 171)Rood ijzeroxide (E 172)Geel ijzeroxide (E 172)

Omhulling capsule (80 mg)GelatineTitaandioxide (E 171)

DrukinktSchellakKaliumhydroxideZwart ijzeroxide (E 172)



6.3 Houdbaarheid

4 jaar



47


Er zijn verschillende verpakkingsgrootten en sterkten verkrijgbaar.

Aluminium blisterverpakking met 1 capsule van 80 mg.Aluminium blisterverpakking met 2 capsules van 80 mg.5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule van 80 mg.

Aluminium blisterverpakking met 1 capsule van 125 mg.5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule van 125 mg.

Aluminium blisterverpakking met 1 capsule 125 mg en 2 capsules 80 mg.






8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/262/001EU/1/03/262/002EU/1/03/262/003EU/1/03/262/004EU/1/03/262/005EU/1/03/262/006






48


EMEND 125 mg poeder voor orale suspensie


Elke sachet bevat 125 mg aprepitant. Na reconstitutie bevat 1 ml orale suspensie 25 mg aprepitant.

Hulpstoffen met bekend effectElke sachet bevat ongeveer 125 mg sucrose en 468,7 mg lactose (watervrij).



Poeder voor orale suspensie.

Roze tot lichtroze poeder.



Preventie van misselijkheid en braken na hoog- en matig-emetogene chemotherapie voor de behandeling van kanker bij kinderen, peuters en zuigelingen vanaf de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.

EMEND poeder voor orale suspensie wordt toegediend als onderdeel van een combinatietherapie (zie rubriek 4.2).


Het bereiden van de orale suspensie en het afmeten van de dosis mag alleen worden gedaan door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

DoseringPediatrische patiëntenZuigelingen, peuters en kinderen (in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar, en niet lichter dan 6 kg)EMEND wordt gedurende 3 dagen gegeven als onderdeel van een behandelschema met een 5HT3-antagonist. De aanbevolen dosis EMEND poeder voor orale suspensie is gebaseerd op gewicht, zoals beschreven in de onderstaande tabel. EMEND wordt 1 uur voorafgaand aan de chemotherapie op dag 1, 2 en 3 oraal toegediend. Als er op dag 2 en 3 geen chemotherapie wordt gegeven, moet EMEND in de ochtend worden toegediend. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie. Als een corticosteroïd, zoals dexamethason, gelijktijdig wordt toegediend met EMEND moet de dosis van het corticosteroïd met 50% van de gebruikelijke dosis worden verlaagd (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

49

Aanbevolen dosis van EMEND orale suspensie bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar

Dag 1 Dag 2 Dag 3

EMEND orale suspensie

25 mg/ml

3 mg/kg oraalMaximale dosis 125 mg



De werkzaamheid van de 125 mg poeder voor orale suspensie is niet vastgesteld bij kinderen van 12 jaar en ouder. Voor adolescenten in de leeftijd van 12-17 jaar is EMEND verkrijgbaar als capsules met 80 mg of 125 mg aprepitant.

De veiligheid en werkzaamheid van EMEND poeder voor orale suspensie bij zuigelingen jonger dan 6 maanden of zuigelingen die minder dan 6 kg wegen, is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

AlgemeenEr zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5. Zie de SmPC van gelijktijdig toegediende 5HT3-antagonistgeneesmiddelen.

Speciale populatiesGeslachtEr is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).

NierfunctiestoornisBij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met terminaal nierfalen die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2), hoeft de dosering niet te worden aangepast.

LeverfunctiestoornisVoor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Aprepitant moet bij deze patiënten voorzichtig worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Wijze van toedieningDe orale suspensie kan met of zonder voedsel worden ingenomen.Voor bijzonderheden over de bereiding en toediening van de suspensie, zie rubriek 6.6.


Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).



50


Gelijktijdige toediening met warfarine (een CYP2C9-substraat)Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de International Normalised Ratio (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 14 dagen na elke 3-daagse kuur met EMEND zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptivaTijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubriek 4.5).

HulpstoffenEMEND poeder voor orale suspensie bevat sucrose en lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose- of galactose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie, Lapp-lactasedeficiëntie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.


Aprepitant (125 mg/80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd. Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering. Aprepitant lijkt geen interactie met P-glycoproteïne (transporteiwit) te vertonen, zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.

Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffenCYP3A4-remmingAls matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/80 mg) de plasmaconcentratie verhogen van gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd. De totaleblootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer. EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3). Remming van CYP3A4 door aprepitant zou de plasmaconcentratie van deze werkzame stoffen kunnen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en oraal toegediende werkzame stoffen die primair door CYP3A4 gemetaboliseerd worden en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, di-ergotamine, ergotamine, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.4).

CorticosteroïdenDexamethason: De gebruikelijke orale dosis dexamethason moet bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/80 mg met ongeveer 50 % worden verminderd. In de klinische studies naar misselijkheid en braken na chemotherapie, werd bij de keuze van de dosis dexamethason rekening gehouden met interacties van de werkzame stof (zie rubriek 4.2). EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dag 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4-substraat, op dag 1 en 5 met een factor 2,2.

51

Methylprednisolon: Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25 % worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50 %. EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprednisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op dag 2 en 3.

Bij continue behandeling met methylprednisolon kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4. Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.

Chemotherapeutische geneesmiddelenIn farmacokinetische onderzoeken had EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8. Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutische geneesmiddelen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die geneesmiddelen toegediend krijgen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.4). Postmarketingvoorvallen van neurotoxiciteit, een mogelijke bijwerking van ifosfamide, zijn gemeld na gelijktijdige toediening van aprepitant met ifosfamide.

ImmunosuppressivaTijdens de 3-daagse behandeling tegen misselijkheid en braken als gevolg van chemotherapie wordt een voorbijgaande matige verhoging gevolgd door een lichte verlaging verwacht van de blootstelling aan immunosuppressiva die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus en sirolimus). Gezien de korte duur van de 3-daagse behandeling en de tijdafhankelijke beperkte veranderingen in blootstelling, wordt verlaging van de dosis immunosuppressiva tijdens de 3 dagen dat deze gelijktijdig met EMEND worden toegediend, niet aanbevolen.

MidazolamDe mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midazolam of andere benzodiazepinen die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met EMEND (125 mg/80 mg) worden overwogen.

EMEND verhoogde de AUC van midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis van 2 mg midazolam werd toegevoegd op dag 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2-5.

In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/dag op dag 2 en 3. Van midazolam werd 2 mg intraveneus gegeven voor aanvang van de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dag 4, 8 en 15. EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25 % op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19 % op dag 8 en 4 % op dag 15. Deze effecten werden niet van klinisch belang geacht.

In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethason 12 mg op dag 1 en 8 mg op dag 2-4. Deze combinatie (EMEND, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16 %, op dag 8 met 9 %, op dag 15 met 7 % en op dag 22 met 17 %. Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.

52

Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND. Intraveneus2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven. De plasma-AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe. Dit effect werd niet klinisch belangrijkgeacht.

InductieAls lichte inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant binnen twee weken na instelling en behandeling de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd. Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van een 3-daagse behandeling met EMEND. Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND. Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het niet langer klinisch van belang. Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19. Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame stoffenwaarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.

WarfarineBij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND voormisselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Wanneer een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/dag op dag 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+)- of S(-)-warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de behandeling met EMEND was er echter een 34 % verlaging van de dalconcentratie van S(-)-warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14 %.

TolbutamideEMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23 % op dag 4, 28 % op dag 8 en 15 % op dag 15, wanneer een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dag 4, 8 en 15.


In klinisch onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op dag 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dag 9 en 10 met EMEND 80 mg/dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dag 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/dag. Gedurende onderzoeksdag 9-21 werden de dalconcentraties van ethinylestradiol en noretindron respectievelijk met wel 64 % en 60 % verlaagd.

5HT3-antagonistenIn klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitantBij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een remming van de CYP3A4-activiteit geven (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de

53

combinatie naar verwachting de plasmaconcentraties van aprepitant enkele malen verhoogt (zie rubriek 4.4).




Pediatrische patiëntenOnderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.


Anticonceptie voor mannen en vrouwenTijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

ZwangerschapEr zijn voor aprepitant geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen beschikbaar. De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/80 mg konden worden bereikt. Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3). De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikttenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.


VruchtbaarheidDe kans op effecten van aprepitant op de vruchtbaarheid is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen concentraties boven de therapeutische blootstelling bij mensen konden worden bereikt. Deze vruchtbaarheidsstudies wezen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de paring, vruchtbaarheid, embryonale/foetale ontwikkeling, aantal en motiliteit van de zaadcellen (zie rubriek 5.3).

54


EMEND kan een geringe invloed hebben op het vermogen om te fietsen en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofielHet veiligheidsprofiel van aprepitant is beoordeeld bij ongeveer 6500 volwassenen in meer dan 50 onderzoeken en bij 184 kinderen en adolescenten in 2 gecontroleerde pediatrische klinische hoofdonderzoeken.

De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde volwassenen met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie (HEC) kregen, waren: hik (4,6 % versus 2,9 %), verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipatie (2,4 % versus 2,0 %), hoofdpijn (2,0 % versus 1,8 %) en verminderde eetlust (2,0 % versus 0,5 %). De meest voorkomende bijwerking die bij volwassen patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij volwassenen die matig-emetogene chemotherapie (MEC) kregen, was vermoeidheid (1,4 % versus 0,9 %).

De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens het krijgen van emetogene chemotherapie tegen kanker met een hogere incidentie gemeld werden dan bij pediatrische patiënten die aprepitant kregen dan met de controlebehandeling, waren de hik (3,3 % versus 0,0 %) en overmatig blozen (1,1 % versus 0,0 %).

Tabel met bijwerkingenDe volgende bijwerkingen werden waargenomen in een gepoolde analyse van de HEC- en MEC-onderzoeken met een hogere incidentie met aprepitant dan bij de standaardtherapie of bij postmarketinggebruik. De frequenties in de tabel zijn gebaseerd op de onderzoeken bij volwassenen; De waargenomen frequenties in de pediatrische studies waren vergelijkbaar of lager, tenzij aangegeven in de tabel. Sommige minder vaak voorkomende bijwerkingen bij de volwassen populatie werden niet gezien bij de pediatrische onderzoeken.


Systeem/orgaanklasse Bijwerking FrequentieInfecties en parasitaire aandoeningen

candidiase, stafylokokkeninfectie zelden

Bloed- en lymfestelselaandoeningen


Immuunsysteemaandoeningen overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties

niet bekend


verminderde eetlust Vaakpolydipsie zelden

Psychische stoornissen angst

desoriëntatie, euforische stemming

soms

zelden

55

Systeem/orgaanklasse Bijwerking FrequentieZenuwstelselaandoeningen hoofdpijn



vaak

soms

zeldenOogaandoeningen conjunctivitis zeldenEvenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

tinnitus zelden



soms

zeldenBloedvataandoeningen opvliegers/overmatig blozen somsAdemhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeningen

hik


vaak

zelden

Maag-darmstelselaandoeningen constipatie, dyspepsie,

oprispingen, misselijkheid†, braken†, gastro-oesofageale reflux, buikpijn, droge mond, flatulentie


vaak

soms

zelden


uitslag, acne


pruritus, urticaria

soms

zelden




pollakisurie

soms

zeldenAlgemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

vermoeidheid vaak

asthenie, malaise soms


zelden

Onderzoeken ALAT verhoogd vaak

verhoogd ASAT, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed

soms


zelden

†Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met

chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.

56

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingenDe bijwerkingenprofielen bij volwassenen in de Multiple-Cycle-extensie van HEC- en MEC-onderzoeken gedurende maximaal 6 vervolg-chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.

In een aanvullend, met actieve stof gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1169 patiënten die aprepitant en HEC kregen, was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar met wat in de andere HEC-studies met aprepitant is gezien.

Bij volwassen patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) werden behandeld met aprepitant werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een hogere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, constipatie*, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, insomnia, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, subileus*, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.*Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten.


4.9 Overdosering






Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P-neurokinine 1 (NK1)-receptoren.

3-daagse behandeling met aprepitant bij volwassenenIn 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1094 volwassen patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine 70 mg/m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dag 2-4). Hoewel een intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron gebruikt werd in klinische onderzoeken, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie de productinformatie van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie.

De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1. De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de 2 studies gecombineerd.


57


Tabel 1Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en

fase reageren – Cyclus 1


%


%

Verschillen*

% (95 %-BI)


67,786,071,5

47,873,251,2

19,912,720,3

(14,0-25,8)(7,9-17,6)

(14,5-26,1)



71,986,876,2

49,774,053,5

22,212,722,6

(16,4-28,0)(8,0-17,5)

(17,0-28,2)Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)25-120 uur

72,174,0

64,966,9

7,27,1

(1,6-12,8)(1,5-12,6)

*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder correctie voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van oddsratio's en logistische modellen zijn meegerekend.†Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde-fase-analyses. Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en acute-fase-analyses.


Figuur 1Percentage van de volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet

braken, in de tijd – Cyclus 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

% P

atië

nte

n


Tijd (uren)


58


In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 volwassen patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/m2; of cyclofosfamide 500-1500 mg/m2 en doxorubicine (< 60 mg/m2) of epirubicine (< 100 mg/m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaardtherapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dag 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledigerespons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende cyclus 1.


Tabel 2Percentage volwassen patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren – Cyclus 1



%

Standaardtherapie (N=424)

%

Verschillen*

% (95 %-BI)


50,875,755,4

42,569,049,1

8,36,76,3

(1,6, 15,0)(0,7, 12,7)(-0,4, 13,0)



75,787,580,8

58,777,369,1

17,010,211,7

(10,8, 23,2)(5,1, 15,3)(5,9, 17,5)


60,979,565,3

55,778,361,5

5,31,33,9

(-1,3, 11,9)(-4,2, 6,8)

(-2,6, 10,3)*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, ≥ 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van oddsratio's en logistische modellen zijn meegerekend.†Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde fase-analyses.

In dezelfde klinische studie kregen 744 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens maximaal 3 chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een tweede gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen werd behandeling met aprepitant vergeleken met standaardtherapie bij 848 volwassen patiënten (652 vrouwen, 196 mannen) die chemotherapie kregen met een intraveneuze dosis oxaliplatine, carboplatine, epirubicine, idarubicine, ifosfamide, irinotecan, daunorubicine, doxorubicine; intraveneus cyclofosfamide (< 1500 mg/m2); of intraveneus cytarabine (> 1 g/m2). Patiënten die de aprepitantbehandeling kregen, ondergingen chemotherapie voor diverse tumorsoorten, waarbij het in52 % van de gevallen ging om borstkanker, in 21 % om gastro-intestinale vormen van kanker

59

waaronder colorectaal carcinoom, in 13 % om longkanker en in 6 % om gynaecologische vormen van kanker. Behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) werd vergeleken met standaardtherapie (placebo in combinatie met ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dag 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid werd gebaseerd op de beoordeling van de volgende primaire en belangrijkste secundaire eindpunten: Geen braken in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie), beoordeling van veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid van de aprepitantbehandeling tegen misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV), en volledige respons (gedefinieerd als geen emesis en geen gebruik van rescue-medicatie) in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie). Daarnaast werd geen significante misselijkheid in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie) beoordeeld als verkennend eindpunt, en in de acute en vertraagde fases als post-hocanalyse.





(N=425) %

Standaard-therapie(N=406)

%

Verschillen*



68,789,270,8

56,380,360,9

12,48,99,9

(5,9, 18,9)(4,0, 13,8)(3,5, 16,3)

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik van rescue-medicatie)Totaal (0-120 uur)0-24 uur25-120 uur

76,292,077,9

62,183,766,8

14,18,3

11,1

(7,9, 20,3)(3,9, 12,7)(5,1, 17,1)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)


73,690,974,9

66,486,369,5

7,24,65,4

(1,0, 13,4)(0,2, 9,0)(-0,7, 11,5)

*De betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder correctie voor geslacht en regio, die in de primaire analyse waren opgenomen met gebruikmaking van logistische modellen.

Het gunstige effect van combinatietherapie met aprepitant in de gehele studiepopulatie kwam voornamelijk door de resultaten die werden gezien bij patiënten met een slechte controle op de standaardbehandeling zoals bij vrouwen, ook al waren de resultaten numeriek beter ongeacht leeftijd, tumortype of geslacht. Volledige respons op de aprepitantbehandeling resp. standaardtherapie werd bereikt bij 209/324 (65 %) resp. 161/320 (50 %) bij de vrouwen, en 83/101 (82 %) resp. 68/87 (78 %) van de mannen.

Pediatrische patiëntenIn een gerandomiseerd, dubbelblind, met actieve comparator gecontroleerd klinisch onderzoek bij 302 kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar) die matig- of hoog-emetogene chemotherapie kregen, werd de aprepitantbehandeling vergeleken met een controlebehandeling voor de preventie van misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV). De werkzaamheid van de aprepitantbehandeling werd beoordeeld in een eenmalige cyclus (cyclus 1). Patiënten kregen de kans om in daaropvolgende cycli open-label aprepitant te krijgen (optionele cycli 2-6); voor deze optionele cycli werd de werkzaamheid echter niet bepaald. Het behandelschema van aprepitant voor adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar (n=47) bestond uit EMEND capsules 125 mg oraal op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. Het

60

behandelschema van aprepitant voor kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (n=105) bestond uit EMEND poeder voor orale suspensie 3,0 mg/kg (tot maximaal 125 mg) oraal op dag 1 en 2,0 mg/kg (tot maximaal 80 mg) oraal op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. De controlebehandeling bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar (n=48) en kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (n=102) bestond uit placebo voor aprepitant op dag 1, 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. EMEND of placebo en ondansetron werden respectievelijk 1 uur en 30 minuten voorafgaand aan de aanvang van de chemotherapie toegediend. Intraveneus dexamethason was na beoordeling van de arts toegestaan als onderdeel van de anti-emetische behandeling voor pediatrische patiënten in beide leeftijdsgroepen. Voor pediatrische patiënten die aprepitant kregen was een verlaging (50 %) van de dosis dexamethason nodig. Er was geen dosisverlaging nodig voor pediatrische patiënten die de controlebehandeling kregen. Van de pediatrische patiënten gebruikte 29 % dexamethason in het aprepitantbehandelschema en 28 % in het controleschema, als onderdeel van het behandelschema in cyclus 1.

De anti-emetische activiteit van EMEND werd beoordeeld gedurende een periode van 5 dagen (120 uur) na aanvang van de chemotherapie op dag 1. Het primaire eindpunt bestond uit de volledigerespons in de vertraagde fase (25 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie) in cyclus 1. Tabel 4 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 4Aantal (%) pediatrische patiënten met een volledige respons en geen braken per behandelingsgroep en

fase – cyclus 1 ('intention to treat'-populatie)

Aprepitantbehandelingn/m (%)

Controlebehandelingn/m (%)

PRIMAIR EINDPUNTVolledige respons* – vertraagde fase 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)ANDERE VOORAF GESPECIFICEERDE EINDPUNTENVolledige respons* – acute fase 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)Volledige respons* – totale fase 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)Geen braken§ – totale fase 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)*Volledige respons = geen braken of braakneiging of kokhalzen en geen gebruik van rescue-medicatie.†p < 0,01 wanneer vergeleken met controlebehandeling‡p < 0,05 wanneer vergeleken met controlebehandeling§Geen braken = geen braken of braakneiging of kokhalzenn/m = aantal patiënten met de gewenste respons/aantal patiënten dat is opgenomen in het tijdpunt.Acute fase: 0 tot 24 uur na aanvang van de chemotherapie.Vertraagde fase: 25 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie.Totale fase: 0 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie.

De geschatte tijd tot het eerste braken na aanvang van de behandeling met chemotherapie was langer met het behandelschema van aprepitant (geschatte mediane tijd tot het eerste braken was 94,5 uur) vergeleken met de groep van de controlebehandeling (geschatte mediane tijd tot het eerste braken was 26,0 uur), zoals weergegeven in de Kaplan-Meier-curves in Figuur 2.

61

Figuur 2Tijd tot de eerste braakepisode vanaf de start van de chemotherapie - pediatrische patiënten in de

totale fase-Cyclus 1 ('intention to treat'-populatie)

Een analyse van de werkzaamheid bij subpopulaties in cyclus 1 toonde aan dat, ongeacht leeftijdscategorie, geslacht, gebruik van dexamethason voor anti-emetische profylaxe en emetogeniteit van de chemotherapie, het behandelschema van aprepitant een betere controle gaf dan de controlebehandeling met betrekking tot de volledige respons-eindpunten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen


AbsorptieDe gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67 % voor de capsule 80 mg en 59 % voor de capsule 125 mg. De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax). Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40 %. Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.

De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair. Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0- 26 % meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.

Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 was de AUC0-24 u (gemiddelde ± SD) 19,6 ± 2,5 µguur/ml en 21,2 ± 6,3 µguur/ml op resp. dag 1 en 3. De Cmax was 1,6 ± 0,36 µg/ml en 1,4 ± 0,22 µg/ml op resp. dag 1 en 3.


BiotransformatieAprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19 % van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit

perc

enta

ge p

atië

nten

aprepitant (N=152)controlegroep (N=150)

tijd (uren) sinds de eerste toediening chemotherapie

62

onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.


De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik van ongeveer 60-72 ml/min. De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.

Farmacokinetiek in bijzondere populatiesGeslacht: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16 % hoger dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25 % lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. De dosis van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.


Nierfunctiestoornis: Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) en aan patiënten met terminaal nierfalen (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.




Pediatrische patiënten: Als onderdeel van een 3-daags behandelschema resulteerde dosering van aprepitant capsules (125/80/80 mg) bij adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar) in een AUC0-24 u groter dan 17 µg•uur/ml op dag 1 met concentraties (Cmin) aan het eind van dag 2 en 3 hoger dan 0,4 µg/ml bij een meerderheid van de patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax) was ongeveer 1,3 µg/ml op dag 1, optredend na ongeveer 4 uur. Als onderdeel van een 3-daags behandelschema gaf dosering van aprepitant poeder voor orale suspensie (3/2/2 mg/kg) bij patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar een AUC0-24 u van groter dan 17 µg•uur/ml op dag 1 met concentraties (Cmin) aan het eind van dag 2 en 3 van hoger dan 0,1 µg/ml bij een meerderheid van de patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax) was ongeveer 1,2 µg/ml op dag 1, optredend tussen 5 en 7 uur.

Een farmacokinetische populatieanalyse van aprepitant bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 maanden tot en met 17 jaar) suggereert dat geslacht en ras geen effect van klinisch relevante betekenis op de farmacokinetiek van aprepitant hebben.

63

Verband tussen concentratie en effectDoor gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor-tracer blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1-receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND bij volwassenen wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95 % van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.


Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosering met 125 mg/80 mg. Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.




Hydroxypropylcellulose (E 463)Natriumlaurylsulfaat (E 487)SucroseLactose (watervrij)Rood ijzeroxide (E 172)Natriumstearylfumaraat (E 485)



6.3 Houdbaarheid

Ongeopende sachet: 2 jaarNa reconstitutie: de orale suspensie kan maximaal 3 uur worden bewaard bij kamertemperatuur (beneden 30 °C). De suspensie kan ook maximaal 72 uur in de koelkast worden bewaard (bij 2 °C tot 8 °C).

64


Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.


Sachets van PET/aluminium/LLDPE.Doosje voor eenmalig gebruikElk doosje bevat 1 sachet met poeder voor orale suspensie, 1 doseerspuitje voor orale toediening van 1 ml en een van 5 ml (polypropyleen met siliconen o-ring), 1 dop en 1 mengbekertje (polypropyleen).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De inhoud van elke sachet voor eenmalig gebruik moet worden gesuspendeerd in 4,6 ml water voor een eindconcentratie van 25 mg per ml.• Voor meer bijzonderheden over de bereiding en toediening van de suspensie, zie de bijsluiter

en de instructies voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg voor de bereiding van de orale suspensie.

• Gebruik het doseerspuitje voor orale toediening van 5 ml om 4,6 ml water af te meten, dat wordt toegevoegd aan het mengbekertje.

• Giet de gehele inhoud van het sachet in de 4,6 ml water en meng dit.• Meet na het mengen met het doseerspuitje voor orale toediening het aanbevolen volume (de

dosis) van de suspensie af. Kies het doseerspuitje voor orale toediening op basis van de dosis. Gebruik het doseerspuitje voor orale toediening van 1 ml als de dosis 1 ml of minder is en gebruik het doseerspuitje voor orale toediening van 5 ml als de dosis meer dan 1 ml is. Dien de dosis oraal toe. Als de dosis niet onmiddellijk na het afmeten wordt toegediend, kan het gevuldedoseerspuitje voor orale toediening voorafgaand aan het gebruik maximaal 72 uur in de koelkast (2 °C-8 °C) worden bewaard.

• Voorafgaand aan de toediening kan de orale suspensie maximaal 3 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C) worden bewaard.

• Voer eventuele resterende suspensie en afvalmateriaal af.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.




EU/1/03/262/011



65




66

BIJLAGE II

A. FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

67

A. FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte


B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING ENGEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG ENDOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend: op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau; steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

68

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

69

A. ETIKETTERING

70

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

BUITENVERPAKKING – STANDAARDVERPAKKING (KARTON)


EMEND 40 mg harde capsulesaprepitant

2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke harde capsule bevat 40 mg aprepitant.

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat sucrose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

1 harde capsule5 x 1 harde capsule

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.Oraal gebruik.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING


71

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN



EU/1/03/262/007 1 harde capsuleEU/1/03/262/008 5 x 1 harde capsule

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

emend 40 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC: SN: NN:

72

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD

BLISTERTEKST



2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

MSD


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

73










1 harde capsuleVerpakking voor 2-daagse behandeling, bevat: 2 x 80 mg harde capsule5 x 1 harde capsule







EXP



74





EU/1/03/262/001 1 harde capsuleEU/1/03/262/002 2 x 1 harde capsuleEU/1/03/262/003 5 x 1 harde capsule

13. PARTIJNUMMER

Lot




emend 80 mg




PC: SN: NN:

75

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD(BEVAT 2 HARDE CAPSULES 80 MG)

PRIMAIRE VERPAKKING – TRIFOLD- verpakking voor 2-daagse behandeling






Bevat sucrose. Lees de bijsluiter voor meer informatie


Verpakking voor 2-daagse behandeling, bevat: 2 harde capsules 80 mg


Oraal gebruik.

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Zie de bijsluiter voor aanvullende informatie over het innemen van EMEND.

WANNEER en HOE EMEND in te nemen

Uw arts heeft u EMEND, een antibraakmiddel, voorgeschreven om misselijkheid en braken door een chemokuur te helpen voorkomen.

HOE:Neem EMEND 80 mg harde capsules eenmaal daags op 2 achtereenvolgende dagen in.EMEND capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Neem niet alle capsules tegelijk uit de strip.

Voor het uitnemen van de capsule, op deze zijde drukken.

Begin van de behandelingWANNEER:Neem ’s morgens één EMEND capsule 80 mg in. Begin op de dag na de chemokuur.

76

Dag 1

Dag 2

EMEND 80 mg capsule

Omdat misselijkheid en braken op de dagen na de chemokuur kunnen voorkomen, is het belangrijk dat u EMEND 2 dagen achter elkaar inneemt, zoals door uw arts voorgeschreven.





EXP







EU/1/03/262/002

13. PARTIJNUMMER

Lot

77






78


BLISTERTEKST




MSD


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

79

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
















EXP



80






13. PARTIJNUMMER

Lot




emend 125 mg




PC: SN: NN:

81


BLISTERTEKST




MSD


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

82

















EXP



83






13. PARTIJNUMMER

Lot




emend 165 mg




PC: SN: NN:

84


BLISTERTEKST




MSD


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. OVERIGE

85


BUITENVERPAKKING – TRIFOLD (KARTON) - verpakking voor 3-daagse behandeling


EMEND 125 mg harde capsulesEMEND 80 mg harde capsulesaprepitant


Elke 125 mg harde capsule bevat 125 mg aprepitant.Elke 80 mg harde capsule bevat 80 mg aprepitant.




Verpakking voor 3-daagse behandeling, bevat: 1 harde capsule 125 mg en 2 harde capsules 80 mg.







EXP



86





EU/1/03/262/006

13. PARTIJNUMMER

Lot




emend 125 mg / 80 mg




PC: SN: NN:

87

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD(BEVAT I HARDE CAPSULE 125 MG EN 2 HARDE CAPSULES 80 MG)

PRIMAIRE VERPAKKING – TRIFOLD- verpakking voor 3-daagse behandeling


EMEND 125 mg harde capsulesEMEND 80 mg harde capsulesaprepitant


Elke 125 mg harde capsule bevat 125 mg aprepitant.Elke 80 mg harde capsule bevat 80 mg aprepitant.




Verpakking voor 3-daagse behandeling, bevat:1 harde capsule 125 mg en 2 harde capsules 80 mg.


Oraal gebruik.

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Zie bijsluiter voor aanvullende informatie over het innemen van EMEND

WANNEER en HOE EMEND in te nemen

Uw arts heeft u EMEND, een antibraakmiddel, voorgeschreven om misselijkheid en braken door een chemokuur te helpen voorkomen.

HOE:Neem EMEND eenmaal daags, 3 dagen achter elkaar in.EMEND capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Neem niet alle capsules tegelijk uit de strip.

Voor het uitnemen van de capsule, op deze zijde drukken.

Begin van de behandelingWANNEER:

88

Neem één EMEND capsule 125 mg 1 uur VOOR de chemokuur in.

Dag 1

EMEND 125 mg capsule

WANNEERNeem de twee dagen hierna ´s morgens één EMEND capsule 80 mg in.

Dag 2

Dag 3

EMEND 80 mg capsule

Omdat misselijkheid en braken op de dagen na de chemokuur kunnen voorkomen, is het belangrijk dat u EMEND 3 dagen achter elkaar inneemt, zoals door uw arts voorgeschreven.





EXP






89


EU/1/03/262/06

13. PARTIJNUMMER

Lot






90


BUITENVERPAKKING EMEND 125 mg poeder voor orale suspensie


EMEND 125 mg poeder voor orale suspensieaprepitantVoor kinderen van 6 maanden tot 12 jaar


Elke sachet bevat 125 mg aprepitant. Na reconstitutie bevat 1 ml orale suspensie 25 mg aprepitant.


Bevat sucrose en lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.


Poeder voor orale suspensie.1 sachet, 2 doseerspuitjes voor orale toediening, 1 dop en 1 mengbekertje.







EXP



91





EU/1/03/262/011

13. PARTIJNUMMER

Lot




emend 125 mg poeder




PC: SN: NN:

92

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD

Sachet voor EMEND 125 mg poeder voor orale suspensie

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

EMEND 125 mg poeder voor orale suspensieaprepitantOraal gebruik

2. WIJZE VAN TOEDIENING


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

6. OVERIGE

93

B. BIJSLUITER

94

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker


Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u.- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter1. Wat is EMEND en waarvoor wordt dit middel gebruikt?2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?3. Hoe gebruikt u dit middel?4. Mogelijke bijwerkingen5. Hoe bewaart u dit middel?6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

1. Wat is EMEND en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

EMEND bevat de werkzame stof aprepitant en behoort tot een groep geneesmiddelen die ‘neurokinine 1-receptorantagonisten’ (NK1-receptorantagonisten) worden genoemd (middelen tegen braken en tegen misselijkheid). Er is een specifiek gebied in de hersenen waar misselijkheid en braken geregeld zijn. EMEND werkt door signalen naar dat gebied te blokkeren en wordt gebruikt ter voorkoming van misselijkheid en braken na een operatie bij volwassenen.

2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.

Vertel het uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken als u een leverziekte heeft, want uw lever is belangrijk voor de afbraak van dit geneesmiddel in uw lichaam. Uw arts zal de conditie van uw lever daarom mogelijk willen controleren.

Kinderen en jongeren tot 18 jaarGeef EMEND 40 mg niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat de 40 mg capsules bij deze populatie niet onderzocht zijn.

95

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?Dit geneesmiddel kan invloed hebben op andere geneesmiddelen.De werking van EMEND of andere geneesmiddelen kan beïnvloed worden als u EMEND samen met andere geneesmiddelen gebruikt, waaronder onderstaande middelen. Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:

- mogelijk werken anticonceptiemiddelen (zoals de pil, pleisters, implantaten en bepaalde spiraaltjes die hormonen afgeven) niet voldoende als ze samen met EMEND worden gebruikt; tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere of extra niet-hormonale vorm van anticonceptie worden gebruikt

- pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische aandoeningen)- terfenadine; astemizol (gebruikt tegen hooikoorts en andere allergische aandoeningen)- cisapride (gebruikt voor de behandeling van spijsverteringsproblemen)- geneesmiddelen met ergotalkaloïdderivaten (gebruikt bij de behandeling van migraine)- rifampicine, claritromycine, telitromycine (antibiotica, gebruikt bij de behandeling van

infecties)- fenytoïne (gebruikt bij de behandeling van toevallen) - carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van depressie en epilepsie)- midazolam, fenobarbital (geneesmiddelen om rustiger te worden of in slaap te komen)- sint-janskruid (kruidenmiddel, gebruikt bij de behandeling van depressie) - proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van hiv-infecties)- nefazodon (gebruikt bij de behandeling van depressie)- ketoconazol (met uitzondering van shampoo) (gebruikt bij de behandeling van Cushing-

syndroom – wanneer het lichaam overmatig cortisol aanmaakt)- corticosteroïden (zoals dexamethason).

Gebruikt u naast EMEND nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Zwangerschap en borstvoedingU mag dit geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Voor informatie over anticonceptie, zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Het is niet bekend of EMEND bij mensen in de moedermelk terechtkomt, daarom wordt het geven vanborstvoeding tijdens behandeling met dit geneesmiddel niet aanbevolen. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts vertelt voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machinesEr moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig kunnen voelen na het gebruik van EMEND. Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van dit geneesmiddel, bestuur dan geen auto of ander voertuig of gebruik geen machines (zie Mogelijke bijwerkingen).

EMEND bevat sucroseEMEND capsules bevatten sucrose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

96

3. Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

De aanbevolen orale dosering van EMEND is 1 capsule 40 mg binnen 3 uur vóór toediening van de verdoving.

Slik de capsule in zijn geheel door met wat vloeistof.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

4. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Stop met het innemen van EMEND en ga direct naar een arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt, want deze kunnen ernstig zijn en u heeft mogelijk dringend een medische behandeling nodig: - Netelroos, uitslag, jeuk, moeite met ademen of slikken (frequentie niet bekend, kan met de

beschikbare gegevens niet worden bepaald); dit zijn tekenen van een allergische reactie.

Andere bijwerkingen die gemeld zijn, staan hieronder vermeld.

Vaak voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):- verhoogd aantal leverenzymen in uw bloed.

Soms voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): - pijn bovenin de maag, abnormale darmgeluiden, droge mond, misselijkheid, maagklachten

ernstige verstopping, dunne darm werkt niet goed (subileus)- minder gevoel of gevoeligheid (vooral in de huid), veranderde prikkelgewaarwording, moeite

met praten- kleinere pupilgrootte, minder scherp zien (gezichtsveldverlies) - niet kunnen slapen - langzame hartslag - piepende ademhaling, kortademigheid.

Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:- Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse (zeldzame ernstige

overgevoeligheidsreactie van de huid).

Het melden van bijwerkingenKrijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5. Hoe bewaart u dit middel?



97

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de verpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.


Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?- De werkzame stof in dit middel is aprepitant. Elke capsule bevat 40 mg aprepitant.- De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),

hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E 172) en geel ijzeroxide (E 172).

Hoe ziet EMEND eruit en hoeveel zit er in een verpakking?De harde capsule 40 mg is ondoorschijnend, wit/mosterdgeel met ‘464’ en ‘40 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.

EMEND 40 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgrootten geleverd:- Aluminium blisterverpakking met één capsule EMEND 40 mg- 5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 40 mg.


Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikantMerck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNederland

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRLTél/Tel: +32(0)[email protected]

LietuvaUAB Merck Sharp & DohmeTel. + 370 5278 02 [email protected]

БългарияМерк Шарп и Доум България ЕООДТел.: +359 2 819 [email protected]

Luxembourg/LuxemburgMSD Belgium BVBA/SPRLTél/Tel: +32(0)[email protected]

Česká republikaMerck Sharp & Dohme s.r.o.Tel: +420 233 010 [email protected]

MagyarországMSD Pharma Hungary Kft.Tel.: +36 1 888 [email protected]

98

DanmarkMSD Danmark ApSTlf: + 45 4482 [email protected]

MaltaMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedTel: 8007 4433 (+356 99917558)[email protected]

DeutschlandMSD SHARP & DOHME GMBHTel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)[email protected]

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.Tel.: 0800 9999000 (+31235153153)[email protected]

EestiMerck Sharp & Dohme OÜTel.: +372 6144 [email protected]

NorgeMSD (Norge) ASTlf: +47 32 20 73 [email protected]

EλλάδαMSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.Τηλ: +30 210 98 97 [email protected]

ÖsterreichMerck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.Tel: +43 (0) 1 26 [email protected]

EspañaMerck Sharp & Dohme de España, S.A.Tel: +34 91 321 06 [email protected]

PolskaMSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 [email protected]

FranceMSD FranceTél: +33 (0) 1 80 46 40 40

PortugalMerck Sharp & Dohme, LdaTel: +351 21 [email protected]

HrvatskaMerck Sharp & Dohme d.o.o.Tel: + 385 1 6611 [email protected]

RomâniaMerck Sharp & Dohme Romania S.R.L.Tel: +40 21 529 29 [email protected]

IrelandMerck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) LimitedTel: +353 (0)1 [email protected]

SlovenijaMerck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.Tel: +386 1 5204 [email protected]

ÍslandVistor hf.Simi: +354 535 7000

Slovenská republikaMerck Sharp & Dohme, s. r. o.Tel: +421 2 [email protected]

ΙtaliaMSD Italia S.r.l.Tel: +39 06 [email protected]

Suomi/FinlandMSD Finland OyPuh/Tel: +358 (0)9 804 [email protected]

ΚύπροςMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedΤηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)[email protected]

SverigeMerck Sharp & Dohme (Sweden) ABTel: +46 77 [email protected]

99

LatvijaSIA Merck Sharp & Dohme LatvijaTel: +371 [email protected]

United KingdomMerck Sharp & Dohme LimitedTel: +44 (0) 1992 [email protected]

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnenMeer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.


100



Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u.- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter1. Wat is EMEND en waarvoor wordt dit middel gebruikt?2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?3. Hoe gebruikt u dit middel?4. Mogelijke bijwerkingen5. Hoe bewaart u dit middel?6. Inhoud van de verpakking en overige informatie


EMEND bevat de werkzame stof aprepitant en behoort tot een groep geneesmiddelen die ’neurokinine-1 (NK1)-receptorantagonisten’ worden genoemd. In de hersenen is een specifiek gebied verantwoordelijk voor misselijkheid en braken. EMEND blokkeert signalen naar dit gebied, zodat misselijkheid en braken worden verminderd. EMEND wordt bij volwassenen gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van chemotherapie (gebruikt bij de behandeling van kanker) die cisplatine bevat (een sterke veroorzaker van misselijkheid en braken) en bij chemotherapie die een minder sterke veroorzaker hiervan is (zoals cyclofosfamide, doxorubicine of epirubicine) te voorkomen.

2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.- U gebruikt geneesmiddelen met pimozide (voor de behandeling van psychische aandoeningen),

terfenadine en astemizol (voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (voor de behandeling van spijsverteringsproblemen). Als u deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat uw arts melden, omdat uw behandeling dan moet worden aangepast voordat u met EMEND begint.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Vertel het uw arts als u een leverziekte heeft voordat u met EMEND wordt behandeld, want uw lever is belangrijk om geneesmiddelen in uw lichaam af te breken. Uw arts kan daarom de conditie van uw lever in de gaten willen houden.

101

Kinderen en jongeren tot 18 jaarGeef EMEND 165 mg niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat de 165 mg capsules bij deze populatie niet onderzocht zijn.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met EMEND. Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden gebruikt (zoals pimozide, terfenadine, astemizol en cisapride) of waarvan de dosering moet worden aangepast (zie ook 'Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?').

De werking van EMEND of andere geneesmiddelen kan beïnvloed worden als u EMEND samen met andere geneesmiddelen gebruikt, waaronder die welke hieronder genoemd worden. Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:

- anticonceptiemiddelen, zoals de pil, pleisters, implantaten en bepaalde spiraaltjes die hormonen afgeven, werken mogelijk minder goed als ze samen met EMEND worden gebruikt. Gedurende de behandeling met EMEND tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere of extra niet-hormonale vorm van anticonceptie worden gebruikt

- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus (geneesmiddelen die de afweer van het lichaam onderdrukken)

- alfentanil, fentanyl (gebruikt tegen pijn)- kinidine (gebruikt bij de behandeling van onregelmatige hartslag)- irinotecan, etoposide, vinorelbine, ifosfamide (geneesmiddelen voor de behandeling van

kanker)- geneesmiddelen met ergotalkaloïdderivaten zoals ergotamine en di-ergotamine (gebruikt bij de

behandeling van migraine)- warfarine, acenocoumarol (bloedverdunners; bloedonderzoek kan nodig zijn)- rifampicine, claritromycine, telitromycine (antibiotica, gebruikt bij de behandeling van

infecties)- fenytoïne (gebruikt bij de behandeling van toevallen)- carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van depressie en epilepsie)- midazolam, triazolam, fenobarbital (geneesmiddelen om rustiger te worden of in slaap te

komen)- sint-janskruid (kruidenmiddel, gebruikt bij de behandeling van depressie)- proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van hiv-infecties)- ketoconazol (met uitzondering van shampoo) (gebruikt bij de behandeling van Cushing-

syndroom – wanneer het lichaam overmatig cortisol aanmaakt)- itraconazol, voriconazol, posaconazol (geneesmiddelen tegen schimmels)- nefazodon (gebruikt bij de behandeling van depressie)- corticosteroïden (zoals dexamethason en methylprednisolon)- geneesmiddelen tegen angstaanvallen (zoals alprazolam) - tolbutamide (gebruikt bij de behandeling van diabetes).

Gebruikt u naast EMEND nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Zwangerschap en borstvoedingU mag dit geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap gebruiken tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Voor informatie over het gebruik van EMEND met anticonceptiemiddelen, zie 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?'

102

Het is niet bekend of EMEND bij mensen in de moedermelk terechtkomt, daarom wordt tijdens behandeling met dit geneesmiddel het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat uw arts vertelt voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig kunnen voelen na het gebruik van EMEND. Als u zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van dit geneesmiddel, bestuur dan geen auto of ander voertuig of gebruik geen machines (zie Mogelijke bijwerkingen).

EMEND bevat sucroseEMEND capsules bevatten sucrose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.


Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Neem de EMEND capsule op de eerste dag van uw chemokuur, samen met andere geneesmiddelen, om misselijkheid en braken te voorkomen. Uw arts zal u vragen om andere geneesmiddelen, waaronder een corticosteroïd (zoals dexamethason) en een ‘5HT3-antagonist’(zoals ondansetron) tegen misselijkheid en braken de opvolgende 3 dagen te blijven gebruiken.

De aanbevolen orale dosering van EMEND is één capsule 165 mg op de eerste dag van uw chemokuur. Neem de capsule één uur voor u met uw chemokuur begint.

EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.


Heeft u te veel van dit middel ingenomen?Neem niet meer capsules dan uw arts aangeeft. Als u te veel capsules heeft ingenomen, neem dan direct contact op met uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?Neem geen dubbele dosis om een vergeten capsule in te halen.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.



Stop met het innemen van EMEND en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de volgende bijwerkingen krijgt, die ernstig kunnen zijn en waarvoor u mogelijk dringend moet worden behandeld:- netelroos, uitslag, jeuk en moeite met ademhalen of slikken (frequentie niet bekend, omdat dit

met de beschikbare gegevens niet kan worden bepaald) dit zijn verschijnselen van een allergische reactie.

Andere mogelijke bijwerkingen zijn hieronder weergegeven.

103

Vaak voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) zijn: - verstopping, spijsverteringsstoornis- hoofdpijn- vermoeidheid- verlies van eetlust- de hik- verhoogde leverenzymen in uw bloed.

Soms voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) zijn: - duizeligheid, slaperigheid- acne, uitslag, jeuk- angst- boeren, misselijkheid, braken, zuurbranden, maagpijn, droge mond, winden laten- toegenomen pijn of brandend gevoel bij het plassen- zwakte, je minder goed voelen- opvliegers- snelle of onregelmatige hartslag- koorts met grotere kans op infectie, minder rode bloedcellen.

Zelden voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers) zijn:- moeite met denken, gebrek aan energie, abnormale smaak- gevoeligheid van de huid voor zonlicht, buitensporig zweten, olieachtige huid, zweertjes op de

huid, jeukende uitslag, Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse (zeldzame ernstige huidreactie)

- euforie (gevoel van buitengewoon geluk), desoriëntatie- bacteriële infectie, schimmelinfectie- ernstige verstopping, maagzweer, ontsteking van de dunne en dikke darm, zweertjes in de

mond, opgeblazen gevoel- vaak moeten plassen, meer plassen dan normaal, suiker of bloed in de urine- pijn op de borst, zwelling, veranderde manier van lopen- hoest, slijm achter in de keel, irritatie van de keel, niezen, keelpijn- afscheiding uit de ogen en jeuk- oorsuizen- spierkramp, spierzwakte- buitensporige dorst- langzame hartslag, aandoening van hart en bloedvaten- minder witte bloedcellen, lage concentratie natrium in het bloed, gewichtsverlies.

Het melden van bijwerkingenKrijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.



Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blister en op de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.


Haal de capsule pas uit de blisterverpakking als u deze gaat innemen.


104



Welke stoffen zitten er in dit middel?De werkzame stof in dit middel is aprepitant. Elke capsule bevat 165 mg aprepitant.

De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, microkristallijne cellulose (E 460), hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), indigotine (E 132), schellak, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E 172).

Hoe ziet EMEND eruit en hoeveel zit er in een verpakking?De harde capsule 165 mg is ondoorschijnend, lichtblauw/wit met aan de ene zijde van de capsule ‘466’ en ‘165 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt en het Merck-logo op de andere zijde.

EMEND 165 mg harde capsules worden in doosjes in de volgende verpakkingsgrootten geleverd:- Aluminium blisterverpakking met één capsule 165 mg.- 6 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 165 mg.

Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.


Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:









105


Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.Tel.: 0800 9999000 (+31235153153)[email protected]





















106




107


EMEND 125 mg harde capsulesEMEND 80 mg harde capsules

aprepitant

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. Als u de ouder van een kind bent dat EMEND krijgt, lees deze informatie dan zorgvuldig door.- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige.- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of het kind

voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten.- Krijgt u of het kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u of het

kind een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter1. Wat is EMEND en waarvoor wordt dit middel gebruikt?2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of geven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?3. Hoe gebruikt u dit middel?4. Mogelijke bijwerkingen5. Hoe bewaart u dit middel?6. Inhoud van de verpakking en overige informatie


EMEND bevat de werkzame stof aprepitant en behoort tot een groep geneesmiddelen die ‘neurokinine 1-receptorantagonisten’ (NK1-receptorantagonisten) worden genoemd. Er is een specifiek gebied in de hersenen waar misselijkheid en braken geregeld zijn. EMEND werkt door signalen naar dat gebied te blokkeren en remt daardoor misselijkheid en braken. EMEND capsules worden bij volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken als gevolg van chemotherapeutische middelen (gebruikt bij de behandeling van kanker) die sterke en matig-sterke veroorzakers van misselijkheid en braken zijn (zoals cisplatine, cyclofosfamide, doxorubicine of epirubicine) te voorkomen.

2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of geven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?- U bent of het kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u

vinden in rubriek 6.- Met geneesmiddelen met pimozide (gebruikt voor de behandeling van psychische

aandoeningen), terfenadine en astemizol (gebruikt voor hooikoorts en andere allergische aandoeningen), cisapride (gebruikt voor de behandeling van spijsverteringsproblemen). Als u of uw kind deze geneesmiddelen gebruikt moet u dat de arts melden, omdat de behandeling dan moet worden aangepast voordat u of het kind met EMEND begint.

108

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?Neem contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige voordat u EMEND gebruikt of dit geneesmiddel aan het kind geeft.

Vertel het de arts voordat u EMEND gaat gebruiken als u of het kind een leverziekte heeft, want delever is belangrijk voor de afbraak van dit geneesmiddel in het lichaam. De arts zal de conditie van uw lever of die van het kind daarom mogelijk willen controleren.

Kinderen en jongeren tot 18 jaarGeef EMEND 80 mg en 125 mg capsules niet aan kinderen tot 12 jaar, omdat de 80 mg en 125 mg capsules bij deze populatie niet onderzocht zijn.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?EMEND kan invloed hebben op andere geneesmiddelen zowel tijdens als na behandeling met EMEND. Er zijn enkele geneesmiddelen die niet samen met EMEND mogen worden gebruikt (zoals pimozide, terfenadine, astemizol en cisapride) of waarvan de dosis moet worden aangepast (zie ook Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?).

De werking van EMEND of andere geneesmiddelen kan beïnvloed worden als u of het kind EMEND samen met andere geneesmiddelen gebruikt, waaronder onderstaande middelen. Vertel het de arts of apotheker als u of het kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:

- mogelijk werken anticonceptiemiddelen (zoals de pil, pleisters, implantaten en bepaalde spiraaltjes die hormonen afgeven) niet voldoende als ze samen met EMEND worden gebruikt; tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na gebruik van EMEND moet een andere of extra niet-hormonale vorm van anticonceptie worden gebruikt

- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus (geneesmiddelen die de afweer van het lichaam onderdrukken)

- alfentanil, fentanyl (gebruikt tegen pijn)- kinidine (gebruikt bij de behandeling van onregelmatige hartslag)- irinotecan, etoposide, vinorelbine, ifosfamide (geneesmiddelen voor de behandeling van

kanker)- geneesmiddelen met ergotalkaloïdderivaten zoals ergotamine en di-ergotamine (gebruikt bij de

behandeling van migraine)- warfarine, acenocoumarol (bloedverdunners; bloedonderzoek kan nodig zijn)- rifampicine, claritromycine, telitromycine (antibiotica, gebruikt bij de behandeling van

infecties)- fenytoïne (gebruikt bij de behandeling van toevallen) - carbamazepine (gebruikt bij de behandeling van depressie en epilepsie)- midazolam, triazolam, fenobarbital (geneesmiddelen om rustiger te worden of in slaap te

komen)- sint-janskruid (kruidenmiddel, gebruikt bij de behandeling van depressie) - proteaseremmers (gebruikt bij de behandeling van hiv-infecties)- ketoconazol (met uitzondering van shampoo) (gebruikt bij de behandeling van Cushing-

syndroom – wanneer het lichaam overmatig cortisol aanmaakt)- itraconazol, voriconazol en posaconazol (geneesmiddelen tegen schimmels)- nefazodon (gebruikt bij de behandeling van depressie)- corticosteroïden (zoals dexamethason en methylprednisolon)- geneesmiddelen tegen angstaanvallen (zoals alprazolam) - tolbutamide (gebruikt bij de behandeling van diabetes).

Gebruikt u of het kind naast EMEND nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of het kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan de arts of apotheker.

109

Zwangerschap en borstvoedingDit geneesmiddel mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat. Bent u of is het kind zwanger, denkt u of het kind zwanger te zijn, wilt u of het kind zwanger worden of geeft u of het kind borstvoeding? Neem dan contact op met de arts of apotheker voordat u EMEND gebruikt.

Voor informatie over anticonceptie, zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Het niet bekend of EMEND bij mensen in de moedermelk terechtkomt, daarom wordt het geven van borstvoeding tijdens behandeling met dit geneesmiddel niet aanbevolen. Als u of het kind borstvoeding geeft of van plan bent/is borstvoeding te geven, is het belangrijk dat u dat de arts verteltvoordat u of het kind dit geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machinesEr moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig kunnen voelen na het gebruik van EMEND. Als u of het kind zich duizelig of slaperig voelt na het gebruik van dit geneesmiddel, dan moet u of het kind geen auto of fiets besturen of geen machines of gereedschappen gebruiken (zie Mogelijke bijwerkingen).

EMEND bevat sucroseEMEND capsules bevatten sucrose. Als de arts u of het kind heeft verteld dat u of het kind bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met de arts voordat u of het kind dit geneesmiddel gebruikt.


Gebruik dit geneesmiddel of geef het kind dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige. Neem EMEND altijd samen met andere geneesmiddelen tegen misselijkheid en braken in. De arts zal u of het kind, na de behandeling met EMEND, adviseren om andere geneesmiddelen, waaronder een corticosteroïd (zoals dexamethason) en een ‘5HT3-antagonist’(zoals ondansetron) ter voorkoming van misselijkheid en braken te blijven gebruiken. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige.

De aanbevolen orale dosering van EMEND isDag 1:- één capsule 125 mg, één uur voor u/het kind met de chemokuur begint

en

Dag 2 en 3:- één capsule 80 mg per dag- Als er geen chemokuur wordt gegeven, neem/geef EMEND dan 's ochtends.- Als er een chemokuur wordt gegeven, neem/geef EMEND dan 1 uur vóór de start van de

chemokuur.



Heeft u te veel van dit middel gebruikt?Gebruik niet meer capsules dan de arts aangeeft. Als u of het kind te veel capsules heeft ingenomen, neem dan direct contact op met de arts.

110

Bent u vergeten dit middel in te nemen?Als u of het kind een dosis heeft overgeslagen, vraag de arts dan om advies.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of apotheker.



Stop met het innemen van EMEND en ga direct naar een arts als u of het kind een van de volgende bijwerkingen opmerkt, want deze kunnen ernstig zijn en u of het kind heeft mogelijk dringend een medische behandeling nodig: - Netelroos, uitslag, jeuk, moeite met ademen of slikken (frequentie niet bekend, kan met de

beschikbare gegevens niet worden bepaald); dit zijn tekenen van een allergische reactie.

Andere bijwerkingen die gemeld zijn, staan hieronder vermeld.

Vaak voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): - verstopping, spijsverteringsstoornis- hoofdpijn - vermoeidheid- verlies van eetlust- de hik - verhoogd aantal leverenzymen in het bloed.

Soms voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): - duizeligheid, slaperigheid- acne, uitslag - angst - boeren, misselijkheid, braken, zuurbranden, maagpijn, droge mond, winden laten - toegenomen pijn of brandend gevoel bij het plassen - zwakte, je minder goed voelen- opvliegers/rood worden van het gezicht/de huid- snelle of onregelmatige hartslag - koorts met grotere kans op infectie, minder rode bloedcellen.

Zelden voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):- moeite met denken, gebrek aan energie, abnormale smaak- gevoeligheid van de huid voor zonlicht, buitensporig zweten, olieachtige huid, zweertjes op de

huid, jeukende uitslag, Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse (zeldzame ernstige overgevoeligheidsreactie van de huid)


mond, opgeblazen gevoel- vaak moeten plassen, meer plassen dan normaal, suiker of bloed in de urine- pijn op de borst, zwelling, veranderde manier van lopen- hoest, slijm achter in de keel, irritatie van de keel, niezen, keelpijn- afscheiding uit de ogen en jeuk- oorsuizen- spierkramp, spierzwakte- buitensporige dorst- langzame hartslag, aandoening van hart en bloedvaten

111

- minder witte bloedcellen, lage concentratie natrium in het bloed, gewichtsverlies.

Het melden van bijwerkingenKrijgt u of het kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.



Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de verpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.


Haal de capsule pas uit de blister als u deze gaat innemen.



Welke stoffen zitten er in dit middel?- De werkzame stof in dit middel is aprepitant. Elke harde capsule 125 mg bevat 125 mg

aprepitant. Elke harde capsule 80 mg bevat 80 mg aprepitant.- De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, microkristallijne cellulose (E 460),

hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat, gelatine, titaandioxide (E 171), schellak, kaliumhydroxide en zwart ijzeroxide (E 172). De harde capsule 125 mg bevat ook rood ijzeroxide (E 172) en geel ijzeroxide (E 172).

Hoe ziet EMEND eruit en hoeveel zit er in een verpakking?De harde capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/roze met ‘462‘ en ‘125 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt. De harde capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit met ‘461’ en ‘80 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt.

EMEND 125 mg en 80 mg harde capsules worden in de volgende verpakkingsgrootten geleverd:- Aluminium blisterverpakking met één capsule 80 mg- Verpakking voor twee dagen met twee capsules 80 mg- 5 aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 80 mg- Aluminium blisterverpakking met één capsule 125 mg- 5 aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule 125 mg- Verpakking voor drie dagen met één capsule 125 mg en twee capsules 80 mg.



112












Nederland Merck Sharp & Dohme B.V.Tel.: 0800 9999000(+31235153153)[email protected]









113
















114

Bijsluiter: Informatie voor de gebruiker

EMEND 125 mg poeder voor orale suspensieaprepitant

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. Deze bijsluiter is geschreven voor de ouder of verzorger die dit geneesmiddel aan het kind zal geven – lees deze informatie zorgvuldig door.- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige.- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan het kind voorgeschreven.

Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten.- Krijgt het kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt het kind een

bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter1. Wat is EMEND en waarvoor wordt dit middel gebruikt?2. Wanneer mag u dit middel niet geven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?3. Hoe geeft u dit middel?4. Mogelijke bijwerkingen5. Hoe bewaart u dit middel?6. Inhoud van de verpakking en overige informatie


EMEND bevat de werkzame stof ‘aprepitant’. Het behoort tot een groep geneesmiddelen die 'neurokinine 1-receptorantagonisten' (NK1-receptorantagonisten) worden genoemd.Er is een specifiek gebied in de hersenen waar misselijkheid en braken geregeld zijn. EMEND werkt door signalen naar dat gebied te blokkeren en remt daardoor misselijkheid en braken.Het poeder voor orale suspensie wordt gebruikt bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaarin combinatie met andere geneesmiddelen om misselijkheid en braken te voorkomen als gevolg van chemotherapeutische middelen (gebruikt bij de behandeling van kanker) die sterke en matig-sterke veroorzakers van misselijkheid en braken zijn (zoals cisplatine, cyclofosfamide, doxorubicine of epirubicine).

2. Wanneer mag u dit middel niet geven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet geven?- Het kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden

in rubriek 6.- Het kind gebruikt geneesmiddelen die ‘pimozide’ bevatten (voor de behandeling van

psychische aandoeningen).- Het kind gebruikt ‘terfenadine’ of ‘astemizol’ (voor hooikoorts en andere allergische

aandoeningen).- Het kind gebruikt ‘cisapride’ (voor de behandeling van spijsverteringsproblemen).Geef dit geneesmiddel niet als een of meer van de bovenstaande punten op het kind van toepassing zijn, en breng de arts van het kind op de hoogte als het kind een van de bovenstaande geneesmiddelen gebruikt. Dit is omdat de behandeling van het kind zal moeten worden veranderd voordat er wordt begonnen met dit geneesmiddel. Als u twijfelt, neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel geeft.

115

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?Neem contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige voordat u het kind dit geneesmiddel geeft.

LeverproblemenVertel het de arts, voordat de behandeling met EMEND begint, als het kind leverproblemen heeft. Dit is omdat de lever belangrijk is voor de afbraak van het geneesmiddel in het lichaam. De arts zal tijdens de behandeling de conditie van de lever van het kind mogelijk willen controleren.

Kinderen en jongeren tot 18 jaarGeef EMEND poeder voor orale suspensie niet aan kinderen jonger dan 6 maanden of kinderen die minder dan 6 kg wegen, of voor jongeren tussen de 12 en 18 jaar omdat het poeder voor orale suspensie bij deze populatie nog niet is onderzocht.

Gebruikt het kind nog andere geneesmiddelen?Gebruikt het kind nog andere geneesmiddelen, heeft het dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat het kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan de arts, apotheker of verpleegkundige. Dit is omdat EMEND, tijdens en na de behandeling met EMEND, invloed kan hebben op de werking van andere geneesmiddelen. Ook kunnen sommige andere geneesmiddelen de manier waarop dit geneesmiddel werkt beïnvloeden.

U mag EMEND niet geven en u moet het de arts of apotheker vertellen als het kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt (zie ook ‘Wanneer mag u dit middel niet geven?’). Dit is omdat de behandeling van het kind zal moeten worden veranderd voordat er wordt begonnen met EMEND:- pimozide – voor de behandeling van psychische aandoeningen- terfenadine en astemizol – voor de behandeling van hooikoorts en andere allergische

aandoeningen- cisapride – voor de behandeling van spijsverteringsproblemenU mag dit geneesmiddel niet geven en u moet het de arts of apotheker vertellen als een van het bovenstaande op het kind van toepassing is.

Vertel het de arts, apotheker of verpleegkundige als het kind een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:- geneesmiddelen die het afweersysteem beïnvloeden – zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus,

everolimus- alfentanil, fentanyl – voor de behandeling van pijn- kinidine – voor de behandeling van een onregelmatige hartslag- geneesmiddelen voor de behandeling van kanker – zoals irinotecan, etoposide, vinorelbine,

ifosfamide- geneesmiddelen met ‘ergotalkaloïdderivaten’ – zoals ergotamine en di-ergotamine – gebruikt

bij de behandeling van migraine- geneesmiddelen die het bloed verdunnen – zoals warfarine en acenocoumarol. Het kan zijn dat

uw kind tijdens de behandeling met EMEND bloedonderzoek krijgt- antibiotica voor de behandeling van infecties – zoals rifampicine, claritromycine, telitromycine- fenytoïne – voor de behandeling van stuipen (convulsies)- carbamazepine – voor de behandeling van depressie en epilepsie- midazolam, triazolam, fenobarbital – geneesmiddelen om rustiger te worden of in slaap te

komen- sint-janskruid – een kruidenmiddel voor de behandeling van depressie- proteaseremmers – voor de behandeling van hiv-infecties- ketoconazol (met uitzondering van shampoo) (gebruikt voor de behandeling van Cushing-

syndroom – wanneer het lichaam overmatig cortisol aanmaakt)- geneesmiddelen tegen schimmels zoals itraconazol, voriconazol, posaconazol- nefazodon – voor de behandeling van depressie- corticosteroïden – zoals dexamethason en methylprednisolon- geneesmiddelen tegen angst zoals alprazolam- tolbutamide – voor de behandeling van diabetes

116

- anticonceptiemiddelen zoals de pil, pleisters, implantaten en bepaalde spiraaltjes die hormonen afgeven. Deze werken mogelijk minder goed als ze samen met dit geneesmiddel worden gebruikt. Het kan zijn dat tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en tot 2 maanden na afloop van de behandeling een andere of een extra niet-hormonale anticonceptiemethode moet worden gebruikt.

Als een van het bovenstaande op het kind van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel geeft.

Zwangerschap en borstvoedingDit geneesmiddel mag niet tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding worden gebruikt, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.

Voor informatie over zwangerschap, borstvoeding en anticonceptie moet u contact opnemen met dearts voor advies.

Rijvaardigheid en het gebruik van machinesEr moet rekening mee gehouden worden dat sommige mensen zich duizelig en slaperig kunnen voelen na het gebruik van EMEND. Als het kind zich duizelig of slaperig voelt, mag hij/zij niet fietsen of gereedschappen of machines gebruiken.

EMEND bevat sucrose en lactoseHet poeder voor orale suspensie bevat sucrose en lactose. Als een arts u heeft verteld dat het kind bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met de arts voordat u het kind dit geneesmiddel geeft.

3. Hoe geeft u dit middel?

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Zie de instructies voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg voor de bereiding van de orale suspensie aan het eind van deze bijsluiter. Hier wordt uitgelegd hoe u een dosis EMEND poeder voor orale suspensie moet bereiden.

Ouders en zorgverleners: Geef het kind dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige van het kind.

Het is erg belangrijk dat dit geneesmiddel precies wordt gegeven zoals hieronder wordt uitgelegd.

Voor elke dosis EMEND zult u een voorgevuld doseerspuitje krijgen dat de voorgeschreven dosis voor het kind bevat.Bewaar het doseerspuitje voor orale toediening in de koelkast (tussen 2 °C en 8 °C) totdat u het geneesmiddel aan het kind gaat geven.

Gebruik dit geneesmiddel binnen 2 dagen nadat u het geneesmiddel van uw arts heeft gekregen.Voorafgaand aan de toediening kan het geneesmiddel maximaal 3 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C) worden bewaard.

117

De kleur van het geneesmiddel in het doseerspuitje voor orale toediening kan verschillende tinten roze zijn (van lichtroze tot donkerroze). Dit is normaal en het geneesmiddel kan gewoon gebruikt worden.- Haal de dop van het doseerspuitje voor orale toediening.- Breng de punt van het doseerspuitje voor orale toediening in de mond van het kind en

richt de punt op zijn/haar linker- of rechterwang. - Duw langzaam de zuiger helemaal naar beneden om al het geneesmiddel uit het

doseerspuitje voor orale toediening te geven.

Als het kind niet de hele dosis kan innemen, neem dan contact op met de arts van het kind.

Spoel het overgebleven geneesmiddel niet door de gootsteen of de WC en gooi het niet in de vuilnisbak nadat u klaar bent. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

Hoeveel moet u gebruiken?- De arts zal op basis van het gewicht van het kind de juiste dosis poeder voor orale suspensie

uitrekenen.- U mag de dosis niet veranderen en u mag de behandeling niet stopzetten zonder eerst te

overleggen met de arts, apotheker of verpleegkundige.

Wanneer moet u het middel gebruiken?Dag 1:- Geef dit geneesmiddel 1 uur vóór de start van de chemokuur.Dag 2 en dag 3:- Als het kind geen chemokuur krijgt – geef dit geneesmiddel dan in de ochtend. - Als het kind een chemokuur krijgt – geef dit geneesmiddel 1 uur vóór de start van de

chemokuur.


Geef dit geneesmiddel altijd samen met andere geneesmiddelen, ter voorkoming van misselijkheid en braken. Na de behandeling met EMEND kan de arts het kind vragen om andere geneesmiddelen ter voorkoming van misselijkheid en braken te blijven gebruiken, zoals:- een corticosteroïd – zoals dexamethason en- een ‘5HT3-antagonist’ – zoals ondansetron.Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige.

118

Heeft u te veel van dit middel gegeven?Geef het kind niet meer van dit geneesmiddel dan de arts aanbeveelt. Als u het kind te veel heeft gegeven, neem dan direct contact op met de arts.

Bent u vergeten dit middel te geven?Als het kind een dosis van dit geneesmiddel heeft overgeslagen, vertel dit dan aan de arts.Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of apotheker.



Ernstige bijwerkingenStop met het geven van dit geneesmiddel en raadpleeg onmiddellijk een arts als u of het kind een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt – het kind kan dringend medische behandeling nodig hebben:- allergische reactie – de tekenen zijn onder meer netelroos, uitslag, jeuk, moeite met ademen of

slikken (het is niet bekend hoe vaak dit voorkomt).Stop met het geven van dit geneesmiddel en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de bovengenoemde ernstige bijwerkingen bemerkt.

Andere bijwerkingenNeem contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige als u of het kind een van de volgende bijwerkingen opmerkt:

Vaak: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers- verstopping of spijsverteringsstoornis- hoofdpijn- vermoeidheid- verlies van eetlust- hik- verhoogd aantal leverenzymen in het bloed (aangetoond via een onderzoek).

Soms: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers- duizeligheid, slaperigheid- acne, uitslag- zich angstig voelen- boeren, misselijkheid, braken, zuurbranden, maagpijn, droge mond, winden laten- pijn of brandend gevoel bij het plassen- zwakte, je minder goed voelen- opvliegers/rood worden van het gezicht/de huid- snelle of onregelmatige hartslag- koorts met grotere kans op infectie, laag aantal rode bloedcellen (aangetoond bij onderzoek).

Zelden: kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers- moeite met denken, gebrek aan energie, abnormale smaak- gevoeligheid van de huid voor zonlicht, buitensporig zweten, olieachtige huid, zweertjes op de

huid, jeukende uitslag, Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse (zeldzame ernstige overgevoeligheidsreactie van de huid)


mond, opgeblazen gevoel

119

- vaak moeten plassen, meer plassen dan normaal, suiker of bloed in de urine- pijn op de borst, zwelling, veranderde manier van lopen- hoest, slijm achter in de keel, irritatie van de keel, niezen, keelpijn- afscheiding uit de ogen en jeuk- oorsuizen- spierkrampen, spierzwakte- veel dorst hebben- langzame hartslag, aandoening van hart en bloedvaten- lager aantal witte bloedcellen, lage concentratie natrium in het bloed, gewichtsverlies.

Het melden van bijwerkingenKrijgt het kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.



Vóór het oplossen:

EMEND wordt over het algemeen bewaard door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De bewaarcondities, mocht u deze nodig hebben, zijn als volgt:Geef dit geneesmiddel niet aan het kind na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en op het sachet (zakje) na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.


Na het oplossen:

voorafgaand aan de toediening kan de orale suspensie maximaal 3 uur worden bewaard bij kamertemperatuur (beneden 30 °C). De suspensie kan ook maximaal 72 uur in de koelkast wordenbewaard (bij 2 °C tot 8 °C).



Welke stoffen zitten er in dit middel?- De werkzame stof in dit middel is aprepitant. Elke sachet bevat 125 mg aprepitant. Na

bereiding bevat 1 ml orale suspensie 25 mg aprepitant- De andere stoffen in dit middel zijn hydroxypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfaat

(E 487), sucrose en lactose (zie rubriek 2 onder ‘EMEND bevat sucrose en lactose’), rood ijzeroxide (E 172) en natriumstearylfumaraat (E 485).

Hoe ziet EMEND eruit en hoeveel zit er in een verpakking?Het poeder voor orale suspensie is een roze tot lichtroze poeder in een sachet voor eenmalig gebruik.


120

Doosje voor eenmalig gebruik.Verpakkingsgrootte van 1 doosje bevat 1 sachet, 1 doseerspuitje voor orale toediening van 1 ml en een van 5 ml (polypropyleen met siliconen o-ring), 1 dop en 1 mengbekertje (polypropyleen).




LietuvaUAB Merck Sharp & DohmeTel.: +370 5 278 02 [email protected]



Česká republikaMerck Sharp & Dohme s.r.o.Tel.: +420 233 010 [email protected]

MagyarországMSD Pharma Hungary Kft.Tel.: +36 1 888 53 [email protected]

DanmarkMSD Danmark ApSTlf: +45 [email protected]



NederlandMerck Sharp & Dohme B.V.Tel.: 0800 9999000 (+31235153153)[email protected]


NorgeMSD (Norge) ASTlf: +47 32 20 73 00msdnorge@ msd.no

EλλάδαMSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.Τηλ: + 30 210 98 97 [email protected]



PolskaMSD Polska Sp.z o.o. Tel: +48 22 549 51 [email protected]

121




RomâniaMerck Sharp & Dohme Romania S.R.L.Tel: + 4021 529 29 [email protected]


SlovenijaMerck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.Tel: + 386 1 [email protected]


Slovenská republikaMerck Sharp & Dohme, s. r. o.Tel.: +421 2 [email protected]


Suomi/FinlandMSD Finland OyPuh/Tel: +358 (0)9 [email protected]

ΚύπροςMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedΤηλ: 80000 673 (+357 22866700)[email protected]

SverigeMerck Sharp & Dohme (Sweden) ABTel: +46 (0) 77 [email protected]

LatvijaSIA Merck Sharp & Dohme LatvijaTel: +371 67364 [email protected]



Andere informatiebronnenMeer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is uitsluitend bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

Instructies voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg voor de bereiding van de orale suspensie

Iedere verpakking van EMEND bevat een sachet met het poeder voor de orale suspensie, een doseerspuitje voor orale toediening van 1 ml en een van 5 ml, 1 dop en een mengbekertje.


122

1. Vul het mengbekertje met drinkwater dat opkamertemperatuur is.

2. Vul het doseerspuitje voor orale toediening van 5 ml met 4,6 ml water uit het mengbekertje.Zorg dat er geen lucht aanwezig is in het doseerspuitje voor orale toediening (als er lucht in zit, verwijder deze dan).

3. Gooi al het ongebruikte water dat in het mengbekertje is overgebleven weg.

4. Voeg de 4,6 ml water uit het doseerspuitje voor orale toediening weer toe aan het mengbekertje.

5. Elke sachet EMEND voor orale suspensie bevat 125 mg aprepitant dat gesuspendeerd moet worden in 4,6 ml water om een eindconcentratie te verkrijgen van 25 mg/ml.

Houd het sachet EMEND voor orale suspensie rechtop en schud vervolgens al het poeder naar de bodem voordat u het sachetopent.

6. Giet al het poeder uit het sachet in het mengbekertje dat 4,6 ml water bevat en klik het dekseltje dicht.

7. Meng de EMEND suspensie door het mengbekertje voorzichtig 20 keer rond te draaien; keer daarna het mengbekertje 5 keer voorzichtig om.

Voorkom dat het mengsel gaat schuimen –het mengbekertje niet schudden. Het mengsel zal er troebel roze tot lichtroze uit zien.

123

8. Controleer het EMEND mengsel op klontjes of schuimvorming:

- Als er klontjes zijn, herhaal stap 7 dan totdat er geen klontjes meer zijn.

- Als er schuimvorming is, wacht dan tot het schuim is verdwenen voordat u doorgaat naar stap 9.

9. Vul het doseerspuitje voor orale toediening met de voorgeschreven dosis uit het mengbekertje volgens de onderstaande tabel.

– Kies het doseerspuitje op basis van de dosis:

– Gebruik het doseerspuitje voor orale toediening van 1 ml als de dosis 1 ml of minder is.

– Gebruik het doseerspuitje voor orale toediening van 5 ml als de dosis groter is dan 1 ml.

– Het is normaal dat er geneesmiddel overblijft in het mengbekertje.

Zorg dat er geen lucht aanwezig is in het doseerspuitje voor orale toediening (als er lucht in zit, verwijder deze dan).

Wees er zeker van dat het doseerspuitje voor orale toediening de voorgeschreven dosis bevat.

Dag 1 Dag 2 Dag 3

EMEND orale suspensie

25 mg/ml

3 mg/kg oraal

Maximale dosis 125 mg

2 mg/kg oraal


2 mg/kg oraal


10. Plaats de dop op het doseerspuitje voor orale toediening tot u een klik hoort.

11. Als de dosis niet meteen na het afmeten toegediend wordt bewaar het (de) gevulde doseerspuitje(s) voor orale toediening dan voorafgaand aan gebruik maximaal 72 uur in de koelkast tussen 2 °C en 8 °C. Als de dosis/doses wordt/worden uitgegeven aan de zorgverleners geef hen dan de instructies om het (de) doseerspuitje(s) voor orale toediening in de koelkast te bewaren totdat ze klaar zijn om de dosis toe te dienen.

12. Voorafgaand aan de toediening kan de orale suspensie maximaal 3 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C) bewaard worden.

124

Voer eventuele resterende suspensie en afvalmateriaal af. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Documents

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE …...(125mg/80mg) tegen misselijkheid en braken na chemotherapie (CINV) en met een hogere incidentie dan met standaardtherapie: opgezette buik, buikpijn,