1

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

2

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke sublinguale tablet bevat 2 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 0,5 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Hulpstoffen met bekend effect: Elke sublinguale tablet bevat 42 mg lactose (als monohydraat) Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet voor sublinguaal gebruik Witte, zeshoekige, dubbelconvexe tabletten van 6,5 mm, bedrukt met "N2" (2 mg) aan één kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Een substitutietherapie voor de behandeling van een verslaving aan opioïden binnen een kader van medische, sociale en psychologische behandeling. De bedoeling van de naloxoncomponent is het ontmoedigen van intraveneus misbruik. De behandeling is bedoeld voor gebruik bij volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar die hebben ingestemd met een behandeling van hun verslaving. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het behandelen van de afhankelijkheid van of verslaving aan opiaten. Te nemen voorzorgsmaatregelen voorafgaand aan de inductie Voorafgaand aan het starten van de behandeling moet aandacht worden besteed aan het type opioïdeafhankelijkheid (of deze opioïde lang- of kortwerkend is), hoeveel tijd verstreken is sinds het laatste opioïdegebruik en wat de mate van afhankelijkheid ervan is. Om plotselinge onthouding te vermijden, mag inductie met buprenorfine/naloxon of buprenorfine alleen worden toegepast wanneer objectieve en duidelijke tekenen van onthouding zichtbaar zijn (aangetoond bv. door een score die wijst op lichte tot matige ontwenningsverschijnselen op de gevalideerde Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS, klinische onthoudingsschaal)). o Voor patiënten die afhankelijk zijn van heroïne of kortwerkende opioïden moet de eerste dosis

buprenorfine/naloxon worden ingenomen zodra verschijnselen van onthouding zich openbaren, maar dit mag niet binnen 6 uur na het laatste opioïdegebruik plaatsvinden.

o Voor patiënten die methadon krijgen, moet de dosis methadon tot een maximum van 30 mg/dag

worden verminderd voordat kan worden begonnen met de buprenorfine/naloxon-therapie. Men moet rekening houden met de lange halfwaardetijd van methadon wanneer wordt gestart met buprenorfine/naloxon. De eerste dosis buprenorfine/naloxon mag alleen worden ingenomen zodra verschijnselen van onthouding zich openbaren, maar dit mag niet binnen 24 uur na het

3

laatste methadongebruik door de patiënt plaatsvinden. Buprenorfine kan de symptomen van onthouding bij patiënten die afhankelijk zijn van methadon versnellen.

Dosering Aanvangstherapie (inductie) De aanbevolen startdosis voor volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar is één tot twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg. Op dag 1 kunnen, afhankelijk van de behoefte van de patiënt, nog één tot twee extra tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg worden gegeven. Gedurende de start van de behandeling wordt een dagelijks toezicht op de inname aanbevolen om de juiste sublinguale plaatsing van de dosis te garanderen en de respons van de patiënt op de behandeling te observeren, als leidraad voor de effectieve dosistitratie naargelang van het klinische effect. Aanpassing dosis en onderhoudstherapie: Na de inductie van de behandeling op dag 1 moet de patiënt gedurende de volgende paar dagen door middel van het progressief aanpassen van de dosis worden gestabiliseerd in overeenstemming met het klinische effect van de individuele patiënt. De dosistitratie in stappen van 2-8 mg buprenorfine wordt geleid door de herbeoordeling van de klinische en psychologische status van de patiënt en mag niet hoger zijn dan maximaal één dagelijkse dosis van 24 mg buprenorfine. Minder dan de dagelijkse dosering: Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan de frequentie van de dosering worden verminderd naar het om de andere dag toedienen van tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis. Een patiënt die bijvoorbeeld is gestabiliseerd voor het ontvangen van een dagelijkse dosis van 8 mg buprenorfine kan om de andere dag 16 mg buprenorfine ontvangen, waarbij hij op de tussenliggende dagen geen dosis krijgt. Bij sommige patiënten kan na het bereiken van voldoende stabilisatie de doseringsfrequentie worden verminderd naar 3 maal per week (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag). De dosis op maandag en woensdag moet dan tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis zijn en de dosis op vrijdag driemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis, waarbij op de tussenliggende dagen geen dosis wordt gegeven. De dosis die per dag wordt gegeven mag echter nooit hoger zijn dan 24 mg buprenorfine. Patiënten die een getitreerde dagelijkse dosis nodig hebben van > 8 mg buprenorfine/dag vinden dit regime wellicht niet adequaat. Staken van de medicatie: Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan, indien de patiënt hiermee akkoord gaat, de dosering geleidelijk aan worden verlaagd naar een lagere onderhoudsdosis en in sommige gunstige gevallen kan de behandeling worden gestaakt. De beschikbaarheid van doses van 2 mg/0,5 mg en 8 mg/2 mg maakt het naar beneden titreren van de dosering mogelijk. Voor patiënten die een lagere buprenorfinedosis nodig hebben, kan buprenorfine 0,4 mg worden gebruikt. De patiënten moeten na het staken van de medicatie worden gemonitord vanwege een mogelijke relaps. Speciale populaties Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij mensen ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan. Leverinsufficiëntie Het wordt aanbevolen voorafgaand aan het beginnen met de behandeling baseline leverfunctietests en documentatie van de virale hepatitisstatus uit te voeren. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande leverdisfunctie hebben, lopen risico op een versnelde leverbeschadiging. Het wordt aanbevolen een regelmatige monitoring van de leverfunctie uit te voeren (zie rubriek 4.4). Beide werkzame stoffen van Suboxone, buprenorfine en naloxon, worden uitgebreid gemetaboliseerd in de lever en de plasmaspiegels bleken hoger voor zowel buprenorfine als naloxon bij patiënten met matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en

4

symptomen van geprecipiteerde opioïde ontwenning, toxiciteit of overdosering veroorzaakt door verhoogde buprenorfine- en/of naloxonspiegels. Het is niet bekend of beide werkzame stoffen in dezelfde mate worden beïnvloed. Omdat de farmacokinetiek van buprenorfine/naloxon bij patiënten met leverinsufficiëntie veranderd kan zijn, worden lagere startdoses en zorgvuldige dosistitratie bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverinsufficiëntie aanbevolen (zie rubriek 5.2). Buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 5.2). Nierinsufficiëntie Bij mensen met nierinsufficiëntie is een wijziging van de buprenorfine/naloxon-dosis niet vereist. Bij het doseren van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt uiterste voorzichtigheid aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij kinderen jonger dan 15 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Artsen moeten hun patiënten waarschuwen dat de sublinguale toedieningswijze de enige effectieve en veilige toedieningswijze is voor dit geneesmiddel (zie rubriek 4.4). De tablet moet onder de tong worden geplaatst totdat deze volledig is opgelost. De patiënt mag niet drinken of eten voordat de tablet volledig is opgelost. De dosis bestaat uit meerdere Suboxone tabletten van verschillende sterktes en kan in één keer in haar geheel of in twee porties worden toegediend. De tweede portie moet onmiddellijk na het oplossen van de eerste portie worden ingenomen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Ernstige ademhalingsinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie. Acuut alcoholisme of delirium tremens. Gelijktijdige toediening van opioïdeantagonisten (naltrexon, nalmefeen) voor de behandeling van alcohol- of opioïdeafhankelijkheid. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Verkeerd gebruik, misbruik en recreatief gebruik Buprenorfine kan net als andere opioïden, legale of illegale, worden misbruikt of verkeerd gebruikt. Risico's van verkeerd gebruik en misbruik kunnen onder meer zijn overdosering, verspreiding van via bloed overdraagbare virale of gelokaliseerde en systemische infecties, ademhalingsdepressie en leverbeschadiging. Misbruik van buprenorfine door iemand anders dan de patiënt voor wie het middel was bedoeld, levert een extra risico op van nieuwe verslaafde patiënten die buprenorfine gebruiken als primair verdovend middel en dit kan optreden wanneer het geneesmiddel direct door de bedoelde patiënt voor clandestien gebruik wordt verdeeld of wanneer het geneesmiddel niet goed tegen diefstal wordt beveiligd. Sub-optimale behandeling met buprenorfine/naloxon kan aanzetten tot verkeerd gebruik van medicatie door de patiënt, wat leidt tot overdosering of staken van de behandeling door de patiënt. Een patiënt die een te lage dosering buprenorfine/naloxon krijgt kan blijven reageren op ongecontroleerde ontwenningssymptomen door zelfmedicatie met opioïden, alcohol of andere sedativa/hypnotica zoals benzodiazepinen. Om het risico op verkeerd gebruik, misbruik en recreatief gebruik te minimaliseren, moeten artsen passende maatregelen nemen bij het voorschrijven en uitreiken van buprenorfine, bijvoorbeeld door

5

het vroeg in de behandeling uitschrijven van meerdere herhalingsrecepten te vermijden en door de patiënten terug te laten komen voor follow-upbezoeken met een klinische monitoring die past bij de behoeften van de patiënt. Het combineren van buprenorfine en naloxon in Suboxone is bedoeld om misbruik en verkeerd gebruik van buprenorfine te ontmoedigen. Het intraveneus of intranasaal misbruiken van Suboxone is naar verwachting minder waarschijnlijk dan van alleen buprenorfine, omdat het naloxon in Suboxone het staken bij mensen die afhankelijk zijn van heroïne, methadon of andere opioïdeagonisten kan bespoedigen. Ademhalingsdepressie Een aantal sterfgevallen als gevolg van ademhalingsdepressie werd gemeld, in het bijzonder voor gevallen waarbij buprenorfine in combinatie met benzodiazepinen werd gebruikt (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet in overeenstemming met de voorschrijfinformatie werd gebruikt. Ook zijn sterfgevallen gemeld die geassocieerd werden met een gelijktijdige toediening van buprenorfine en andere ademhalingonderdrukkende middelen, zoals alcohol of andere opioïden. Als buprenorfine wordt toegediend aan personen zonder opioïdeafhankelijkheid die de effecten van opioïden niet verdragen, kan mogelijk fatale ademhalingsdepressie optreden. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dit middel bij patiënten met astma of ademhalingsinsufficiëntie (bijvoorbeeld chronische obstructieve longaandoening, cor pulmonale, verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, reeds bestaande ademhalingsdepressie of kyfoscoliose (kromming van de wervelkolom die kortademigheid tot gevolg kan hebben). Buprenorfine/naloxon kan ernstige, mogelijk fatale ademhalingsdepressie veroorzaken bij kinderen en niet-afhankelijke personen die het middel per ongeluk of opzettelijk inslikken. De patiënten moeten worden gewaarschuwd dat de blisterverpakking veilig moet worden opgeborgen, dat de blisterverpakking nooit van tevoren mag worden geopend, dat de blisterverpakking buiten het bereik van kinderen en andere huisgenoten moet worden bewaard en dat dit geneesmiddel niet in het bijzijn van kinderen mag worden ingenomen. Als het middel per ongeluk is ingenomen of als wordt vermoed dat het middel per ongeluk is ingenomen, moet onmiddellijk spoedeisende hulp worden ingeschakeld. CZS-depressie Buprenorfine/naloxon kan slaperigheid veroorzaken, in het bijzonder indien het in combinatie met alcohol of met CZS onderdrukkende middelen (tranquillizers, sedativa of hypnotica) (zie rubriek 4.5) wordt ingenomen. Afhankelijkheid Buprenorfine is een partiële agonist op de µ (mu)-opiaatreceptor en een chronische toediening veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïde type. Onderzoeken bij dieren en klinische ervaringen hebben aangetoond dat buprenorfine afhankelijkheid kan veroorzaken, maar in mindere mate dan bij een volledige agonist zoals bijvoorbeeld morfine. Het plotseling staken van de behandeling wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot een afkicksyndroom dat in aanvang kan worden vertraagd. Hepatitis en hepatische voorvallen Gevallen van acute leverbeschadiging zijn gemeld bij patiënten die verslaafd zijn aan opioïden, zowel in klinische onderzoeken als in rapporten over bijwerkingen nadat het middel op de markt was gebracht. Het afwijkingenspectrum varieert van voorbijgaande asymptomatische verhogingen van hepatische transaminasen tot casusrapporten van leverfalen, levernecrose, hepatorenaal syndroom, hepatische encefalopathie en overlijden. In veel gevallen kunnen de aanwezigheid van reeds bestaande mitochondriale afwijkingen (genetische aandoeningen, leverenzymafwijkingen, een infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus, alcoholmisbruik, anorexia, een gelijktijdig gebruik van andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen) of het blijven injecteren van drugs een oorzakelijke of bevorderende rol hebben. Met deze onderliggende factoren moet rekening worden gehouden

6

voordat buprenorfine/naloxon wordt voorgeschreven en gedurende de behandeling. Wanneer een hepatisch voorval wordt vermoed, is een verdere biologische en etiologische evaluatie vereist. Afhankelijk van de bevindingen kan het gebruik van het geneesmiddel voorzichtig worden gestaakt om onthoudingssymptomen en de terugkeer naar illegaal drugsgebruik te voorkomen. Als de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie zorgvuldig worden gemonitord. Versnellen van het afkicksyndroom bij opioïdengebruik Wanneer een behandeling met buprenorfine/naloxon wordt opgestart, moet de arts zich bewust zijn van het partiële agonistprofiel van buprenorfine en dat dit afkickverschijnselen kan versnellen bij patiënten die afhankelijk zijn van opioïden, met name indien dit minder dan 6 uur na het laatste gebruik van heroïne of een ander kortwerkend opioïde wordt toegediend of minder dan 24 uur na de laatste dosis methadon. De patiënten moeten zorgvuldig worden gemonitord gedurende de periode van overschakeling van buprenorfine of methadon op buprenorfine/naloxon, omdat afkickverschijnselen zijn gemeld. Om het versnellen van afkickverschijnselen te vermijden, moet de inductie met buprenorfine/naloxon worden toegepast wanneer objectieve onthoudingsverschijnselen duidelijk worden (zie rubriek 4.2). De afkickverschijnselen kunnen ook verband houden met een suboptimale dosering. Leverinsufficiëntie Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon werd geëvalueerd in een postmarketingstudie. Aangezien zowel buprenorfine als naloxon uitgebreid worden gemetaboliseerd, bleken de plasmaspiegels hoger voor zowel buprenorfine als naloxon bij patiënten met matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie na toediening van toediening van een enkele dosis. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van geprecipiteerde opioïde-ontwenning, toxiciteit of overdosering veroorzaakt door verhoogde naloxon- en/of buprenorfinespiegels. Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is het gebruik van buprenorfine/naloxon gecontra-indiceerd. Nierinsufficiëntie De eliminatie via de nieren kan langer duren omdat 30% van de toegediende dosis via de nieren wordt geëlimineerd. Bij patiënten met nierinsufficiëntie hopen metabolieten van buprenorfine zich op. Bij het doseren van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt uiterste voorzichtigheid aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 5.2). Gebruik bij adolescenten (leeftijd 15-<18) Vanwege het gebrek aan gegevens over gebruik bij adolescenten (leeftijd 15-<18) moeten de patiënten in deze leeftijdsgroep gedurende de behandeling extra zorgvuldig worden gemonitord. CYP3A-remmers Geneesmiddelen die het enzym CYP3A4 remmen, kunnen verhoogde concentraties buprenorfine tot gevolg hebben. Het kan nodig zijn de buprenorfine/naloxon-dosis te verminderen. Bij patiënten die al worden behandeld met CYP3A4-remmers moet de dosis buprenorfine/naloxon zorgvuldig worden getitreerd omdat een lagere dosis bij deze patiënten voldoende zou kunnen zijn (zie rubriek 4.5). Algemene waarschuwingen die relevant zijn voor het toedienen van opioïden Opioïden kunnen orthostatische hypotensie veroorzaken bij ambulante patiënten. Door opioïden kan de druk van het hersenvocht toenemen, wat stuipen tot gevolg kan hebben. Opioïden dienen daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hoofdletsel of een intracraniale laesie, patiënten in andere omstandigheden waarin de druk van het hersenvocht toegenomen kan zijn en patiënten met een voorgeschiedenis van stuipen. Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, prostaathypertrofie of ureterstenose.

7

Opioïdegeïnduceerde miose, veranderingen in het bewustzijnsniveau en veranderingen in de perceptie van pijn als symptoom van een aandoening kunnen de evaluatie van een patiënt verstoren of de diagnose of het klinische verloop van een bijkomende aandoening verhullen. Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met myxoedeem, hypothyreoïdie of adrenocorticale insufficiëntie (bijvoorbeeld de ziekte van Addison). Het is aangetoond dat opioïden de druk in de ductus choledochus verhogen. Opioïden dienen daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verstoring in de galafvoer. Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden toegediend aan oudere en verzwakte patiënten. Gelijktijdig gebruik van opioïden en monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) kan de effecten van opioïden versterken, gebaseerd op de ervaringen met morfine (zie rubriek 4.5). Suboxone bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening galactose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Suboxone mag niet worden gebruikt in combinatie met: • alcoholische dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, omdat alcohol het sedatieve

effect van buprenorfine versterkt (zie rubriek 4.7). Suboxone moet voorzichtig worden gebruikt wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met: o benzodiazepinen: deze combinatie kan dodelijk zijn vanwege de ademhalingsdepressie van het

CZS. Daarom moeten de doseringen worden beperkt en moet deze combinatie worden vermeden in die gevallen waar de kans op een verkeerd gebruik bestaat. De patiënten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat het erg gevaarlijk is om zelf niet-voorgeschreven benzodiazepinen toe te dienen wanneer dit product wordt gebruikt en dat zij alleen gelijktijdig met dit product benzodiazepinen mogen gebruiken wanneer dit door de arts is opgedragen (zie rubriek 4.4).

o overige onderdrukkende middelen van het CZS, andere afgeleiden van opioïden (bijv.

methadon, analgetica en hoestmiddelen), bepaalde antidepressiva, sedatieve H1-receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepinen, neuroleptica, clonidine en verwante stoffen: deze combinaties verhogen de CZS-depressie. De verminderde mate van alertheid kan ervoor zorgen dat het besturen van voertuigen en het gebruik van machines gevaarlijk worden.

o bovendien kan het moeilijk zijn een toereikende pijnstilling te realiseren wanneer een volledige

opioïdeagonist wordt toegediend aan patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen. Daardoor bestaat de kans op het toedienen van een overdosis met een volledige agonist, met name bij pogingen om de partieel agonistische effecten van buprenorfine tegen te gaan of wanneer het plasmaniveau van buprenorfine afneemt.

o naltrexon en nalmefeen zijn opioïdeantagonisten die de farmacologische effecten van

buprenorfine kunnen blokkeren. Het gelijktijdig toedienen tijdens een behandeling met buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijk gevaarlijke interactie die een versnelde en plotselinge aanval van langdurige en hevige opioïdeontwenningsverschijnselen kan veroorzaken (zie rubriek 4.3).

8

o CYP3A4-remmers: een interactiestudie naar buprenorfine met ketoconazol (een krachtige remmer van CYP3A4) resulteerde in een verhoogde Cmax en AUC (gebied onder de curve) van buprenorfine (respectievelijk ongeveer 50 % en 70 %) en, in mindere mate, van norbuprenorfine. Patiënten die Suboxone krijgen, moeten zorgvuldig worden gemonitord en hebben mogelijk een dosisvermindering nodig indien het middel wordt gecombineerd met krachtige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir of azole-antischimmelmiddelen zoals ketoconazol of itraconazol, macrolide-antibiotica).

o CYP3A4-inducers: gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inducers en buprenorfine kan een

verlaging van de plasmaconcentratie van buprenorfine tot gevolg hebben, waardoor mogelijk de behandeling van opioïdeafhankelijkheid met buprenorfine niet optimaal is. Het wordt aanbevolen om patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen, nauwgezet te volgen als zij tevens inducers (bijvoorbeeld fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine) toegediend krijgen. Het kan nodig zijn de dosis van buprenorfine of de CYP3A4-inducer aan te passen.

o het gelijktijdige gebruik van monoamineoxidaseremmers (MAOI) kan de effecten van opioïden

verergeren, op basis van ervaringen met morfine. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn ontoereikende gegevens over het gebruik van Suboxone bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tegen het einde van de zwangerschap kan buprenorfine een ademhalingsdepressie veroorzaken bij de pasgeborene, zelfs na een korte periode van toediening. Een langdurige toediening van buprenorfine gedurende de laatste drie maanden van de zwangerschap kan een afkicksyndroom bij de pasgeborene veroorzaken (bijvoorbeeld hypertonie, neonatale tremoren, neonatale agitatie, myoclonus of convulsies). Dit syndroom openbaart zich doorgaans pas enkele uren tot enkele dagen na de geboorte. Vanwege de lange halfwaardetijd van buprenorfine moet worden overwogen gedurende verscheidene dagen aan het eind van de zwangerschap neonatale monitoring uit te voeren om het risico op ademhalingsdepressie of afkicksyndroom bij de pasgeborene te voorkomen. Daarnaast dient het gebruik van buprenorfine/naloxon tijdens de zwangerschap te worden beoordeeld door de arts. Buprenorfine/naloxon mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap als de potentiële voordelen zwaarder wegen dan het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding Het is niet bekend of naloxon bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Buprenorfine en de metabolieten ervan worden bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Bij ratten bleek buprenorfine de lactatie te remmen. Daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling met Suboxone. Vruchtbaarheid Uit dieronderzoek is gebleken dat de vrouwelijke vruchtbaarheid vermindert bij hoge doses (systemische blootstelling > 2,4 maal de maximaal aanbevolen blootstelling bij de mens van 24 mg buprenorfine, op basis van AUC). Zie rubriek 5.3. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Buprenorfine/naloxon heeft kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen wanneer het wordt toegediend aan patiënten die afhankelijk zijn van opioïden. Dit geneesmiddel kan slaperigheid, duizeligheid of verstoord denken veroorzaken, in het bijzonder

9

tijdens de behandelingsinductie en dosisaanpassing. Indien het tegelijk met alcohol of CZS-onderdrukkende middelen wordt gebruikt, zal het waarschijnlijk een nog sterker effect hebben (zie rubrieken 4.4. en 4.5). De patiënten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat het gebruik van buprenorfine/naloxon het vermogen om een voertuig te besturen of gevaarlijke machines te bedienen, kan aantasten. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De gedurende klinische hoofdonderzoeken vaakst gemelde bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de behandeling waren verstopping en symptomen die gewoonlijk in verband worden gebracht met ontwenningsverschijnselen (d.w.z. slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, hyperhidrose en pijn). Een aantal meldingen van stuipen, braken, diarree en verhoogde leverfunctietests werd als ernstig beschouwd. Een lijst in tabelvorm met de bijwerkingen In tabel 1 wordt een samenvatting gegeven van de bijwerkingen die zijn gemeld bij klinische hoofdonderzoeken waarbij door 342 van de 472 patiënten (72,5 %) bijwerkingen werden gemeld en van de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens postmarketingonderzoek. De frequentie van onderstaande mogelijke bijwerkingen is volgens de volgende conventie gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 1: Behandelingsgerelateerde bijwerkingen die in klinische onderzoeken naar buprenorfine/naloxon en in postmarketingonderzoek zijn gemeld Systeem/ orgaanklassen

Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend

Infecties en parasitaire aandoeningen

Influenza Infectie Faryngitis Rinitis

Urineweginfectie Vaginale infectie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Hypersensitiviteit Anafylactische shock

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Verminderde eetlust Hyperglykemie Hyperlipidemie Hypoglykemie

Psychische stoornissen

Slapeloosheid Angst Depressie Verminderd libido Nervositeit Abnormale gedachten

Abnormale dromen Agitatie Apathie Depersonalisatie Geneesmiddelen-afhankelijkheid Eufore stemming Vijandigheid

Hallucinatie

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn Migraine Duizeligheid

Amnesie Convulsie

Hepatische encefalopathie

10

Hypertonie Paresthesie Slaperigheid

Hyperkinesie Spraakstoornissen Tremor

Syncope

Oogaandoeningen Amblyopie Traanklieraandoening

Conjunctivitis Miose

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vertigo

Hartaandoeningen Angina pectoris Bradycardie Myocardinfarct Palpitaties Tachycardie

Bloedvataandoeningen

Hypertensie Vasodilatatie

Hypotensie Orthostatische hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Hoesten Astma Dyspneu Geeuwen

Bronchospasme ademhalingsdepressie

Maagdarmstelselaandoeningen

Constipatie Misselijkheid

Buikpijn Diarree Dyspepsie Winderigheid Braken

Zweren in de mond Verkleuring van de tong

Lever- en galaandoeningen

Hepatitis Acute hepatitis Geelzucht Levernecrose Hepatorenaal syndroom

Huid- en onderhuidaandoeningen

Hyperhidrose Pruritus Huiduitslag Urticaria

Acne Alopecia Exfoliatieve dermatitis Droge huid Huidmassa

Angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Rugpijn Artralgie Spierspasmen Myalgie

Artritis

Nier- en urinewegaandoeningen

Urineafwijking Albuminurie Dysurie Hematurie Nefrolithiase Urineretentie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Erectiele disfunctie Amenorroe Ejaculatiestoornis Menorragie Metrorragie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Drugsonthoudingssyndroom

Asthenie Pijn op de borst Koude rillingen Pyrexie Malaise

Hypothermie

Neonataal drugsonthoudingssyndroom (zie rubriek 4.6)

11

Pijn Perifeer oedeem

Onderzoeken Abnormale leverfunctietest Gewicht verminderd

Bloedcreatinine verhoogd

Verhoogde transaminasen

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Letsel Hitteberoerte

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen In gevallen van intraveneus middelenmisbruik worden bijwerkingen eerder toegeschreven aan het misbruik dan aan het middel en omvatten lokale reacties, soms septisch (abces, cellulitis), en potentieel ernstige, acute hepatitis en andere acute infecties zoals longontsteking en endocarditis (zie rubriek 4.4). Bij patiënten die zich melden met een duidelijke afhankelijkheid van drugs kan een eerste toediening van buprenorfine zorgen voor een afkicksyndroom dat te vergelijken is met dat van naloxon (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Melding van vermoedelijk bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Symptomen Een ademhalingsdepressie als gevolg van CZS-depressie is het primaire symptoom waarvoor een interventie vereist is in het geval van overdosering omdat dit kan leiden tot een ademhalingsstilstand en de dood. Tot de verschijnselen van overdosering kunnen ook somnolentie, amblyopia, miose, hypotensie, misselijkheid, braken en/of spraakstoornissen behoren. Behandeling Algemene ondersteunende maatregelen moeten worden ingesteld, inclusief een zorgvuldige monitoring van de respiratoire en cardiale status van de patiënt. Een symptomatische behandeling van de ademhalingsdepressie en standaard intensivecaremaatregelen moeten worden geïmplementeerd. Een doorgankelijke luchtweg en geassisteerde of gecontroleerde ventilatie moeten verzekerd zijn. De patiënt moet worden overgebracht naar een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten aanwezig zijn. Als de patiënt braakt, moet worden voorkomen dat het braaksel in de luchtwegen terechtkomt. Het gebruik van een opioïdeantagonist (d.w.z. naloxon) wordt aanbevolen, ondanks het geringe effect dat dit kan hebben bij het omkeren van de ademhalingssymptomen van buprenorfine in vergelijking met de effecten ervan op volledige-agonisten-opioïdenagentia. Als naloxon wordt gebruikt, moet rekening worden gehouden met de lange werkingsduur van buprenorfine bij het bepalen van de duur van de behandeling en het medische toezicht dat nodig is voor het omkeren van de effecten van een overdosis. Naloxon kan sneller worden geklaard dan buprenorfine, waardoor eerder beheerste symptomen van een buprenorfine-overdosering kunnen terugkomen en een continue infusie nodig kan zijn. Als infusie niet mogelijk is, kan herhaalde dosering met naloxon vereist zijn. De initiële naloxondoses mogen maximaal 2 mg bedragen en elke 2-3 minuten worden herhaald tot er een bevredigende respons wordt bereikt, maar mogen een

12

startdosis van 10 mg niet overschrijden. Verdere intraveneuze infusie dient te worden getitreerd op basis van de respons van de patiënt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige zenuwstelselmiddelen, geneesmiddelen gebruikt voor verslavingsaandoeningen, ATC-code: N07BC51. Werkingsmechanisme Buprenorfine is een opioïde partiële agonist/antagonist die zich bindt aan de µ- en κ- (kappa) opioïdereceptoren in de hersenen. De werkzaamheid in de opioïde onderhoudsbehandeling wordt toegeschreven aan de langzaam omkeerbare eigenschappen met de µ-opioïdereceptoren die, gedurende een langere periode, de behoefte aan drugs van patiënten die drugsverslaafd zijn, kunnen minimaliseren. Opioïdeagonist-plafondeffecten zijn bij mensen die afhankelijk zijn van opioïden waargenomen tijdens klinische, farmacologische studies. Naloxon is een antagonist op de µ-opioïdereceptoren. Wanneer dit in de gebruikelijke doses oraal of sublinguaal wordt toegediend aan patiënten die een opioïdenonthouding ervaren, vertoont naloxon weinig of geen farmacologisch effect vanwege zijn bijna volledige first-pass-metabolisme. Wanneer het echter intraveneus wordt toegediend aan opioïdeafhankelijke personen, zorgt de aanwezigheid van naloxon in Suboxone voor duidelijke opioïdeantagonist-effecten en opioïdenonthouding, waarmee het het intraveneus misbruik zal ontmoedigen. Klinische werkzaamheid De gegevens over werkzaamheid en veiligheid voor buprenorfine/naloxon zijn hoofdzakelijk afgeleid van een één jaar durend klinisch onderzoek, waarin een 4 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van buprenorfine/naloxon, buprenorfine en placebo plaatsvond, gevolgd door een 48 weken durend veiligheidsonderzoek naar buprenorfine/naloxon. In dit onderzoek werden 326 aan heroïne verslaafde proefpersonen willekeurig toegewezen aan 16 mg buprenorfine/naloxon per dag, 16 mg buprenorfine per dag of placebo. De proefpersonen die aan een van de twee actieve behandelingen waren toegewezen, begonnen met een dosering van 8 mg buprenorfine op dag 1, gevolgd door 16 mg (twee tabletten van 8 mg) buprenorfine op dag 2. Op dag 3 werden de proefpersonen die waren toegewezen aan de groep buprenorfine/naloxon overgeschakeld op de combinatietablet. De proefpersonen werden dagelijks (van maandag tot en met vrijdag) in het ziekenhuis gezien voor beoordelingen met betrekking tot de dosering en werkzaamheid. Voor de weekends werden doseringen voor thuisgebruik verstrekt. De primaire studievergelijking had betrekking op het beoordelen van de werkzaamheid van buprenorfine en buprenorfine/naloxon individueel ten opzichte van placebo. Het percentage van de driemaal per week verzamelde urinemonsters die negatief waren voor andere opioïden dan de opioïden in het onderzoek was statistisch hoger voor zowel buprenorfine/naloxon versus placebo (p < 0,0001) als voor buprenorfine versus placebo (p < 0,0001). In een dubbelblind, dubbelplacebo- onderzoek met parallelle groepen waarin een buprenorfine-ethanoloplossing wordt vergeleken met een actieve controlegroep met volledige agonist werden 162 proefpersonen gerandomiseerd om de sublinguale ethanoloplossing van buprenorfine te krijgen in een dosis van 8 mg/dag (een dosis die ongeveer vergelijkbaar is met een dosis van 12 mg/dag buprenorfine/naloxon) of twee relatief lage doses actieve controle, waarvan één laag genoeg was om te fungeren als een alternatief voor placebo, gedurende een 3 tot 10 dagen durende inductiefase, een 16 weken durende onderhoudsfase en een 7 weken durende detoxificatiefase. Buprenorfine werd getitreerd naar een onderhoudsdosis tegen dag 3. De actieve controledoses werden geleidelijker getitreerd. Op basis van de retentie in de behandeling en het percentage van de driemaal per week

13

afgenomen urinemonsters die negatief bleken voor andere opioïden dan de opioïden in het onderzoek was buprenorfine effectiever dan de lage dosis van het controlemiddel, voor wat betreft het in de behandeling vasthouden van de heroïneverslaafden en het gedurende de behandeling verminderen van hun opioïdengebruik. De werkzaamheid van buprenorfine 8 mg per dag was vergelijkbaar met die van de matig actieve controledosis, maar gelijkwaardigheid werd niet aangetoond. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Buprenorfine Absorptie Buprenorfine ondergaat, indien oraal ingenomen, een first-pass-metabolisme met N-dealkylatie en glucuroconjugatie in de dunne darm en in de lever. Het gebruik van dit geneesmiddel via de orale toedieningsweg is daarom niet geschikt. Piekplasmaconcentraties worden 90 minuten na de sublinguale toediening bereikt. De plasmaspiegels van buprenorfine stegen met de sublinguale dosis van buprenorfine/naloxon. Zowel Cmax als AUC van buprenorfine namen toe bij een toename van de dosis (binnen het bereik van 4-16 mg), hoewel de toename minder was dan proportioneel aan de dosis. Farmacokinetische parameter

Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg

Cmax ng/ml

1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0-48 uur ng/ml

12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

Distributie De absorptie van buprenorfine wordt gevolgd door een snelle distributiefase (distributiehalfwaardetijd van 2 tot 5 uur). Biotransformatie en eliminatie Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door 14-N-dealkylatie en glucuroconjugatie van de oudermolecule en de gedealkyleerde metaboliet. Klinische gegevens bevestigen dat CYP3A4 verantwoordelijk is voor de N-dealkylatie van buprenorfine. N-dealkylbuprenorfine is een µ-opioïdeagonist met een zwakke intrinsieke activiteit. De eliminatie van buprenorfine is bi- of tri-exponentieel en buprenorfine heeft een gemiddelde plasmahalfwaardetijd van 32 uur. Buprenorfine wordt uitgescheiden via de feces door middel van galexcretie van de glucurogeconjugeerde metabolieten (70 %) en via de urine (de rest). Naloxon Absorptie en distributie Na intraveneuze toediening wordt naloxon snel gedistribueerd (distributiehalfwaardetijd ~ 4 minuten). Na orale toediening is naloxon nauwelijks meetbaar in plasma; na sublinguale toediening van buprenorfine/naloxon zijn de plasmaconcentraties van naloxon laag en dalen ze snel. Biotransformatie Het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in de lever, vooral door glucuronideconjugatie, en uitgescheiden in de urine. Naloxon heeft een gemiddelde plasmahalfwaardetijd van 1,2 uur. Speciale populaties

14

Ouderen Er zijn geen farmacokinetische gegevens over gebruik bij ouderen beschikbaar. Nierinsufficiëntie Eliminatie via de nieren speelt een relatief kleine rol (~30 %) in de totale klaring van buprenorfine/naloxon. Op basis van de nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig, maar voorzichtigheid wordt aanbevolen bij het doseren van patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Leverinsufficiëntie: Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon werd geëvalueerd in een postmarketingstudie. Tabel 2 vat de resultaten van een klinische studie samen waarin de blootstelling na toediening van een enkele dosis Suboxone 2/0,5 mg (buprenorfine/naloxon) tablet voor sublinguaal gebruik werd vastgesteld in gezonde proefpersonen en in proefpersonen met leverinsufficiëntie.

Tabel 2. Effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetische parameters van buprenorfine en naloxon na toediening van SUBOXONE (wijziging ten opzichte van gezonde proefpersonen)

PK Parameter Lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A)

(n=9)

Matig ernstige leverinsufficiëntie

(Child-Pugh Klasse B) (n=8)

Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C)

(n=8)

Buprenorfine

Cmax 1,2-voudige toename 1,1-voudige toename 1,7-voudige toename

AUClaatste Vergelijkbaar met controle 1,6-voudige toename 2,8-voudige toename

Naloxon

Cmax Vergelijkbaar met controle 2,7-voudige toename 11,3-voudige toename

AUClaatste 0,2-voudige afname 3,2-voudige toename 14,0-voudige toename

Globaal gezien nam de plasmablootstelling van buprenorfine ongeveer drievoudig toe bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, terwijl de naloxonplasmablootstelling veertienvoudig toenam bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De combinatie van buprenorfine en naloxon werd onderzocht in toxiciteitsstudies bij dieren met acute en herhaalde dosis (tot 90 dagen bij ratten). Er werd geen synergistische versterking van de toxiciteit waargenomen. Bijwerkingen waren gebaseerd op de bekende farmacologische werking van opioïdeagonistische en/of -antagonistische stoffen. De combinatie (4:1) van buprenorfinehydrochloride en naloxonhydrochloride was niet mutageen in een bacterieel mutatie-assay (de Ames-test) en niet clastogeen in een in vitro-cytogenetisch assay in menselijke lymfocyten of in een intraveneuze micronucleustest bij de rat.

15

Reproductieonderzoek via orale toediening van buprenorfine: naloxon (verhouding 1:1) wees uit dat embryoletaliteit bij ratten optrad in aanwezigheid van maternale toxiciteit bij alle doseringen. De laagste bestudeerde dosis vertegenwoordigde een blootstellingsveelvoud van 1 x voor buprenorfine en 5 x voor naloxon bij de maximale therapeutische dosis voor mensen berekend op basis van mg/m². Er werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij konijnen met maternaal toxische doses. Bij zowel ratten als konijnen is verder geen teratogeniciteit waargenomen. Er is geen peri-postnataal onderzoek uitgevoerd met buprenorfine/naloxon. Een maternale orale toediening van buprenorfine tijdens de zwangerschap en lactatie, in hoge doses, resulteerde echter in een moeilijke bevalling (mogelijk als gevolg van het sedatieve effect van buprenorfine), een hoge neonatale mortaliteit en een lichte ontwikkelingsachterstand van een aantal neurologische functies (oprichtreflex en schrikrespons) bij pasgeboren ratten. Een toediening met voedsel van buprenorfine bij ratten in doseringen van 500 ppm of meer had een vermindering van de vruchtbaarheid tot gevolg dat werd aangetoond door een verminderd aantal concepties bij vrouwelijke ratten. Een dosis van 100 ppm toegediend met voedsel (geschatte blootstelling ongeveer 2,4 x voor buprenorfine in een dosis voor mensen van 24 mg buprenorfine/naloxon gebaseerd op AUC, de plasmaspiegels van naloxon lagen onder de detectielimiet bij ratten) vertoonde geen nadelig effect op de vruchtbaarheid van vrouwtjes. Een onderzoek naar de carcinogeniciteit met buprenorfine/naloxon werd uitgevoerd bij ratten in doses van 7, 30 en 120 mg/kg/dag, met geschatte blootstellingsveelvouden van 3 tot 75 maal, op basis van de dagelijkse sublinguale dosis voor mensen van 16 mg, berekend op basis van mg/m². Statistisch significante stijgingen van de incidentie van goedaardige testiculaire interstitiële (Leydig-) celadenomen werden in alle dosisgroepen waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat Mannitol Maïszetmeel Povidon K 30 Citroenzuur watervrij Natriumcitraat Magnesiumstearaat Acesulfaamkalium Natuurlijke citroen- en limoensmaak 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 7 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/pvc.

16

28 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/pvc. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/001 EU/1/06/359/002 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006 Datum van laatste hernieuwing: 16 september 2011 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (http://www.ema.europa.eu).

17

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke sublinguale tablet bevat 8 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 2 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Hulpstoffen met bekend effect: Elke sublinguale tablet bevat 168 mg lactose (als monohydraat) Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet voor sublinguaal gebruik Witte, zeshoekige, dubbelconvexe tabletten van 11 mm, bedrukt met "N8" (8 mg) aan één kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Een substitutietherapie voor de behandeling van een verslaving aan opioïden binnen een kader van medische, sociale en psychologische behandeling. De bedoeling van de naloxoncomponent is het ontmoedigen van intraveneus misbruik. De behandeling is bedoeld voor gebruik bij volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar die hebben ingestemd met een behandeling van hun verslaving. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het behandelen van de afhankelijkheid van of verslaving aan opiaten. Te nemen voorzorgsmaatregelen voorafgaand aan de inductie Voorafgaand aan het starten van de behandeling moet aandacht worden besteed aan het type opioïdeafhankelijkheid (of deze opioïde lang- of kortwerkend is), hoeveel tijd verstreken is sinds het laatste opioïdegebruik en wat de mate van afhankelijkheid ervan is. Om plotselinge onthouding te vermijden, mag inductie met buprenorfine/naloxon of buprenorfine alleen worden toegepast wanneer objectieve en duidelijke tekenen van onthouding zichtbaar zijn (aangetoond bv. door een score die wijst op lichte tot matige ontwenningsverschijnselen op de gevalideerde Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS, klinische onthoudingsschaal)). o Voor patiënten die afhankelijk zijn van heroïne of kortwerkende opioïden moet de eerste dosis

buprenorfine/naloxon worden ingenomen zodra verschijnselen van onthouding zich openbaren, maar dit mag niet binnen 6 uur na het laatste opioïdegebruik plaatsvinden.

o Voor patiënten die methadon krijgen, moet de dosis methadon tot een maximum van 30 mg/dag

worden verminderd voordat kan worden begonnen met de buprenorfine/naloxon-therapie. Men moet rekening houden met de lange halfwaardetijd van methadon wanneer wordt gestart met buprenorfine/naloxon. De eerste dosis buprenorfine/naloxon mag alleen worden ingenomen

18

zodra verschijnselen van onthouding zich openbaren, maar dit mag niet binnen 24 uur na het laatste methadongebruik door de patiënt plaatsvinden. Buprenorfine kan de symptomen van onthouding bij patiënten die afhankelijk zijn van methadon versnellen.

Dosering Aanvangstherapie (inductie) De aanbevolen startdosis voor volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar is één tot twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg. Op dag 1 kunnen, afhankelijk van de behoefte van de patiënt, nog één tot twee extra tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg worden gegeven. Gedurende de start van de behandeling wordt een dagelijks toezicht op de inname aanbevolen om de juiste sublinguale plaatsing van de dosis te garanderen en de respons van de patiënt op de behandeling te observeren, als leidraad voor de effectieve dosistitratie naargelang van het klinische effect. Aanpassing dosis en onderhoudstherapie: Na de inductie van de behandeling op dag 1 moet de patiënt gedurende de volgende paar dagen door middel van het progressief aanpassen van de dosis worden gestabiliseerd in overeenstemming met het klinische effect van de individuele patiënt. De dosistitratie in stappen van 2-8 mg buprenorfine wordt geleid door de herbeoordeling van de klinische en psychologische status van de patiënt en mag niet hoger zijn dan maximaal één dagelijkse dosis van 24 mg buprenorfine. Minder dan de dagelijkse dosering: Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan de frequentie van de dosering worden verminderd naar het om de andere dag toedienen van tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis. Een patiënt die bijvoorbeeld is gestabiliseerd voor het ontvangen van een dagelijkse dosis van 8 mg buprenorfine kan om de andere dag 16 mg buprenorfine ontvangen, waarbij hij op de tussenliggende dagen geen dosis krijgt. Bij sommige patiënten kan na het bereiken van voldoende stabilisatie de doseringsfrequentie worden verminderd naar 3 maal per week (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag). De dosis op maandag en woensdag moet dan tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis zijn en de dosis op vrijdag driemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis, waarbij op de tussenliggende dagen geen dosis wordt gegeven. De dosis die per dag wordt gegeven mag echter nooit hoger zijn dan 24 mg buprenorfine. Patiënten die een getitreerde dagelijkse dosis nodig hebben van > 8 mg buprenorfine /dag vinden dit regime wellicht niet adequaat. Staken van de medicatie: Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan, indien de patiënt hiermee akkoord gaat, de dosering geleidelijk aan worden verlaagd naar een lagere onderhoudsdosis en in sommige gunstige gevallen kan de behandeling worden gestaakt. De beschikbaarheid van doses van 2 mg/0,5 mg en 8 mg/2 mg maakt het naar beneden titreren van de dosering mogelijk. Voor patiënten die een lagere buprenorfinedosis nodig hebben, kan buprenorfine 0,4 mg worden gebruikt. De patiënten moeten na het staken van de medicatie worden gemonitord vanwege een mogelijke relaps. Speciale populaties Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij mensen ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan. Leverinsufficiëntie Het wordt aanbevolen voorafgaand aan het beginnen met de behandeling baseline leverfunctietests en documentatie van de virale hepatitisstatus uit te voeren. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande leverdisfunctie hebben, lopen risico op een versnelde leverbeschadiging. Het wordt aanbevolen een regelmatige monitoring van de leverfunctie uit te voeren (zie rubriek 4.4). Beide werkzame stoffen van Suboxone, buprenorfine en naloxon, worden uitgebreid gemetaboliseerd in de lever en de plasmaspiegels bleken hoger voor zowel buprenorfine als naloxon bij patiënten met

19

matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van geprecipiteerde opioïde ontwenning, toxiciteit of overdosering veroorzaakt door verhoogde buprenorfine en/of naloxonspiegels. Het is niet bekend of beide werkzame stoffen in dezelfde mate worden beïnvloed. Omdat de farmacokinetiek van buprenorfine/naloxon bij patiënten met leverinsufficiëntie veranderd kan zijn, worden lagere startdoses en zorgvuldige dosistitratie bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverinsufficiëntie aanbevolen (zie rubriek 5.2). Buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 5.2). Nierinsufficiëntie Bij mensen met nierinsufficiëntie is een wijziging van de buprenorfine/naloxon-dosis niet vereist. Bij het doseren van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt uiterste voorzichtigheid aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij kinderen jonger dan 15 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Artsen moeten hun patiënten waarschuwen dat de sublinguale toedieningswijze de enige effectieve en veilige toedieningswijze is voor dit geneesmiddel (zie rubriek 4.4). De tablet moet onder de tong worden geplaatst totdat deze volledig is opgelost. De patiënt mag niet drinken of eten voordat de tablet volledig is opgelost. De dosis bestaat uit meerdere Suboxone tabletten van verschillende sterktes en kan in één keer in haar geheel of in twee porties worden toegediend. De tweede portie moet onmiddellijk na het oplossen van de eerste portie worden ingenomen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Ernstige ademhalingsinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie. Acuut alcoholisme of delirium tremens. Gelijktijdige toediening van opioïdeantagonisten (naltrexon, nalmefeen) voor de behandeling van alcohol- of opioïdeafhankelijkheid. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Verkeerd gebruik, misbruik en recreatief gebruik Buprenorfine kan net als andere opioïden, legale of illegale, worden misbruikt of verkeerd gebruikt. Risico's van verkeerd gebruik en misbruik kunnen onder meer zijn overdosering, verspreiding van via bloed overdraagbare virale of gelokaliseerde en systemische infecties, ademhalingsdepressie en leverbeschadiging. Misbruik van buprenorfine door iemand anders dan de patiënt voor wie het middel was bedoeld, levert een extra risico op van nieuwe verslaafde patiënten die buprenorfine gebruiken als primair verdovend middel en dit kan optreden wanneer het geneesmiddel direct door de bedoelde patiënt voor clandestien gebruik wordt verdeeld of wanneer het geneesmiddel niet goed tegen diefstal wordt beveiligd. Sub-optimale behandeling met buprenorfine/naloxon kan aanzetten tot verkeerd gebruik van medicatie door de patiënt, wat leidt tot overdosering of staken van de behandeling door de patiënt. Een patiënt die een te lage dosering buprenorfine/naloxon krijgt kan blijven reageren op ongecontroleerde ontwenningssymptomen door zelfmedicatie met opioïden, alcohol of andere sedativa/hypnotica zoals benzodiazepinen.

20

Om het risico op verkeerd gebruik, misbruik en recreatief gebruik te minimaliseren, moeten artsen passende maatregelen nemen bij het voorschrijven en uitreiken van buprenorfine, bijvoorbeeld door het vroeg in de behandeling uitschrijven van meerdere herhalingsrecepten te vermijden en door de patiënten terug te laten komen voor follow-upbezoeken met een klinische monitoring die past bij de behoeften van de patiënt. Het combineren van buprenorfine en naloxon in Suboxone is bedoeld om misbruik en verkeerd gebruik van buprenorfine te ontmoedigen. Het intraveneus of intranasaal misbruiken van Suboxone is naar verwachting minder waarschijnlijk dan van alleen buprenorfine, omdat het naloxon in Suboxone het staken bij mensen die afhankelijk zijn van heroïne, methadon of andere opioïdeagonisten kan bespoedigen. Ademhalingsdepressie Een aantal sterfgevallen als gevolg van ademhalingsdepressie werd gemeld, in het bijzonder voor gevallen waarbij buprenorfine in combinatie met benzodiazepinen werd gebruikt (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet in overeenstemming met de voorschrijfinformatie werd gebruikt. Ook zijn sterfgevallen gemeld die geassocieerd werden met een gelijktijdige toediening van buprenorfine en andere ademhalingonderdrukkende middelen, zoals alcohol of andere opioïden. Als buprenorfine wordt toegediend aan personen zonder opioïdeafhankelijkheid die de effecten van opioïden niet verdragen, kan mogelijk fatale ademhalingsdepressie optreden. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dit middel bij patiënten met astma of ademhalingsinsufficiëntie (bijvoorbeeld chronische obstructieve longaandoening, cor pulmonale, verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, reeds bestaande ademhalingsdepressie of kyfoscoliose (kromming van de wervelkolom die kortademigheid tot gevolg kan hebben). Buprenorfine/naloxon kan ernstige, mogelijk fatale ademhalingsdepressie veroorzaken bij kinderen en niet-afhankelijke personen die het middel per ongeluk of opzettelijk inslikken. De patiënten moeten worden gewaarschuwd dat de blisterverpakking veilig moet worden opgeborgen, dat de blisterverpakking nooit van tevoren mag worden geopend, dat de blisterverpakking buiten het bereik van kinderen en andere huisgenoten moet worden bewaard en dat dit geneesmiddel niet in het bijzijn van kinderen mag worden ingenomen. Als het middel per ongeluk is ingenomen of als wordt vermoed dat het middel per ongeluk is ingenomen, moet onmiddellijk spoedeisende hulp worden ingeschakeld. CZS-depressie Buprenorfine/naloxon kan slaperigheid veroorzaken, in het bijzonder indien het in combinatie met alcohol of met CZS onderdrukkende middelen (tranquillizers, sedativa of hypnotica) (zie rubriek 4.5) wordt ingenomen. Afhankelijkheid Buprenorfine is een partiële agonist op de µ (mu)-opiaatreceptor en een chronische toediening veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïde type. Onderzoeken bij dieren en klinische ervaringen hebben aangetoond dat buprenorfine afhankelijkheid kan veroorzaken, maar in mindere mate dan bij een volledige agonist zoals bijvoorbeeld morfine. Het plotseling staken van de behandeling wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot een afkicksyndroom dat in aanvang kan worden vertraagd. Hepatitis en hepatische voorvallen Gevallen van acute leverbeschadiging zijn gemeld bij patiënten die verslaafd zijn aan opioïden, zowel in klinische onderzoeken als in rapporten over bijwerkingen nadat het middel op de markt was gebracht. Het afwijkingenspectrum varieert van voorbijgaande asymptomatische verhogingen van hepatische transaminasen tot casusrapporten van leverfalen, levernecrose, hepatorenaal syndroom, hepatische encefalopathie en overlijden. In veel gevallen kunnen de aanwezigheid van reeds bestaande mitochondriale afwijkingen (genetische aandoeningen, leverenzymafwijkingen, een infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus, alcoholmisbruik, anorexia, een gelijktijdig gebruik van

21

andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen) of het blijven injecteren van drugs een oorzakelijke of bevorderende rol hebben. Met deze onderliggende factoren moet rekening worden gehouden voordat buprenorfine/naloxon wordt voorgeschreven en gedurende de behandeling. Wanneer een hepatisch voorval wordt vermoed, is een verdere biologische en etiologische evaluatie vereist. Afhankelijk van de bevindingen kan het gebruik van het geneesmiddel voorzichtig worden gestaakt om onthoudingssymptomen en de terugkeer naar illegaal drugsgebruik te voorkomen. Als de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie zorgvuldig worden gemonitord. Versnellen van het afkicksyndroom bij opioïdengebruik Wanneer een behandeling met buprenorfine/naloxon wordt opgestart, moet de arts zich bewust zijn van het partiële agonistprofiel van buprenorfine en dat dit afkickverschijnselen kan versnellen bij patiënten die afhankelijk zijn van opioïden, met name indien dit minder dan 6 uur na het laatste gebruik van heroïne of een ander kortwerkend opioïde wordt toegediend of minder dan 24 uur na de laatste dosis methadon. De patiënten moeten zorgvuldig worden gemonitord gedurende de periode van overschakeling van buprenorfine of methadon op buprenorfine/naloxon, omdat afkickverschijnselen zijn gemeld. Om het versnellen van afkickverschijnselen te vermijden, moet de inductie met buprenorfine/naloxon worden toegepast wanneer objectieve onthoudingsverschijnselen duidelijk worden (zie rubriek 4.2). De afkickverschijnselen kunnen ook verband houden met een suboptimale dosering. Leverinsufficiëntie Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon werd geëvalueerd in een post-marketing studie. Aangezien zowel buprenorfine als naloxon uitgebreid worden gemetaboliseerd, bleken de plasmaspiegels hoger voor zowel buprenorfine als naloxon bij patiënten met matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie na toediening van een enkele dosis. Patiënten moeten worden gemonitord rop tekenen en symptomen van geprecipiteerde opioïde ontwenning, toxiciteit of overdosering, veroorzaakt door verhoogde naloxon en/of buprenorfinespiegels. Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is het gebruik van buprenorfine/naloxon gecontra-indiceerd. Nierinsufficiëntie De eliminatie via de nieren kan langer duren omdat 30% van de toegediende dosis via de nieren wordt geëlimineerd. Bij patiënten met nierinsufficiëntie hopen metabolieten van buprenorfine zich op. Bij het doseren van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt uiterste voorzichtigheid aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 5.2). Gebruik bij adolescenten (leeftijd 15-<18) Vanwege het gebrek aan gegevens over gebruik bij adolescenten (leeftijd 15-<18) moeten de patiënten in deze leeftijdsgroep gedurende de behandeling extra zorgvuldig worden gemonitord. CYP3A-remmers Geneesmiddelen die het enzym CYP3A4 remmen, kunnen verhoogde concentraties buprenorfine tot gevolg hebben. Het kan nodig zijn de buprenorfine/naloxon-dosis te verminderen. Bij patiënten die al worden behandeld met CYP3A4-remmers moet de dosis buprenorfine/naloxon zorgvuldig worden getitreerd omdat een lagere dosis bij deze patiënten voldoende zou kunnen zijn (zie rubriek 4.5). Algemene waarschuwingen die relevant zijn voor het toedienen van opioïden Opioïden kunnen orthostatische hypotensie veroorzaken bij ambulante patiënten. Door opioïden kan de druk van het hersenvocht toenemen, wat stuipen tot gevolg kan hebben. Opioïden dienen daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hoofdletsel of een intracraniale laesie, patiënten in andere omstandigheden waarin de druk van het hersenvocht toegenomen kan zijn en patiënten met een voorgeschiedenis van stuipen.

22

Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, prostaathypertrofie of ureterstenose. Opioïdegeïnduceerde miose, veranderingen in het bewustzijnsniveau en veranderingen in de perceptie van pijn als symptoom van een aandoening kunnen de evaluatie van een patiënt verstoren of de diagnose of het klinische verloop van een bijkomende aandoening verhullen. Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met myxoedeem, hypothyreoïdie of adrenocorticale insufficiëntie (bijvoorbeeld de ziekte van Addison). Het is aangetoond dat opioïden de druk in de ductus choledochus verhogen. Opioïden dienen daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verstoring in de galafvoer. Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden toegediend aan oudere en verzwakte patiënten. Gelijktijdig gebruik van opioïden en monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) kan de effecten van opioïden versterken, gebaseerd op de ervaringen met morfine (zie rubriek 4.5). Suboxone bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening galactose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Suboxone mag niet worden gebruikt in combinatie met: • alcoholische dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, omdat alcohol het sedatieve

effect van buprenorfine versterkt (zie rubriek 4.7). Suboxone moet voorzichtig worden gebruikt wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met: o benzodiazepinen: deze combinatie kan dodelijk zijn vanwege de ademhalingsdepressie van het

CZS. Daarom moeten de doseringen worden beperkt en moet deze combinatie worden vermeden in die gevallen waar de kans op een verkeerd gebruik bestaat. De patiënten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat het erg gevaarlijk is om zelf niet-voorgeschreven benzodiazepinen toe te dienen wanneer dit product wordt gebruikt en dat zij alleen gelijktijdig met dit product benzodiazepinen mogen gebruiken wanneer dit door de arts is opgedragen (zie rubriek 4.4).

o overige onderdrukkende middelen van het CZS, andere afgeleiden van opioïden (bijv.

methadon, analgetica en hoestmiddelen), bepaalde antidepressiva, sedatieve H1-receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepinen, neuroleptica, clonidine en verwante stoffen: deze combinaties verhogen de CZS-depressie. De verminderde mate van alertheid kan ervoor zorgen dat het besturen van voertuigen en het gebruik van machines gevaarlijk worden.

o bovendien kan het moeilijk zijn een toereikende pijnstilling te realiseren wanneer een volledige

opioïdeagonist wordt toegediend aan patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen. Daardoor bestaat de kans op het toedienen van een overdosis met een volledige agonist, met name bij pogingen om de partieel agonistische effecten van buprenorfine tegen te gaan of wanneer het plasmaniveau van buprenorfine afneemt.

o naltrexon/nalmefeen zijn opioïdeantagonisten die de farmacologische effecten van buprenorfine

kunnen blokkeren. Het gelijktijdig toedienen tijdens een behandeling met buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd, vanwege de mogelijk gevaarlijke interactie die een versnelde en

23

plotselinge aanval van langdurige en hevige opioïdeontwenningsverschijnselen kan veroorzaken (zie rubriek 4.3).

o CYP3A4-remmers: een interactiestudie naar buprenorfine met ketoconazol (een krachtige

remmer van CYP3A4) resulteerde in een verhoogde Cmax en AUC (gebied onder de curve) van buprenorfine (respectievelijk ongeveer -50 % en -70 %) en, in mindere mate, van norbuprenorfine. Patiënten die Suboxone krijgen, moeten zorgvuldig worden gemonitord en hebben mogelijk een dosisvermindering nodig indien het middel wordt gecombineerd met krachtige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir of azole-antischimmelmiddelen zoals ketoconazol of itraconazol, macrolide-antibiotica).

o CYP3A4-inducers: gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inducers en buprenorfine kan een

verlaging van de plasmaconcentratie van buprenorfine tot gevolg hebben, waardoor mogelijk de behandeling van opioïdeafhankelijkheid met buprenorfine niet optimaal is. Het wordt aanbevolen om patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen, nauwgezet te volgen als zij tevens inducers (bijvoorbeeld fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine) toegediend krijgen. Het kan nodig zijn de dosis van buprenorfine of de CYP3A4-inducer aan te passen.

o Het gelijktijdige gebruik van monoamineoxidaseremmers (MAOI) kan de effecten van opioïden

verergeren, op basis van ervaringen met morfine. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn ontoereikende gegevens over het gebruik van Suboxone bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tegen het einde van de zwangerschap kan buprenorfine een ademhalingsdepressie veroorzaken bij de pasgeborene, zelfs na een korte periode van toediening. Een langdurige toediening van buprenorfine gedurende de laatste drie maanden van de zwangerschap kan een afkicksyndroom bij de pasgeborene veroorzaken (bijvoorbeeld hypertonie, neonatale tremoren, neonatale agitatie, myoclonus of convulsies). Dit syndroom openbaart zich doorgaans pas enkele uren tot enkele dagen na de geboorte. Vanwege de lange halfwaardetijd van buprenorfine moet worden overwogen gedurende verscheidene dagen aan het eind van de zwangerschap neonatale monitoring uit te voeren, om het risico op ademhalingsdepressie of afkicksyndroom bij de pasgeborene te voorkomen. Daarnaast dient het gebruik van buprenorfine/naloxon tijdens de zwangerschap te worden beoordeeld door de arts. Buprenorfine/naloxon mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap als de potentiële voordelen zwaarder wegen dan het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding Het is niet bekend of naloxon bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Buprenorfine en de metabolieten ervan worden bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Bij ratten bleek buprenorfine de lactatie te remmen. Daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling met Suboxone. Vruchtbaarheid Uit dieronderzoek is gebleken dat de vrouwelijke vruchtbaarheid vermindert bij hoge doses (systemische blootstelling > 2,4 maal de maximaal aanbevolen blootstelling bij de mens van 24 mg buprenorfine, op basis van AUC). Zie rubriek 5.3.

24

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Buprenorfine/naloxon heeft kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen wanneer het wordt toegediend aan patiënten die afhankelijk zijn van opioïden. Dit geneesmiddel kan slaperigheid, duizeligheid of verstoord denken veroorzaken, in het bijzonder tijdens de behandelingsinductie en dosisaanpassing. Indien het tegelijk met alcohol of CZS-onderdrukkende middelen wordt gebruikt, zal het waarschijnlijk een nog sterker effect hebben (zie rubrieken 4.4. en 4.5). De patiënten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat het gebruik van buprenorfine/naloxon het vermogen om een voertuig te besturen of gevaarlijke machines te bedienen, kan aantasten. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De gedurende klinische hoofdonderzoeken vaakst gemelde bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de behandeling waren verstopping en symptomen die gewoonlijk in verband worden gebracht met ontwenningsverschijnselen (d.w.z. slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, hyperhidrose en pijn). Een aantal meldingen van stuipen, braken, diarree en verhoogde leverfunctietests werd als ernstig beschouwd. Een lijst in tabelvorm met de bijwerkingen In tabel 1 wordt een samenvatting gegeven van de bijwerkingen die zijn gemeld bij klinische hoofdonderzoeken waarbij door 342 van de 472 patiënten (72,5 %) bijwerkingen werden gemeld en van de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens postmarketingonderzoek. De frequentie van onderstaande mogelijke bijwerkingen is volgens de volgende conventie gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 1: Behandelingsgerelateerde bijwerkingen die in klinische onderzoeken naar buprenorfine/naloxon en in postmarketingonderzoek zijn gemeld Systeem/ orgaanklassen

Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend

Infecties en parasitaire aandoeningen

Influenza Infectie Faryngitis Rinitis

Urineweginfectie Vaginale infectie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Hypersensitiviteit Anafylactische shock

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Verminderde eetlust Hyperglykemie Hyperlipidemie Hypoglykemie

Psychische stoornissen

Slapeloosheid Angst Depressie Verminderd libido Nervositeit Abnormale

Abnormale dromen Agitatie Apathie Depersonalisatie Geneesmiddelen-

Hallucinatie

25

gedachten afhankelijkheid Eufore stemming Vijandigheid

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn Migraine Duizeligheid Hypertonie Paresthesie Slaperigheid

Amnesie Convulsie Hyperkinesie Spraakstoornissen Tremor

Hepatische encefalopathie Syncope

Oogaandoeningen Amblyopie Traanklieraandoening

Conjunctivitis Miose

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vertigo

Hartaandoeningen Angina pectoris Bradycardie Myocardinfarct Palpitaties Tachycardie

Bloedvataandoeningen

Hypertensie Vasodilatatie

Hypotensie Orthostatische hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Hoesten Astma Dyspneu Geeuwen

Bronchospasme ademhalingsdepressie

Maagdarmstelselaandoeningen

Constipatie Misselijkheid

Buikpijn Diarree Dyspepsie Winderigheid Braken

Zweren in de mond Verkleuring van de tong

Lever- en galaandoeningen

Hepatitis Acute hepatitis Geelzucht Levernecrose Hepatorenaal syndroom

Huid- en onderhuidaandoeningen

Hyperhidrose Pruritus Huiduitslag Urticaria

Acne Alopecia Exfoliatieve dermatitis Droge huid Huidmassa

Angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Rugpijn Artralgie Spierspasmen Myalgie

Artritis

Nier- en urinewegaandoeningen

Urineafwijking Albuminurie Dysurie Hematurie Nefrolithiase Urineretentie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Erectiele disfunctie Amenorroe Ejaculatiestoornis Menorragie Metrorragie

26

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Drugsonthoudingssyndroom

Asthenie Pijn op de borst Koude rillingen Pyrexie Malaise Pijn Perifeer oedeem

Hypothermie

Neonataal drugsonthoudingssyndroom (zie rubriek 4.6)

Onderzoeken Abnormale leverfunctietest Gewicht verminderd

Bloedcreatinine verhoogd

Verhoogde transaminasen

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Letsel Hitteberoerte

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen In gevallen van intraveneus middelenmisbruik worden bijwerkingen eerder toegeschreven aan het misbruik dan aan het middel en omvatten lokale reacties, soms septisch (abces, cellulitis), en potentieel ernstige, acute hepatitis en andere acute infecties zoals longontsteking en endocarditis (zie rubriek 4.4). Bij patiënten die zich melden met een duidelijke afhankelijkheid van drugs kan een eerste toediening van buprenorfine zorgen voor een afkicksyndroom dat te vergelijken is met dat van naloxon (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Melding van vermoedelijk bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Symptomen Een ademhalingsdepressie als gevolg van CZS-depressie is het primaire symptoom waarvoor een interventie vereist is in het geval van overdosering omdat dit kan leiden tot een ademhalingsstilstand en de dood. Tot de verschijnselen van overdosering kunnen ook somnolentie, amblyopia, miose, hypotensie, misselijkheid, braken en/of spraakstoornissen behoren. Behandeling Algemene ondersteunende maatregelen moeten worden ingesteld, inclusief een zorgvuldige monitoring van de respiratoire en cardiale status van de patiënt. Een symptomatische behandeling van de ademhalingsdepressie en standaard intensivecaremaatregelen moeten worden geïmplementeerd. Een doorgankelijke luchtweg en geassisteerde of gecontroleerde ventilatie moeten verzekerd zijn. De patiënt moet worden overgebracht naar een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten aanwezig zijn. Als de patiënt braakt, moet worden voorkomen dat het braaksel in de luchtwegen terechtkomt. Het gebruik van een opioïdeantagonist (d.w.z. naloxon) wordt aanbevolen, ondanks het geringe effect dat dit kan hebben bij het omkeren van de ademhalingssymptomen van buprenorfine in vergelijking met de effecten ervan op volledige-agonisten-opioïdenagentia.

27

Als naloxon wordt gebruikt, moet rekening worden gehouden met de lange werkingsduur van buprenorfine bij het bepalen van de duur van de behandeling en het medische toezicht dat nodig is voor het omkeren van de effecten van een overdosis. Naloxon kan sneller worden geklaard dan buprenorfine, waardoor eerder beheerste symptomen van een buprenorfine-overdosering kunnen terugkomen en een continue infusie nodig kan zijn. Als infusie niet mogelijk is, kan herhaalde dosering met naloxon vereist zijn. De initiële naloxondoses mogen maximaal 2 mg bedragen en elke 2-3 minuten worden herhaald tot er een bevredigende respons wordt bereikt, maar mogen een startdosis van 10 mg niet overschrijden. Verdere intraveneuze infusie dient te worden getitreerd op basis van de respons van de patiënt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige zenuwstelselmiddelen, geneesmiddelen gebruikt voor verslavingsaandoeningen, ATC-code: N07BC51. Werkingsmechanisme Buprenorfine is een opioïde partiële agonist/antagonist die zich bindt aan de µ- en κ- (kappa) opioïdereceptoren in de hersenen. De werkzaamheid in de opioïde onderhoudsbehandeling wordt toegeschreven aan de langzaam omkeerbare eigenschappen met de µ-opioïdereceptoren die, gedurende een langere periode, de behoefte aan drugs van patiënten die drugsverslaafd zijn, kunnen minimaliseren. Opioïdeagonist-plafondeffecten zijn bij mensen die afhankelijk zijn van opioïden waargenomen tijdens klinische, farmacologische studies. Naloxon is een antagonist op de µ-opioïdereceptoren. Wanneer dit in de gebruikelijke doses oraal of sublinguaal wordt toegediend aan patiënten die een opioïdenonthouding ervaren, vertoont naloxon weinig of geen farmacologisch effect vanwege zijn bijna volledige first-pass-metabolisme. Wanneer het echter intraveneus wordt toegediend aan opioïdeafhankelijke personen, zorgt de aanwezigheid van naloxon in Suboxone voor duidelijke opioïdeantagonist-effecten en opioïdenonthouding, waarmee het het intraveneus misbruik zal ontmoedigen. Klinische werkzaamheid De gegevens over werkzaamheid en veiligheid voor buprenorfine/naloxon zijn hoofdzakelijk afgeleid van een één jaar durend klinisch onderzoek, waarin een 4 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van buprenorfine/naloxon, buprenorfine en placebo plaatsvond, gevolgd door een 48 weken durend veiligheidsonderzoek naar buprenorfine/naloxon. In dit onderzoek werden 326 aan heroïne verslaafde proefpersonen willekeurig toegewezen aan 16 mg buprenorfine/naloxon per dag, 16 mg buprenorfine per dag of placebo. De proefpersonen die aan een van de twee actieve behandelingen waren toegewezen, begonnen met een dosering van 8 mg buprenorfine op dag 1, gevolgd door 16 mg (twee tabletten van 8 mg) buprenorfine op dag 2. Op dag 3 werden de proefpersonen die waren toegewezen aan de groep buprenorfine/naloxon overgeschakeld op de combinatietablet. De proefpersonen werden dagelijks (van maandag tot en met vrijdag) in het ziekenhuis gezien voor beoordelingen met betrekking tot de dosering en werkzaamheid. Voor de weekends werden doseringen voor thuisgebruik verstrekt. De primaire studievergelijking had betrekking op het beoordelen van de werkzaamheid van buprenorfine en buprenorfine/naloxon individueel ten opzichte van placebo. Het percentage van de driemaal per week verzamelde urinemonsters die negatief waren voor andere opioïden dan de opioïden in het onderzoek was statistisch hoger voor zowel buprenorfine/naloxon versus placebo (p < 0,0001) als voor buprenorfine versus placebo (p < 0,0001). In een dubbelblind, dubbelplacebo- onderzoek met parallelle groepen waarin een buprenorfine-ethanoloplossing wordt vergeleken met een actieve controlegroep met volledige agonist werden

28

162 proefpersonen gerandomiseerd om de sublinguale ethanoloplossing van buprenorfine te krijgen in een dosis van 8 mg/dag (een dosis die ongeveer vergelijkbaar is met een dosis van 12 mg/dag buprenorfine/naloxon) of twee relatief lage doses actieve controle, waarvan één laag genoeg was om te fungeren als een alternatief voor placebo, gedurende een 3 tot 10 dagen durende inductiefase, een 16 weken durende onderhoudsfase en een 7 weken durende detoxificatiefase. Buprenorfine werd getitreerd naar een onderhoudsdosis tegen dag 3. De actieve controledoses werden geleidelijker getitreerd. Op basis van de retentie in de behandeling en het percentage van de driemaal per week afgenomen urinemonsters die negatief bleken voor andere opioïden dan de opioïden in het onderzoek was buprenorfine effectiever dan de lage dosis van het controlemiddel, voor wat betreft het in de behandeling vasthouden van de heroïneverslaafden en het gedurende de behandeling verminderen van hun opioïdengebruik. De werkzaamheid van buprenorfine 8 mg per dag was vergelijkbaar met die van de matig actieve controledosis, maar gelijkwaardigheid werd niet aangetoond. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Buprenorfine Absorptie Buprenorfine ondergaat, indien oraal ingenomen, een first-pass-metabolisme met N-dealkylatie en glucuroconjugatie in de dunne darm en in de lever. Het gebruik van dit geneesmiddel via de orale toedieningsweg is daarom niet geschikt. Piekplasmaconcentraties worden 90 minuten na de sublinguale toediening bereikt. De plasmaspiegels van buprenorfine stegen met de sublinguale dosis van buprenorfine/naloxon. Zowel Cmax als AUC van buprenorfine namen toe bij een toename van de dosis (binnen het bereik van 4-16 mg), hoewel de toename minder was dan proportioneel aan de dosis. Farmacokinetische parameter

Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg

Cmax ng/ml

1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0-48 uur ng/ml

12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

Distributie De absorptie van buprenorfine wordt gevolgd door een snelle distributiefase (distributiehalfwaardetijd van 2 tot 5 uur). Biotransformatie en eliminatie Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door 14-N-dealkylatie en glucuroconjugatie van de oudermolecule en de gedealkyleerde metaboliet. Klinische gegevens bevestigen dat CYP3A4 verantwoordelijk is voor de N-dealkylatie van buprenorfine. N-dealkylbuprenorfine is een µ-opioïdeagonist met een zwakke intrinsieke activiteit. De eliminatie van buprenorfine is bi- of tri-exponentieel en buprenorfine heeft een gemiddelde plasmahalfwaardetijd van 32 uur. Buprenorfine wordt uitgescheiden via de feces door middel van galexcretie van de glucurogeconjugeerde metabolieten (70 %) en via de urine (de rest). Naloxon Absorptie en distributie Na intraveneuze toediening wordt naloxon snel gedistribueerd (distributiehalfwaardetijd ~ 4 minuten). Na orale toediening is naloxon nauwelijks meetbaar in plasma; na sublinguale toediening van buprenorfine/naloxon zijn de plasmaconcentraties van naloxon laag en dalen ze snel.

29

Biotransformatie Het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in de lever, vooral door glucuronideconjugatie, en uitgescheiden in de urine. Naloxon heeft een gemiddelde plasmahalfwaardetijd van 1,2 uur. Speciale populaties Ouderen Er zijn geen farmacokinetische gegevens over gebruik bij ouderen beschikbaar. Nierinsufficiëntie Eliminatie via de nieren speelt een relatief kleine rol (~30 %) in de totale klaring van buprenorfine/naloxon. Op basis van de nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig, maar voorzichtigheid wordt aanbevolen bij het doseren van patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Leverinsufficiëntie Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon werd geëvalueerd in een post-marketing studie. Tabel 2 vat de resultaten van een klinische studie samen waarin de blootstelling na toediening van een enkele dosis Suboxone 2/0,5 mg (buprenorfine/naloxon) tablet voor sublinguaal gebruik werd vastgesteld in gezonde proefpersonen en in proefpersonen met leverinsufficiëntie.

Table 2. Effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetische parameters van buprenorfine en naloxon na toediening van SUBOXONE (wijziging ten opzichte van gezonde proefpersonen)

PK Parameter Lichte Leverinsufficiëntie

(Child-Pugh Klasse A) (n=9)

Matig ernstige Leverinsufficiëntie

(Child-Pugh Klasse B) (n=8)

Ernstige Leverinsufficiëntie

(Child-Pugh Klasse C) (n=8)

Buprenorfine

Cmax 1,2-voudige toename 1,1-voudige toename 1,7-voudige toename

AUClaatste Vergelijkbaar met controle 1,6-voudige toename 2,8-voudige toename

Naloxon

Cmax Vergelijkbaar met controle 2,7-voudige toename 11,3-voudige toename

AUClaatste 0,2-voudige afname 3,2-voudige toename 14,0-voudige toename

Globaal gezien nam de plasmablootstelling van buprenorfine ongeveer drievoudig toe bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, terwijl de naloxonplasmablootstelling veertienvoudig toenam bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De combinatie van buprenorfine en naloxon werd onderzocht in toxiciteitsstudies bij dieren met acute en herhaalde dosis (tot 90 dagen bij ratten). Er werd geen synergistische versterking van de toxiciteit

30

waargenomen. Bijwerkingen waren gebaseerd op de bekende farmacologische werking van opioïdeagonistische en/of -antagonistische stoffen. De combinatie (4:1) van buprenorfinehydrochloride en naloxonhydrochloride was niet mutageen in een bacterieel mutatie-assay (de Ames-test) en niet clastogeen in een in vitro-cytogenetisch assay in menselijke lymfocyten of in een intraveneuze micronucleustest bij de rat. Reproductieonderzoek via orale toediening van buprenorfine: naloxon (verhouding 1:1) wees uit dat embryoletaliteit bij ratten optrad in aanwezigheid van maternale toxiciteit bij alle doseringen. De laagste bestudeerde dosis vertegenwoordigde een blootstellingsveelvoud van 1 x voor buprenorfine en 5 x voor naloxon bij de maximale therapeutische dosis voor mensen berekend op basis van mg/m². Er werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij konijnen met maternaal toxische doses. Bij zowel ratten als konijnen is verder geen teratogeniciteit waargenomen. Er is geen peri-postnataal onderzoek uitgevoerd met buprenorfine/naloxon. Een maternale orale toediening van buprenorfine tijdens de zwangerschap en lactatie, in hoge doses, resulteerde echter in een moeilijke bevalling (mogelijk als gevolg van het sedatieve effect van buprenorfine), een hoge neonatale mortaliteit en een lichte ontwikkelingsachterstand van een aantal neurologische functies (oprichtreflex en schrikrespons) bij pasgeboren ratten. Een toediening met voedsel van buprenorfine bij ratten in doseringen van 500 ppm of meer had een vermindering van de vruchtbaarheid tot gevolg dat werd aangetoond door een verminderd aantal concepties bij vrouwelijke ratten. Een dosis van 100 ppm toegediend met voedsel (geschatte blootstelling ongeveer 2,4 x voor buprenorfine in een dosis voor mensen van 24 mg buprenorfine/naloxon gebaseerd op AUC, de plasmaspiegels van naloxon lagen onder de detectielimiet bij ratten) vertoonde geen nadelig effect op de vruchtbaarheid van vrouwtjes. Een onderzoek naar de carcinogeniciteit met buprenorfine/naloxon werd uitgevoerd bij ratten in doses van 7, 30 en 120 mg/kg/dag, met geschatte blootstellingsveelvouden van 3 tot 75 maal, op basis van de dagelijkse sublinguale dosis voor mensen van 16 mg, berekend op basis van mg/m². Statistisch significante stijgingen van de incidentie van goedaardige testiculaire interstitiële (Leydig-) celadenomen werden in alle dosisgroepen waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat Mannitol Maïszetmeel Povidon K 30 Citroenzuur watervrij Natriumcitraat Magnesiumstearaat Acesulfaamkalium Natuurlijke citroen- en limoensmaak 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar.

31

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 7 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/pvc. 28 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/pvc. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/003 EU/1/06/359/004 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006 Datum van laatste hernieuwing: 16 september 2011 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (http://www.ema.europa.eu).

32

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke sublinguale tablet bevat 16 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 4 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Hulpstoffen met bekend effect: Elke sublinguale tablet bevat 156,64 mg lactose (als monohydraat) Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet voor sublinguaal gebruik Witte, ronde, dubbelconvexe tabletten van 10,5 mm, bedrukt met "N16" aan één kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Een substitutietherapie voor de behandeling van een verslaving aan opioïden binnen een kader van medische, sociale en psychologische behandeling. De bedoeling van de naloxoncomponent is het ontmoedigen van intraveneus misbruik. De behandeling is bedoeld voor gebruik bij volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar die hebben ingestemd met een behandeling van hun verslaving. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het behandelen van de afhankelijkheid van of verslaving aan opiaten. Te nemen voorzorgsmaatregelen voorafgaand aan de inductie Voorafgaand aan het starten van de behandeling moet aandacht worden besteed aan het type opioïdeafhankelijkheid (of deze opioïde lang- of kortwerkend is), hoeveel tijd verstreken is sinds het laatste opioïdegebruik en wat de mate van afhankelijkheid ervan is. Om plotselinge onthouding te vermijden, mag inductie met buprenorfine/naloxon of buprenorfine alleen worden toegepast wanneer objectieve en duidelijke tekenen van onthouding zichtbaar zijn (aangetoond bv. door een score die wijst op lichte tot matige ontwenningsverschijnselen op de gevalideerde Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS, klinische onthoudingsschaal)). o Voor patiënten die afhankelijk zijn van heroïne of kortwerkende opioïden moet de eerste dosis

buprenorfine/naloxon worden ingenomen zodra verschijnselen van onthouding zich openbaren, maar dit mag niet binnen 6 uur na het laatste opioïdegebruik plaatsvinden.

o Voor patiënten die methadon krijgen, moet de dosis methadon tot een maximum van 30 mg/dag

worden verminderd voordat kan worden begonnen met de buprenorfine/naloxon-therapie. Men moet rekening houden met de lange halfwaardetijd van methadon wanneer wordt gestart met buprenorfine/naloxon. De eerste dosis buprenorfine/naloxon mag alleen worden ingenomen zodra verschijnselen van onthouding zich openbaren, maar dit mag niet binnen 24 uur na het

33

laatste methadongebruik door de patiënt plaatsvinden. Buprenorfine kan de symptomen van onthouding bij patiënten die afhankelijk zijn van methadon versnellen.

Dosering Aanvangstherapie (inductie) De aanbevolen startdosis voor volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar is één tot twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg. Op dag 1 kunnen, afhankelijk van de behoefte van de patiënt, nog één tot twee extra tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg worden gegeven. Gedurende de start van de behandeling wordt een dagelijks toezicht op de inname aanbevolen om de juiste sublinguale plaatsing van de dosis te garanderen en de respons van de patiënt op de behandeling te observeren, als leidraad voor de effectieve dosistitratie naargelang van het klinische effect. Aanpassing dosis en onderhoudstherapie: Na de inductie van de behandeling op dag 1 moet de patiënt gedurende de volgende paar dagen door middel van het progressief aanpassen van de dosis worden gestabiliseerd in overeenstemming met het klinische effect van de individuele patiënt. De dosistitratie in stappen van 2-8 mg buprenorfine wordt geleid door de herbeoordeling van de klinische en psychologische status van de patiënt en mag niet hoger zijn dan maximaal één dagelijkse dosis van 24 mg buprenorfine. Minder dan de dagelijkse dosering: Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan de frequentie van de dosering worden verminderd naar het om de andere dag toedienen van tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis. Een patiënt die bijvoorbeeld is gestabiliseerd voor het ontvangen van een dagelijkse dosis van 8 mg buprenorfine kan om de andere dag 16 mg buprenorfine ontvangen, waarbij hij op de tussenliggende dagen geen dosis krijgt. Bij sommige patiënten kan na het bereiken van voldoende stabilisatie de doseringsfrequentie worden verminderd naar 3 maal per week (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag). De dosis op maandag en woensdag moet dan tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis zijn en de dosis op vrijdag driemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis, waarbij op de tussenliggende dagen geen dosis wordt gegeven. De dosis die per dag wordt gegeven mag echter nooit hoger zijn dan 24 mg buprenorfine. Patiënten die een getitreerde dagelijkse dosis nodig hebben van > 8 mg buprenorfine/dag vinden dit regime wellicht niet adequaat. Staken van de medicatie: Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan, indien de patiënt hiermee akkoord gaat, de dosering geleidelijk aan worden verlaagd naar een lagere onderhoudsdosis en in sommige gunstige gevallen kan de behandeling worden gestaakt. De beschikbaarheid van doses van 2 mg/0,5 mg en 8 mg/2 mg maakt het naar beneden titreren van de dosering mogelijk. Voor patiënten die een lagere buprenorfinedosis nodig hebben, kan buprenorfine 0,4 mg worden gebruikt. De patiënten moeten na het staken van de medicatie worden gemonitord vanwege een mogelijke relaps. Speciale populaties Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij mensen ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan. Leverinsufficiëntie Het wordt aanbevolen voorafgaand aan het beginnen met de behandeling baseline leverfunctietests en documentatie van de virale hepatitisstatus uit te voeren. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande leverdisfunctie hebben, lopen risico op een versnelde leverbeschadiging. Het wordt aanbevolen een regelmatige monitoring van de leverfunctie uit te voeren (zie rubriek 4.4). Beide werkzame stoffen van Suboxone, buprenorfine en naloxon, worden uitgebreid gemetaboliseerd in de lever en de plasmaspiegels bleken hoger voor zowel buprenorfine als naloxon bij patiënten met matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en

34

symptomen van geprecipiteerde opioïde ontwenning, toxiciteit of overdosering veroorzaakt door verhoogde buprenorfine- en/of naloxonspiegels. Het is niet bekend of beide werkzame stoffen in dezelfde mate worden beïnvloed. Omdat de farmacokinetiek van buprenorfine/naloxon bij patiënten met leverinsufficiëntie veranderd kan zijn, worden lagere startdoses en zorgvuldige dosistitratie bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverinsufficiëntie aanbevolen (zie rubriek 5.2). Buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 5.2). Nierinsufficiëntie Bij mensen met nierinsufficiëntie is een wijziging van de buprenorfine/naloxon-dosis niet vereist. Bij het doseren van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt uiterste voorzichtigheid aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij kinderen jonger dan 15 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Artsen moeten hun patiënten waarschuwen dat de sublinguale toedieningswijze de enige effectieve en veilige toedieningswijze is voor dit geneesmiddel (zie rubriek 4.4). De tablet moet onder de tong worden geplaatst totdat deze volledig is opgelost. De patiënt mag niet drinken of eten voordat de tablet volledig is opgelost. De dosis bestaat uit meerdere Suboxone tabletten van verschillende sterktes en kan in één keer in haar geheel of in twee porties worden toegediend. De tweede portie moet onmiddellijk na het oplossen van de eerste portie worden ingenomen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Ernstige ademhalingsinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie. Acuut alcoholisme of delirium tremens. Gelijktijdige toediening van opioïdeantagonisten (naltrexon, nalmefeen) voor de behandeling van alcohol- of opioïdeafhankelijkheid. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Verkeerd gebruik, misbruik en recreatief gebruik Buprenorfine kan net als andere opioïden, legale of illegale, worden misbruikt of verkeerd gebruikt. Risico's van verkeerd gebruik en misbruik kunnen onder meer zijn overdosering, verspreiding van via bloed overdraagbare virale of gelokaliseerde en systemische infecties, ademhalingsdepressie en leverbeschadiging. Misbruik van buprenorfine door iemand anders dan de patiënt voor wie het middel was bedoeld, levert een extra risico op van nieuwe verslaafde patiënten die buprenorfine gebruiken als primair verdovend middel en dit kan optreden wanneer het geneesmiddel direct door de bedoelde patiënt voor clandestien gebruik wordt verdeeld of wanneer het geneesmiddel niet goed tegen diefstal wordt beveiligd. Sub-optimale behandeling met buprenorfine/naloxon kan aanzetten tot verkeerd gebruik van medicatie door de patiënt, wat leidt tot overdosering of staken van de behandeling door de patiënt. Een patiënt die een te lage dosering buprenorfine/naloxon krijgt kan blijven reageren op ongecontroleerde ontwenningssymptomen door zelfmedicatie met opioïden, alcohol of andere sedativa/hypnotica zoals benzodiazepinen. Om het risico op verkeerd gebruik, misbruik en recreatief gebruik te minimaliseren, moeten artsen passende maatregelen nemen bij het voorschrijven en uitreiken van buprenorfine, bijvoorbeeld door

35

het vroeg in de behandeling uitschrijven van meerdere herhalingsrecepten te vermijden en door de patiënten terug te laten komen voor follow-upbezoeken met een klinische monitoring die past bij de behoeften van de patiënt. Het combineren van buprenorfine en naloxon in Suboxone is bedoeld om misbruik en verkeerd gebruik van buprenorfine te ontmoedigen. Het intraveneus of intranasaal misbruiken van Suboxone is naar verwachting minder waarschijnlijk dan van alleen buprenorfine, omdat het naloxon in Suboxone het staken bij mensen die afhankelijk zijn van heroïne, methadon of andere opioïdeagonisten kan bespoedigen. Ademhalingsdepressie Een aantal sterfgevallen als gevolg van ademhalingsdepressie werd gemeld, in het bijzonder voor gevallen waarbij buprenorfine in combinatie met benzodiazepinen werd gebruikt (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet in overeenstemming met de voorschrijfinformatie werd gebruikt. Ook zijn sterfgevallen gemeld die geassocieerd werden met een gelijktijdige toediening van buprenorfine en andere ademhalingonderdrukkende middelen, zoals alcohol of andere opioïden. Als buprenorfine wordt toegediend aan personen zonder opioïdeafhankelijkheid die de effecten van opioïden niet verdragen, kan mogelijk fatale ademhalingsdepressie optreden. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dit middel bij patiënten met astma of ademhalingsinsufficiëntie (bijvoorbeeld chronische obstructieve longaandoening, cor pulmonale, verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, reeds bestaande ademhalingsdepressie of kyfoscoliose (kromming van de wervelkolom die kortademigheid tot gevolg kan hebben). Buprenorfine/naloxon kan ernstige, mogelijk fatale ademhalingsdepressie veroorzaken bij kinderen en niet-afhankelijke personen die het middel per ongeluk of opzettelijk inslikken. De patiënten moeten worden gewaarschuwd dat de blisterverpakking veilig moet worden opgeborgen, dat de blisterverpakking nooit van tevoren mag worden geopend, dat de blisterverpakking buiten het bereik van kinderen en andere huisgenoten moet worden bewaard en dat dit geneesmiddel niet in het bijzijn van kinderen mag worden ingenomen. Als het middel per ongeluk is ingenomen of als wordt vermoed dat het middel per ongeluk is ingenomen, moet onmiddellijk spoedeisende hulp worden ingeschakeld. CZS-depressie Buprenorfine/naloxon kan slaperigheid veroorzaken, in het bijzonder indien het in combinatie met alcohol of met CZS onderdrukkende middelen (tranquillizers, sedativa of hypnotica) (zie rubriek 4.5) wordt ingenomen. Afhankelijkheid Buprenorfine is een partiële agonist op de µ (mu)-opiaatreceptor en een chronische toediening veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïde type. Onderzoeken bij dieren en klinische ervaringen hebben aangetoond dat buprenorfine afhankelijkheid kan veroorzaken, maar in mindere mate dan bij een volledige agonist zoals bijvoorbeeld morfine. Het plotseling staken van de behandeling wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot een afkicksyndroom dat in aanvang kan worden vertraagd. Hepatitis en hepatische voorvallen Gevallen van acute leverbeschadiging zijn gemeld bij patiënten die verslaafd zijn aan opioïden, zowel in klinische onderzoeken als in rapporten over bijwerkingen nadat het middel op de markt was gebracht. Het afwijkingenspectrum varieert van voorbijgaande asymptomatische verhogingen van hepatische transaminasen tot casusrapporten van leverfalen, levernecrose, hepatorenaal syndroom, hepatische encefalopathie en overlijden. In veel gevallen kunnen de aanwezigheid van reeds bestaande mitochondriale afwijkingen (genetische aandoeningen, leverenzymafwijkingen, een infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus, alcoholmisbruik, anorexia, een gelijktijdig gebruik van andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen) of het blijven injecteren van drugs een oorzakelijke of bevorderende rol hebben. Met deze onderliggende factoren moet rekening worden gehouden

36

voordat buprenorfine/naloxon wordt voorgeschreven en gedurende de behandeling. Wanneer een hepatisch voorval wordt vermoed, is een verdere biologische en etiologische evaluatie vereist. Afhankelijk van de bevindingen kan het gebruik van het geneesmiddel voorzichtig worden gestaakt om onthoudingssymptomen en de terugkeer naar illegaal drugsgebruik te voorkomen. Als de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie zorgvuldig worden gemonitord. Versnellen van het afkicksyndroom bij opioïdengebruik Wanneer een behandeling met buprenorfine/naloxon wordt opgestart, moet de arts zich bewust zijn van het partiële agonistprofiel van buprenorfine en dat dit afkickverschijnselen kan versnellen bij patiënten die afhankelijk zijn van opioïden, met name indien dit minder dan 6 uur na het laatste gebruik van heroïne of een ander kortwerkend opioïde wordt toegediend of minder dan 24 uur na de laatste dosis methadon. De patiënten moeten zorgvuldig worden gemonitord gedurende de periode van overschakeling van buprenorfine of methadon op buprenorfine/naloxon, omdat afkickverschijnselen zijn gemeld. Om het versnellen van afkickverschijnselen te vermijden, moet de inductie met buprenorfine/naloxon worden toegepast wanneer objectieve onthoudingsverschijnselen duidelijk worden (zie rubriek 4.2). De afkickverschijnselen kunnen ook verband houden met een suboptimale dosering. Leverinsufficiëntie Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon werd geëvalueerd in een postmarketingstudie. Aangezien zowel buprenorfine als naloxon uitgebreid worden gemetaboliseerd, bleken de plasmaspiegels hoger voor zowel buprenorfine als naloxon bij patiënten met matig ernstige en ernstige leverinsufficiëntie na toediening van een enkele dosis. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van geprecipiteerde opioïde-ontwenning, toxiciteit of overdosering veroorzaakt door verhoogde naloxon- en/of buprenorfinespiegels. Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matig ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is het gebruik van buprenorfine/naloxon gecontra-indiceerd. Nierinsufficiëntie De eliminatie via de nieren kan langer duren omdat 30% van de toegediende dosis via de nieren wordt geëlimineerd. Bij patiënten met nierinsufficiëntie hopen metabolieten van buprenorfine zich op. Bij het doseren van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt uiterste voorzichtigheid aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 5.2). Gebruik bij adolescenten (leeftijd 15-<18) Vanwege het gebrek aan gegevens over gebruik bij adolescenten (leeftijd 15-<18) moeten de patiënten in deze leeftijdsgroep gedurende de behandeling extra zorgvuldig worden gemonitord. CYP3A-remmers Geneesmiddelen die het enzym CYP3A4 remmen, kunnen verhoogde concentraties buprenorfine tot gevolg hebben. Het kan nodig zijn de buprenorfine/naloxon-dosis te verminderen. Bij patiënten die al worden behandeld met CYP3A4-remmers moet de dosis buprenorfine/naloxon zorgvuldig worden getitreerd omdat een lagere dosis bij deze patiënten voldoende zou kunnen zijn (zie rubriek 4.5). Algemene waarschuwingen die relevant zijn voor het toedienen van opioïden Opioïden kunnen orthostatische hypotensie veroorzaken bij ambulante patiënten. Door opioïden kan de druk van het hersenvocht toenemen, wat stuipen tot gevolg kan hebben. Opioïden dienen daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hoofdletsel of een intracraniale laesie, patiënten in andere omstandigheden waarin de druk van het hersenvocht toegenomen kan zijn en patiënten met een voorgeschiedenis van stuipen. Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, prostaathypertrofie of ureterstenose.

37

Opioïdegeïnduceerde miose, veranderingen in het bewustzijnsniveau en veranderingen in de perceptie van pijn als symptoom van een aandoening kunnen de evaluatie van een patiënt verstoren of de diagnose of het klinische verloop van een bijkomende aandoening verhullen. Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met myxoedeem, hypothyreoïdie of adrenocorticale insufficiëntie (bijvoorbeeld de ziekte van Addison). Het is aangetoond dat opioïden de druk in de ductus choledochus verhogen. Opioïden dienen daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verstoring in de galafvoer. Opioïden dienen met voorzichtigheid te worden toegediend aan oudere en verzwakte patiënten. Gelijktijdig gebruik van opioïden en monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) kan de effecten van opioïden versterken, gebaseerd op de ervaringen met morfine (zie rubriek 4.5). Suboxone bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening galactose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Suboxone mag niet worden gebruikt in combinatie met: • alcoholische dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, omdat alcohol het sedatieve

effect van buprenorfine versterkt (zie rubriek 4.7). Suboxone moet voorzichtig worden gebruikt wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met: o benzodiazepinen: deze combinatie kan dodelijk zijn vanwege de ademhalingsdepressie van het

CZS. Daarom moeten de doseringen worden beperkt en moet deze combinatie worden vermeden in die gevallen waar de kans op een verkeerd gebruik bestaat. De patiënten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat het erg gevaarlijk is om zelf niet-voorgeschreven benzodiazepinen toe te dienen wanneer dit product wordt gebruikt en dat zij alleen gelijktijdig met dit product benzodiazepinen mogen gebruiken wanneer dit door de arts is opgedragen (zie rubriek 4.4).

o overige onderdrukkende middelen van het CZS, andere afgeleiden van opioïden (bijv.

methadon, analgetica en hoestmiddelen), bepaalde antidepressiva, sedatieve H1-receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepinen, neuroleptica, clonidine en verwante stoffen: deze combinaties verhogen de CZS-depressie. De verminderde mate van alertheid kan ervoor zorgen dat het besturen van voertuigen en het gebruik van machines gevaarlijk worden.

o bovendien kan het moeilijk zijn een toereikende pijnstilling te realiseren wanneer een volledige

opioïdeagonist wordt toegediend aan patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen. Daardoor bestaat de kans op het toedienen van een overdosis met een volledige agonist, met name bij pogingen om de partieel agonistische effecten van buprenorfine tegen te gaan of wanneer het plasmaniveau van buprenorfine afneemt.

o naltrexon en nalmefeen zijn opioïdeantagonisten die de farmacologische effecten van

buprenorfine kunnen blokkeren. Het gelijktijdig toedienen tijdens een behandeling met buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijk gevaarlijke interactie die een versnelde en plotselinge aanval van langdurige en hevige opioïdeontwenningsverschijnselen kan veroorzaken (zie rubriek 4.3).

38

o CYP3A4-remmers: een interactiestudie naar buprenorfine met ketoconazol (een krachtige remmer van CYP3A4) resulteerde in een verhoogde Cmax en AUC (gebied onder de curve) van buprenorfine (respectievelijk ongeveer 50 % en 70 %) en, in mindere mate, van norbuprenorfine. Patiënten die Suboxone krijgen, moeten zorgvuldig worden gemonitord en hebben mogelijk een dosisvermindering nodig indien het middel wordt gecombineerd met krachtige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir of azole-antischimmelmiddelen zoals ketoconazol of itraconazol, macrolide-antibiotica).

o CYP3A4-inducers: gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inducers en buprenorfine kan een

verlaging van de plasmaconcentratie van buprenorfine tot gevolg hebben, waardoor mogelijk de behandeling van opioïdeafhankelijkheid met buprenorfine niet optimaal is. Het wordt aanbevolen om patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen, nauwgezet te volgen als zij tevens inducers (bijvoorbeeld fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine) toegediend krijgen. Het kan nodig zijn de dosis van buprenorfine of de CYP3A4-inducer aan te passen.

o het gelijktijdige gebruik van monoamineoxidaseremmers (MAOI) kan de effecten van opioïden

verergeren, op basis van ervaringen met morfine. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn ontoereikende gegevens over het gebruik van Suboxone bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tegen het einde van de zwangerschap kan buprenorfine een ademhalingsdepressie veroorzaken bij de pasgeborene, zelfs na een korte periode van toediening. Een langdurige toediening van buprenorfine gedurende de laatste drie maanden van de zwangerschap kan een afkicksyndroom bij de pasgeborene veroorzaken (bijvoorbeeld hypertonie, neonatale tremoren, neonatale agitatie, myoclonus of convulsies). Dit syndroom openbaart zich doorgaans pas enkele uren tot enkele dagen na de geboorte. Vanwege de lange halfwaardetijd van buprenorfine moet worden overwogen gedurende verscheidene dagen aan het eind van de zwangerschap neonatale monitoring uit te voeren om het risico op ademhalingsdepressie of afkicksyndroom bij de pasgeborene te voorkomen. Daarnaast dient het gebruik van buprenorfine/naloxon tijdens de zwangerschap te worden beoordeeld door de arts. Buprenorfine/naloxon mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap als de potentiële voordelen zwaarder wegen dan het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding Het is niet bekend of naloxon bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Buprenorfine en de metabolieten ervan worden bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Bij ratten bleek buprenorfine de lactatie te remmen. Daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling met Suboxone. Vruchtbaarheid Uit dieronderzoek is gebleken dat de vrouwelijke vruchtbaarheid vermindert bij hoge doses (systemische blootstelling > 2,4 maal de maximaal aanbevolen blootstelling bij de mens van 24 mg buprenorfine, op basis van AUC). Zie rubriek 5.3. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Buprenorfine/naloxon heeft kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen wanneer het wordt toegediend aan patiënten die afhankelijk zijn van opioïden. Dit geneesmiddel kan slaperigheid, duizeligheid of verstoord denken veroorzaken, in het bijzonder

39

tijdens de behandelingsinductie en dosisaanpassing. Indien het tegelijk met alcohol of CZS-onderdrukkende middelen wordt gebruikt, zal het waarschijnlijk een nog sterker effect hebben (zie rubrieken 4.4. en 4.5). De patiënten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat het gebruik van buprenorfine/naloxon het vermogen om een voertuig te besturen of gevaarlijke machines te bedienen, kan aantasten. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De gedurende klinische hoofdonderzoeken vaakst gemelde bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de behandeling waren verstopping en symptomen die gewoonlijk in verband worden gebracht met ontwenningsverschijnselen (d.w.z. slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, hyperhidrose en pijn). Een aantal meldingen van stuipen, braken, diarree en verhoogde leverfunctietests werd als ernstig beschouwd. Een lijst in tabelvorm met de bijwerkingen In tabel 1 wordt een samenvatting gegeven van de bijwerkingen die zijn gemeld bij klinische hoofdonderzoeken waarbij door 342 van de 472 patiënten (72,5 %) bijwerkingen werden gemeld en van de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens postmarketingonderzoek. De frequentie van onderstaande mogelijke bijwerkingen is volgens de volgende conventie gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 1: Behandelingsgerelateerde bijwerkingen die in klinische onderzoeken naar buprenorfine/naloxon en in postmarketingonderzoek zijn gemeld Systeem/ orgaanklassen

Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend

Infecties en parasitaire aandoeningen

Influenza Infectie Faryngitis Rinitis

Urineweginfectie Vaginale infectie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Hypersensitiviteit Anafylactische shock

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Verminderde eetlust Hyperglykemie Hyperlipidemie Hypoglykemie

Psychische stoornissen

Slapeloosheid Angst Depressie Verminderd libido Nervositeit Abnormale gedachten

Abnormale dromen Agitatie Apathie Depersonalisatie Geneesmiddelen-afhankelijkheid Eufore stemming Vijandigheid

Hallucinatie

Zenuwstelselaando Hoofdpijn Migraine Amnesie Hepatische

40

eningen Duizeligheid Hypertonie Paresthesie Slaperigheid

Convulsie Hyperkinesie Spraakstoornissen Tremor

encefalopathie Syncope

Oogaandoeningen Amblyopie Traanklieraandoening

Conjunctivitis Miose

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vertigo

Hartaandoeningen Angina pectoris Bradycardie Myocardinfarct Palpitaties Tachycardie

Bloedvataandoeningen

Hypertensie Vasodilatatie

Hypotensie Orthostatische hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Hoesten Astma Dyspneu Geeuwen

Bronchospasme ademhalingsdepressie

Maagdarmstelselaandoeningen

Constipatie Misselijkheid

Buikpijn Diarree Dyspepsie Winderigheid Braken

Zweren in de mond Verkleuring van de tong

Lever- en galaandoeningen

Hepatitis Acute hepatitis Geelzucht Levernecrose Hepatorenaal syndroom

Huid- en onderhuidaandoeningen

Hyperhidrose Pruritus Huiduitslag Urticaria

Acne Alopecia Exfoliatieve dermatitis Droge huid Huidmassa

Angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Rugpijn Artralgie Spierspasmen Myalgie

Artritis

Nier- en urinewegaandoeningen

Urineafwijking Albuminurie Dysurie Hematurie Nefrolithiase Urineretentie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Erectiele disfunctie Amenorroe Ejaculatiestoornis Menorragie Metrorragie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Drugsonthoudingssyndroom

Asthenie Pijn op de borst Koude rillingen Pyrexie

Hypothermie

Neonataal drugsonthoudingssyndroom (zie rubriek 4.6)

41

Malaise Pijn Perifeer oedeem

Onderzoeken Abnormale leverfunctietest Gewicht verminderd

Bloedcreatinine verhoogd

Verhoogde transaminasen

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Letsel Hitteberoerte

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen In gevallen van intraveneus middelenmisbruik, worden bijwerkingen eerder toegeschreven aan het misbruik dan aan het middel en omvatten lokale reacties, soms septisch (abces, cellulitis), en potentieel ernstige, acute hepatitis en andere acute infecties zoals longontsteking en endocarditis (zie rubriek 4.4). Bij patiënten die zich melden met een duidelijke afhankelijkheid van drugs kan een eerste toediening van buprenorfine zorgen voor een afkicksyndroom dat te vergelijken is met dat van naloxon (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Melding van vermoedelijk bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Symptomen Een ademhalingsdepressie als gevolg van CZS-depressie is het primaire symptoom waarvoor een interventie vereist is in het geval van overdosering omdat dit kan leiden tot een ademhalingsstilstand en de dood. Tot de verschijnselen van overdosering kunnen ook somnolentie, amblyopia, miose, hypotensie, misselijkheid, braken en/of spraakstoornissen behoren. Behandeling Algemene ondersteunende maatregelen moeten worden ingesteld, inclusief een zorgvuldige monitoring van de respiratoire en cardiale status van de patiënt. Een symptomatische behandeling van de ademhalingsdepressie en standaard intensivecaremaatregelen moeten worden geïmplementeerd. Een doorgankelijke luchtweg en geassisteerde of gecontroleerde ventilatie moeten verzekerd zijn. De patiënt moet worden overgebracht naar een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten aanwezig zijn. Als de patiënt braakt, moet worden voorkomen dat het braaksel in de luchtwegen terechtkomt. Het gebruik van een opioïdeantagonist (d.w.z. naloxon) wordt aanbevolen, ondanks het geringe effect dat dit kan hebben bij het omkeren van de ademhalingssymptomen van buprenorfine in vergelijking met de effecten ervan op volledige-agonisten-opioïdenagentia. Als naloxon wordt gebruikt, moet rekening worden gehouden met de lange werkingsduur van buprenorfine bij het bepalen van de duur van de behandeling en het medische toezicht dat nodig is voor het omkeren van de effecten van een overdosis. Naloxon kan sneller worden geklaard dan buprenorfine, waardoor eerder beheerste symptomen van een buprenorfine-overdosering kunnen terugkomen en een continue infusie nodig kan zijn. Als infusie niet mogelijk is, kan herhaalde

42

dosering met naloxon vereist zijn. De initiële naloxondoses mogen maximaal 2 mg bedragen en elke 2-3 minuten worden herhaald tot er een bevredigende respons wordt bereikt, maar mogen een startdosis van 10 mg niet overschrijden. Verdere intraveneuze infusie dient te worden getitreerd op basis van de respons van de patiënt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige zenuwstelselmiddelen, geneesmiddelen gebruikt voor verslavingsaandoeningen, ATC-code: N07BC51. Werkingsmechanisme Buprenorfine is een opioïde partiële agonist/antagonist die zich bindt aan de µ- en κ- (kappa) opioïdereceptoren in de hersenen. De werkzaamheid in de opioïde onderhoudsbehandeling wordt toegeschreven aan de langzaam omkeerbare eigenschappen met de µ-opioïdereceptoren die, gedurende een langere periode, de behoefte aan drugs van patiënten die drugsverslaafd zijn, kunnen minimaliseren. Opioïdeagonist-plafondeffecten zijn bij mensen die afhankelijk zijn van opioïden waargenomen tijdens klinische, farmacologische studies. Naloxon is een antagonist op de µ-opioïdereceptoren. Wanneer dit in de gebruikelijke doses oraal of sublinguaal wordt toegediend aan patiënten die een opioïdenonthouding ervaren, vertoont naloxon weinig of geen farmacologisch effect vanwege zijn bijna volledige first-pass-metabolisme. Wanneer het echter intraveneus wordt toegediend aan opioïdeafhankelijke personen, zorgt de aanwezigheid van naloxon in Suboxone voor duidelijke opioïdeantagonist-effecten en opioïdenonthouding, waarmee het het intraveneus misbruik zal ontmoedigen. Klinische werkzaamheid De gegevens over werkzaamheid en veiligheid voor buprenorfine/naloxon zijn hoofdzakelijk afgeleid van een één jaar durend klinisch onderzoek, waarin een 4 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van buprenorfine/naloxon, buprenorfine en placebo plaatsvond, gevolgd door een 48 weken durend veiligheidsonderzoek naar buprenorfine/naloxon. In dit onderzoek werden 326 aan heroïne verslaafde proefpersonen willekeurig toegewezen aan 16 mg buprenorfine/naloxon per dag, 16 mg buprenorfine per dag of placebo. De proefpersonen die aan een van de twee actieve behandelingen waren toegewezen, begonnen met een dosering van 8 mg buprenorfine op dag 1, gevolgd door 16 mg (twee tabletten van 8 mg) buprenorfine op dag 2. Op dag 3 werden de proefpersonen die waren toegewezen aan de groep buprenorfine/naloxon overgeschakeld op de combinatietablet. De proefpersonen werden dagelijks (van maandag tot en met vrijdag) in het ziekenhuis gezien voor beoordelingen met betrekking tot de dosering en werkzaamheid. Voor de weekends werden doseringen voor thuisgebruik verstrekt. De primaire studievergelijking had betrekking op het beoordelen van de werkzaamheid van buprenorfine en buprenorfine/naloxon individueel ten opzichte van placebo. Het percentage van de driemaal per week verzamelde urinemonsters die negatief waren voor andere opioïden dan de opioïden in het onderzoek was statistisch hoger voor zowel buprenorfine/naloxon versus placebo (p < 0,0001) als voor buprenorfine versus placebo (p < 0,0001). In een dubbelblind, dubbelplacebo- onderzoek met parallelle groepen waarin een buprenorfine-ethanoloplossing wordt vergeleken met een actieve controlegroep met volledige agonist werden 162 proefpersonen gerandomiseerd om de sublinguale ethanoloplossing van buprenorfine te krijgen in een dosis van 8 mg/dag (een dosis die ongeveer vergelijkbaar is met een dosis van 12 mg/dag buprenorfine/naloxon) of twee relatief lage doses actieve controle, waarvan één laag genoeg was om te fungeren als een alternatief voor placebo, gedurende een 3 tot 10 dagen durende inductiefase, een 16 weken durende onderhoudsfase en een 7 weken durende detoxificatiefase. Buprenorfine werd

43

getitreerd naar een onderhoudsdosis tegen dag 3. De actieve controledoses werden geleidelijker getitreerd. Op basis van de retentie in de behandeling en het percentage van de driemaal per week afgenomen urinemonsters die negatief bleken voor andere opioïden dan de opioïden in het onderzoek was buprenorfine effectiever dan de lage dosis van het controlemiddel, voor wat betreft het in de behandeling vasthouden van de heroïneverslaafden en het gedurende de behandeling verminderen van hun opioïdengebruik. De werkzaamheid van buprenorfine 8 mg per dag was vergelijkbaar met die van de matig actieve controledosis, maar gelijkwaardigheid werd niet aangetoond. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Buprenorfine Absorptie Buprenorfine ondergaat, indien oraal ingenomen, een first-pass-metabolisme met N-dealkylatie en glucuroconjugatie in de dunne darm en in de lever. Het gebruik van dit geneesmiddel via de orale toedieningsweg is daarom niet geschikt. Piekplasmaconcentraties worden 90 minuten na de sublinguale toediening bereikt. De plasmaspiegels van buprenorfine stegen met de sublinguale dosis van buprenorfine/naloxon. Zowel Cmax als AUC van buprenorfine namen toe bij een toename van de dosis (binnen het bereik van 4-16 mg), hoewel de toename minder was dan proportioneel aan de dosis. Farmacokinetische parameter

Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg

Cmax ng/ml

1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0-48 uur ng/ml

12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

Distributie De absorptie van buprenorfine wordt gevolgd door een snelle distributiefase (distributiehalfwaardetijd van 2 tot 5 uur). Biotransformatie en eliminatie Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door 14-N-dealkylatie en glucuroconjugatie van de oudermolecule en de gedealkyleerde metaboliet. Klinische gegevens bevestigen dat CYP3A4 verantwoordelijk is voor de N-dealkylatie van buprenorfine. N-dealkylbuprenorfine is een µ-opioïdeagonist met een zwakke intrinsieke activiteit. De eliminatie van buprenorfine is bi- of tri-exponentieel en buprenorfine heeft een gemiddelde plasmahalfwaardetijd van 32 uur. Buprenorfine wordt uitgescheiden via de feces door middel van galexcretie van de glucurogeconjugeerde metabolieten (70 %) en via de urine (de rest). Naloxon Absorptie en distributie Na intraveneuze toediening wordt naloxon snel gedistribueerd (distributiehalfwaardetijd ~ 4 minuten). Na orale toediening is naloxon nauwelijks meetbaar in plasma; na sublinguale toediening van buprenorfine/naloxon zijn de plasmaconcentraties van naloxon laag en dalen ze snel. Biotransformatie Het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in de lever, vooral door glucuronideconjugatie, en uitgescheiden in de urine. Naloxon heeft een gemiddelde plasmahalfwaardetijd van 1,2 uur.

44

Speciale populaties Ouderen Er zijn geen farmacokinetische gegevens over gebruik bij ouderen beschikbaar. Nierinsufficiëntie Eliminatie via de nieren speelt een relatief kleine rol (~30 %) in de totale klaring van buprenorfine/naloxon. Op basis van de nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig, maar voorzichtigheid wordt aanbevolen bij het doseren van patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Leverinsufficiëntie: Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon werd geëvalueerd in een postmarketingstudie. Tabel 2 vat de resultaten van een klinische studie samen waarin de blootstelling na toediening van een enkele dosis Suboxone 2/0,5 mg (buprenorfine/naloxon) tablet voor sublinguaal gebruik werd vastgesteld in gezonde proefpersonen en in proefpersonen met leverinsufficiëntie.

Tabel 2. Effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetische parameters van buprenorfine en naloxon na toediening van SUBOXONE (wijziging ten opzichte van gezonde proefpersonen)

PK Parameter Lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A)

(n=9)

Matig ernstige leverinsufficiëntie

(Child-Pugh Klasse B) (n=8)

Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C)

(n=8)

Buprenorfine

Cmax 1,2-voudige toename 1,1-voudige toename 1,7-voudige toename

AUClaatste Vergelijkbaar met controle 1,6-voudige toename 2,8-voudige toename

Naloxon

Cmax Vergelijkbaar met controle 2,7-voudige toename 11,3-voudige toename

AUClaatste 0,2-voudige afname 3,2-voudige toename 14,0-voudige toename

Globaal gezien nam de plasmablootstelling van buprenorfine ongeveer drievoudig toe bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, terwijl de naloxonplasmablootstelling veertienvoudig toenam bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De combinatie van buprenorfine en naloxon werd onderzocht in toxiciteitsstudies bij dieren met acute en herhaalde dosis (tot 90 dagen bij ratten). Er werd geen synergistische versterking van de toxiciteit waargenomen. Bijwerkingen waren gebaseerd op de bekende farmacologische werking van opioïdeagonistische en/of -antagonistische stoffen. De combinatie (4:1) van buprenorfinehydrochloride en naloxonhydrochloride was niet mutageen in een bacterieel mutatie-assay (de Ames-test) en niet clastogeen in een in vitro-cytogenetisch assay in menselijke lymfocyten of in een intraveneuze micronucleustest bij de rat.

45

Reproductieonderzoek via orale toediening van buprenorfine: naloxon (verhouding 1:1) wees uit dat embryoletaliteit bij ratten optrad in aanwezigheid van maternale toxiciteit bij alle doseringen. De laagste bestudeerde dosis vertegenwoordigde een blootstellingsveelvoud van 1 x voor buprenorfine en 5 x voor naloxon bij de maximale therapeutische dosis voor mensen berekend op basis van mg/m². Er werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij konijnen met maternaal toxische doses. Bij zowel ratten als konijnen is verder geen teratogeniciteit waargenomen. Er is geen peri-postnataal onderzoek uitgevoerd met buprenorfine/naloxon. Een maternale orale toediening van buprenorfine tijdens de zwangerschap en lactatie, in hoge doses, resulteerde echter in een moeilijke bevalling (mogelijk als gevolg van het sedatieve effect van buprenorfine), een hoge neonatale mortaliteit en een lichte ontwikkelingsachterstand van een aantal neurologische functies (oprichtreflex en schrikrespons) bij pasgeboren ratten. Een toediening met voedsel van buprenorfine bij ratten in doseringen van 500 ppm of meer had een vermindering van de vruchtbaarheid tot gevolg dat werd aangetoond door een verminderd aantal concepties bij vrouwelijke ratten. Een dosis van 100 ppm toegediend met voedsel (geschatte blootstelling ongeveer 2,4 x voor buprenorfine in een dosis voor mensen van 24 mg buprenorfine/naloxon gebaseerd op AUC, de plasmaspiegels van naloxon lagen onder de detectielimiet bij ratten) vertoonde geen nadelig effect op de vruchtbaarheid van vrouwtjes. Een onderzoek naar de carcinogeniciteit met buprenorfine/naloxon werd uitgevoerd bij ratten in doses van 7, 30 en 120 mg/kg/dag, met geschatte blootstellingsveelvouden van 3 tot 75 maal, op basis van de dagelijkse sublinguale dosis voor mensen van 16 mg, berekend op basis van mg/m². Statistisch significante stijgingen van de incidentie van goedaardige testiculaire interstitiële (Leydig-) celadenomen werden in alle dosisgroepen waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat Mannitol Maïszetmeel Povidon K 30 Citroenzuur watervrij Natriumcitraat Magnesiumstearaat Acesulfaamkalium Natuurlijke citroen- en limoensmaak 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 7 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/pvc.

46

28 tabletten in blisterverpakkingen van papier/aluminium/nylon/aluminium/pvc. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/005 EU/1/06/359/006 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006 Datum van laatste hernieuwing: 16 september 2011 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelen Bureau (http://www.ema.europa.eu).

47

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik Elke film bevat 2 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 0,5 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Hulpstoffen met bekend effect Elke film bevat 5,87 mg vloeibare maltitol en 0,01 mg zonnegeel (E 110). Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik Elke film bevat 4 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 1 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Hulpstoffen met bekend effect Elke film bevat 11,74 mg vloeibare maltitol en 0,02 mg zonnegeel (E 110). Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik Elke film bevat 8 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 2 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Hulpstoffen met bekend effect Elke film bevat 6,02 mg vloeibare maltitol en 0,02 mg zonnegeel (E 110). Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik Elke film bevat 12 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 3 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Hulpstoffen met bekend effect Elke film bevat 9,03 mg vloeibare maltitol en 0,02 mg zonnegeel (E 110). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Film voor sublinguaal gebruik Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik Oranje, rechthoekige film van 2 mg/0,5 mg met een nominale afmeting van 22,0 mm × 12,8 mm, bedrukt met ‘N2’ in witte inkt. Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik Oranje, rechthoekige film van 4 mg/1 mg met een nominale afmeting van 22,0 mm × 25,6 mm, bedrukt met ‘N4’ in witte inkt. Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik Oranje, rechthoekige film van 8 mg/2 mg met een nominale afmeting van 22,0 mm × 12,8 mm, bedrukt met ‘N8’ in witte inkt. Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik Oranje, rechthoekige film van 12 mg/3 mg met een nominale afmeting van 22,0 mm × 19,2 mm, bedrukt met ‘N12’ in witte inkt.

48

4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Een substitutietherapie voor de behandeling van afhankelijkheid van opioïden in een kader van medische, sociale en psychologische behandeling. De naloxoncomponent heeft als doel verkeerd gebruik van het geneesmiddel via intraveneuze weg te ontmoedigen. Suboxone is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar die hebben ingestemd met een behandeling van hun verslaving. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in het behandelen van afhankelijkheid van/verslaving aan opiaten. Te nemen voorzorgen voorafgaand aan inductie Voordat de behandeling wordt ingesteld, moet worden nagegaan van welk type opioïde men afhankelijk is (d.w.z. een lang- of kortwerkend opioïde), hoeveel tijd er verstreken is sinds het laatste opioïdengebruik en wat de mate van afhankelijkheid ervan is. Om het uitlokken van ontwenning te vermijden, moet inductie met buprenorfine/naloxon of alleen buprenorfine plaatsvinden wanneer er objectieve en duidelijke tekenen van ontwenning zichtbaar zijn (wat blijkt uit een score die wijst op lichte tot matige ontwenningsverschijnselen op de gevalideerde Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS)). - Voor patiënten die afhankelijk zijn van heroïne of kortwerkende opioïden moet de eerste dosis

buprenorfine/naloxon worden gebruikt wanneer er tekenen van ontwenning verschijnen, maar minstens 6 uur na het laatste opioïdengebruik.

- Voor patiënten die methadon gebruiken, moet de dosis methadon tot maximaal 30 mg/dag worden verlaagd voordat de behandeling met buprenorfine/naloxon wordt ingesteld. Bij aanvang van de behandeling met buprenorfine/naloxon moet rekening worden gehouden met de lange halfwaardetijd van methadon. De eerste dosis buprenorfine/naloxon mag alleen worden ingenomen wanneer er tekenen van ontwenning verschijnen, maar ten minste 24 uur nadat de patiënt voor het laatst methadon heeft gebruikt. Bij patiënten die afhankelijk zijn van methadon kan buprenorfine symptomen van ontwenning uitlokken.

Dosering Instellen van de behandeling (inductie) De aanbevolen startdosis voor volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar is twee Suboxone 2 mg/0,5 mg films voor sublinguaal gebruik of één Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik. Dit kan worden bereikt met twee Suboxone 2 mg/0,5 mg films voor sublinguaal gebruik als enkelvoudige dosis of één Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik die tot tweemaal op dag 1 kan worden herhaald om ongewenste ontwenningsverschijnselen zoveel mogelijk te beperken en de patiënt in behandeling te houden. Doordat de blootstelling aan naloxon na buccale toediening enigszins hoger is dan na sublinguale toediening, wordt aanbevolen tijdens inductie de sublinguale toedieningsweg te gebruiken om de blootstelling aan naloxon zoveel mogelijk te beperken en om het risico op het uitlokken van ontwenningsverschijnselen te verlagen. Tijdens het instellen van de behandeling wordt dagelijks toezicht op de toediening aanbevolen om ervoor te zorgen dat de dosis juist geplaatst wordt onder de tong en om de respons van de patiënt op de behandeling te controleren, als leidraad voor de effectieve dosistitratie op basis van het klinische effect.

49

Stabilisatie van de dosering en onderhoudsbehandeling Na inductie van de behandeling op dag 1 moet de patiënt snel op een adequate onderhoudsdosis worden gestabiliseerd door te titreren naar een dosis die de patiënt in behandeling houdt en de effecten van opioïdenontwenning onderdrukt. Dit gebeurt op geleide van een herbeoordeling van de klinische en psychische toestand van de patiënt. De maximale enkelvoudige dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 24 mg buprenorfine. Tijdens de onderhoudsbehandeling kan het nodig zijn de patiënt periodiek op een nieuwe onderhoudsdosis te stabiliseren naargelang de behoeften van de patiënt veranderen. Minder dan dagelijkse toediening Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan de toedieningsfrequentie van Suboxone worden verlaagd naar toediening om de andere dag van tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis. Een patiënt die bijvoorbeeld is gestabiliseerd op een dagelijkse dosis van 8 mg/2 mg kan om de andere dag 16 mg/4 mg krijgen, waarbij op de tussenliggende dagen geen dosis wordt gegeven. Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan bij sommige patiënten de toedieningsfrequentie van Suboxone worden verlaagd naar 3 maal per week (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag). De dosis op maandag en woensdag moet dan tweemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis zijn, en de dosis op vrijdag driemaal de individueel getitreerde dagelijkse dosis, waarbij op de tussenliggende dagen geen dosis wordt gegeven. De dosis die per dag wordt gegeven, mag echter niet hoger zijn dan 24 mg. Voor patiënten die een getitreerde dagelijkse dosis > 8 mg/dag nodig hebben, is dit regime mogelijk niet geschikt. Afbouwen van de medicatie Nadat voldoende stabilisatie is bereikt, kan de dosis geleidelijk worden verlaagd naar een lagere onderhoudsdosis, als de patiënt hiermee akkoord gaat. In sommige gunstige gevallen kan de behandeling worden gestaakt. De beschikbaarheid van de film voor sublinguaal gebruik in doses van 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg en 8 mg/2 mg maakt een geleidelijke verlaging van de dosis mogelijk. Voor patiënten die een lagere dosis buprenorfine nodig hebben, kunnen buprenorfine 0,4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik worden gebruikt. Nadat de medicatie is afgebouwd, moeten de patiënten worden gecontroleerd vanwege de kans op recidief. Overschakeling tussen sublinguale en buccale toediening De systemische blootstelling aan buprenorfine is ongeveer hetzelfde bij buccale en sublinguale toediening van de Suboxone film (zie rubriek 5.2). Bijgevolg kunnen patiënten na de inductie wisselen tussen buccale en sublinguale toediening zonder dat er een aanzienlijk risico op onder- of overdosering bestaat. Wisselen tussen buprenorfine en buprenorfine/naloxon Bij sublinguaal gebruik hebben buprenorfine/naloxon en buprenorfine vergelijkbare klinische effecten en zijn ze onderling verwisselbaar. Voordat tussen buprenorfine/naloxon en buprenorfine wordt gewisseld, moeten de voorschrijvend arts en de patiënt echter akkoord gaan met deze verandering, en de patiënt moet worden gecontroleerd voor het geval dat de dosis opnieuw moet worden aangepast. Wisselen tussen tablet en film voor sublinguaal gebruik (indien van toepassing) Patiënten die wisselen tussen Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik en Suboxone film moeten met dezelfde dosis starten als het eerder toegediende geneesmiddel. Bij het wisselen tussen geneesmiddelen kunnen echter dosisaanpassingen nodig zijn. Door de mogelijk grotere relatieve biologische beschikbaarheid van Suboxone film ten opzichte van Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik, moeten patiënten die van tabletten naar film voor sublinguaal gebruik overschakelen, worden gecontroleerd op overdosering. Patiënten die van film naar tabletten voor sublinguaal gebruik overschakelen, moeten gecontroleerd worden op ontwenningsverschijnselen of andere indicaties van onderdosering. Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat de farmacokinetiek van de Suboxone film niet stelselmatig vergelijkbaar is met die van de overeenkomstige dosissterkte van Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik of met de farmacokinetiek van de combinaties hiervan (zie rubriek 5.2). Wanneer er wordt gewisseld tussen Suboxone films en Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik

50

moet de patiënt worden gecontroleerd voor het geval de dosis moet worden aangepast. Het wordt niet aanbevolen verschillende formuleringen te combineren of af te wisselen tussen de film- en de tabletformuleringen voor sublinguaal gebruik. Speciale populaties Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Leverfunctiestoornis Omdat de farmacokinetiek van buprenorfine/naloxon gewijzigd kan zijn bij patiënten met een leverfunctiestoornis worden lagere startdoses en zorgvuldige dosistitratie aanbevolen bij patiënten met een lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis. Buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3 en 5.2). Nierfunctiestoornis Bij patiënten met een nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis buprenorfine/naloxon niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van buprenorfine/naloxon bij kinderen jonger dan 15 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Uitsluitend voor sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik. Voor de inductie moet buprenorfine/naloxon sublinguaal worden toegediend. Voor de onderhoudsbehandeling kan Suboxone film buccaal en/of sublinguaal worden toegediend. De film mag niet worden ingeslikt. De film moet onder de tong of in een van beide wangen worden geplaatst totdat deze volledig is opgelost. Patiënten wordt aanbevolen vóór toediening de mond te bevochtigen. Patiënten mogen niet slikken, eten of drinken totdat de film volledig is opgelost. De film mag na plaatsing niet meer verplaatst worden en de juiste toedieningstechniek moet aan de patiënt worden getoond. Voor buccaal gebruik moet er één film in de linker- of rechterwang worden geplaatst. Als er een tweede film nodig is om de voorgeschreven dosis te verkrijgen, moet er een tweede film in de andere wang worden geplaatst. De film moet in de wang worden gehouden totdat deze volledig is opgelost. Als er een derde film nodig is om de voorgeschreven dosis te verkrijgen, moet deze in de rechter- of linkerwang worden geplaatst, nadat de eerste twee films zijn opgelost. Voor sublinguaal gebruik moet er één film onder de tong worden geplaatst. Als er een tweede film nodig is om de voorgeschreven dosis te verkrijgen, moet er een tweede film aan de andere kant onder de tong worden geplaatst. De film moet onder de tong worden gehouden totdat deze volledig is opgelost. Als er een derde film nodig is om de voorgeschreven dosis te verkrijgen, moet deze onder de tong worden geplaatst nadat de eerste twee films zijn opgelost. Een dagelijkse dosis kan bestaan uit meerdere Suboxone films met een verschillende sterkte. Deze kunnen allemaal tegelijk worden gebruikt of in twee delen worden verdeeld. Meteen nadat het eerste deel is opgelost, moet het tweede deel sublinguaal en/of buccaal worden geplaatst.

51

Tegelijkertijd mogen er niet meer dan twee films worden toegediend. Men moet ervoor zorgen dat de films elkaar niet overlappen. De film is niet ontworpen om te worden gedeeld of onderverdeeld in kleinere doses. 4.3 Contra-indicaties • overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstof(fen); • ernstige ademhalingsinsufficiëntie; • ernstige leverfunctiestoornis; • acuut alcoholisme of delirium tremens; • gelijktijdige toediening van opioïdantagonisten (naltrexon, nalmefeen) voor de behandeling van

afhankelijkheid van alcohol of opioïden. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Verkeerd gebruik, misbruik en oneigenlijk gebruik Buprenorfine kan net als andere legale of illegale opioïden verkeerd worden gebruikt of worden misbruikt. Een aantal risico’s van verkeerd gebruik en misbruik zijn overdosering, verspreiding van via bloed overdraagbare virale of gelokaliseerde en systemische infecties, ademhalingsdepressie en leverletsel. Wanneer buprenorfine verkeerd wordt gebruikt door andere personen dan de patiënt voor wie het geneesmiddel is bedoeld, bestaat er een bijkomend risico dat die personen verslaafd worden aan buprenorfine als primaire drug. Dit kan gebeuren wanneer het geneesmiddel door de patiënt zelf voor illegaal gebruik wordt verdeeld of wanneer het geneesmiddel niet beschermd wordt tegen diefstal. Een suboptimale behandeling met buprenorfine/naloxon kan de patiënt aanzetten tot verkeerd gebruik, met overdosering of stopzetting van de behandeling door de patiënt als gevolg. Een patiënt die een te lage dosis buprenorfine/naloxon krijgt, kan als reactie op ontwenningssymptomen die niet onder controle zijn, zelf opioïden, alcohol of andere sedatieve hypnotica, zoals benzodiazepinen, blijven gebruiken. Om het risico op verkeerd gebruik, misbruik en oneigenlijk gebruik zoveel mogelijk te beperken, moeten passende voorzorgsmaatregelen worden genomen bij het voorschrijven en uitreiken van buprenorfine, zoals vermijden om vroeg in de behandeling meerdere herhalingsrecepten uit te schrijven en controlebezoeken in te plannen voor een klinische controle die is afgestemd op de behoeften van de patiënt. De combinatie van buprenorfine en naloxon in Suboxone is bedoeld om verkeerd gebruik en misbruik van buprenorfine te ontmoedigen. De kans op verkeerd gebruik van Suboxone via intraveneuze of intranasale weg is naar verwachting kleiner dan met buprenorfine alleen, omdat de naloxon in dit geneesmiddel ontwenningsverschijnselen kan opwekken bij personen die afhankelijk zijn van heroïne, methadon of andere opioïdagonisten. Ademhalingsdepressie Er zijn een aantal gevallen van overlijden gemeld als gevolg van ademhalingsdepressie, in het bijzonder wanneer buprenorfine in combinatie met benzodiazepinen werd gebruikt (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet volgens de voorschrijfinformatie werd gebruikt. Er zijn ook overlijdens gemeld bij gelijktijdige toediening van buprenorfine met andere ademhalingsonderdrukkende middelen, zoals alcohol of andere opioïden. Als buprenorfine wordt toegediend aan personen die niet afhankelijk zijn van opioïden en die de effecten van opioïden niet verdragen, kan mogelijk fatale ademhalingsdepressie optreden.

52

Dit geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met astma of ademhalingsinsufficiëntie (bijv. chronische obstructieve longziekte, cor pulmonale, verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, reeds bestaande ademhalingsdepressie of kyfoscoliose (kromming van de wervelkolom die kortademigheid tot gevolg kan hebben). Buprenorfine/naloxon kan ernstige, mogelijk fatale ademhalingsdepressie veroorzaken bij kinderen en niet-afhankelijke personen die het middel per ongeluk of opzettelijk inslikken. Patiënten moeten gewaarschuwd worden het sachet veilig op te bergen, nooit van tevoren te openen, buiten het bereik van kinderen en andere huisgenoten te houden en dit geneesmiddel niet te gebruiken in aanwezigheid van kinderen. Bij onopzettelijke of vermoedelijke inname moet onmiddellijk contact worden opgenomen met de spoedeisende hulpdienst. Onderdrukking van het centraal zenuwstelsel Buprenorfine/naloxon kan sufheid veroorzaken, vooral wanneer het wordt ingenomen in combinatie met alcohol of geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel (CZS) onderdrukken (zoals benzodiazepinen, tranquillizers, sedativa of hypnotica; zie rubriek 4.5 en 4.7). Risico van gelijktijdig gebruik van sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen Gelijktijdig gebruik van buprenorfine/naloxon met sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico’s mag gelijktijdig gebruik met deze sedativa alleen worden voorgeschreven aan patiënten die geen andere behandelingsopties hebben. Als wordt besloten om buprenorfine/naloxon gelijktijdig met sedativa voor te schrijven, moet de laagste effectieve dosis sedativa worden gebruikt en moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. In dit verband wordt sterk aanbevolen patiënten en hun zorgverleners te informeren dat zij op deze symptomen moeten letten (zie rubriek 4.5). Afhankelijkheid Buprenorfine is een partiële agonist van de µ (mu)-opiaatreceptor en chronische toediening veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïdetype. Onderzoek bij dieren en klinische ervaring hebben aangetoond dat buprenorfine afhankelijkheid kan veroorzaken, maar in mindere mate dan bij een volledige agonist, zoals morfine. Plotselinge stopzetting van de behandeling wordt niet aanbevolen aangezien dit kan leiden tot een abstinentiesyndroom dat met vertraging kan optreden. Hepatitis en hepatische voorvallen Gevallen van acuut leverletsel zijn gemeld bij patiënten die verslaafd waren aan opioïden, zowel in klinische onderzoeken als in postmarketingmeldingen van bijwerkingen. Het spectrum van afwijkingen varieert van voorbijgaande asymptomatische stijgingen van levertransaminasen tot gevalsbeschrijvingen van leverfalen, levernecrose, hepatorenaal syndroom, hepatische encefalopathie en overlijden. In veel gevallen kunnen de aanwezigheid van reeds bestaande mitochondriale afwijkingen (genetische aandoeningen, leverenzymafwijkingen, een infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus, alcoholmisbruik, anorexie, gelijktijdig gebruik van andere, mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen) en voortgezet intraveneus druggebruik hierbij een oorzakelijke of bevorderende rol spelen. Voordat buprenorfine/naloxon wordt voorgeschreven en tijdens de behandeling moet rekening worden gehouden met deze onderliggende factoren. Bij een vermoeden van een hepatisch voorval is verder biologisch en etiologisch onderzoek vereist. Afhankelijk van de bevindingen kan het gebruik van het geneesmiddel voorzichtig worden gestaakt om ontwenningsverschijnselen te voorkomen en te vermijden dat wordt teruggegrepen naar illegaal druggebruik. Als de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie zorgvuldig worden gecontroleerd.

53

Opwekken van het abstinentiesyndroom bij opioïdengebruik Wanneer een behandeling met buprenorfine/naloxon wordt ingesteld, moet de arts zich bewust zijn van het partiële agonistprofiel van buprenorfine en dat dit de ontwenning kan versnellen bij patiënten die afhankelijk zijn van opioïden, vooral wanneer het minder dan 6 uur na het laatste gebruik van heroïne of een ander kortwerkend opioïde of minder dan 24 uur na de laatste dosis methadon wordt toegediend. Patiënten moeten worden gecontroleerd gedurende de periode waarin wordt overgeschakeld van buprenorfine of methadon naar buprenorfine/naloxon, aangezien er meldingen zijn geweest van ontwenningsverschijnselen. Om het opwekken van ontwenningsverschijnselen te vermijden, moet de inductie met buprenorfine/naloxon plaatsvinden wanneer er objectieve tekenen van ontwenning zichtbaar zijn (zie rubriek 4.2). De ontwenningsverschijnselen kunnen ook verband houden met een suboptimale dosering. Leverfunctiestoornis De effecten van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van buprenorfine en naloxon zijn onderzocht in een postmarketingonderzoek. Zowel buprenorfine als naloxon worden in hoge mate gemetaboliseerd in de lever en de plasmaspiegels van zowel buprenorfine als naloxon bleken hoger te zijn bij patiënten met een matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde proefpersonen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een versnelde ontwenning, toxiciteit of overdosering van opioïden veroorzaakt door verhoogde buprenorfine- en/of naloxonspiegels. Het wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling leverfunctietests uit te voeren en de virale hepatitisstatus te beoordelen. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande leverdisfunctie hebben, lopen een verhoogd risico op leverletsel. Het wordt aanbevolen de leverfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Buprenorfine/naloxon moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3 en 5.2). Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is het gebruik van buprenorfine/naloxon gecontra-indiceerd. Nierfunctiestoornis De eliminatie via de nieren kan langer duren omdat 30% van de toegediende dosis via de nieren wordt uitgescheiden. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis hopen de metabolieten van buprenorfine zich op. Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2 en 5.2). CYP3A-remmers Geneesmiddelen die het enzym CYP3A4 remmen, kunnen tot een verhoogde buprenorfineconcentratie leiden. Het kan nodig zijn de dosis buprenorfine/naloxon te verlagen. Bij patiënten die al met CYP3A4-remmers worden behandeld, moet de dosis buprenorfine/naloxon voorzichtig worden getitreerd, aangezien een lagere dosis bij deze patiënten kan volstaan (zie rubriek 4.5). Klasse-effecten Opioïden kunnen orthostatische hypotensie veroorzaken bij ambulante patiënten. Door opioïden kan de druk van het hersenvocht toenemen, wat tot insulten kan leiden. Opioïden moeten daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hoofd- of hersenletsel, in

54

andere omstandigheden waarin de druk van het hersenvocht toegenomen kan zijn en bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten. Opioïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hypotensie, prostaathypertrofie of urethrastenose. Door opioïden geïnduceerde miose, veranderingen in het bewustzijn en veranderingen in de perceptie van pijn als ziektesymptoom kunnen de evaluatie van een patiënt verstoren of de diagnose of het klinische verloop van een gelijktijdige aandoening verhullen. Opioïden moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met myxoedeem, hypothyroïdie of bijnierschorsinsufficiëntie (bijv. de ziekte van Addison). Er is aangetoond dat opioïden de druk in de ductus choledochus verhogen. Opioïden moeten daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verstoring in de galafvoer. Opioïden moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan oudere of verzwakte patiënten. Gelijktijdig gebruik met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) kan de effecten van opioïden versterken, op basis van ervaring met morfine (zie rubriek 4.5). Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat vloeibare maltitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat zonnegeel (E 110). Zonnegeel kan allergische reacties veroorzaken. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per film, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is. Pediatrische patiënten Gebruik bij adolescenten (15 tot < 18 jaar) Vanwege een gebrek aan gegevens over het gebruik bij adolescenten (15 tot < 18 jaar) moeten patiënten in deze leeftijdsgroep tijdens de behandeling zorgvuldiger worden gecontroleerd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Buprenorfine/naloxon mag niet worden gebruikt in combinatie met: • alcoholische dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, omdat alcohol het sedatieve

effect van buprenorfine versterkt (zie rubriek 4.7). Buprenorfine/naloxon moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met: • sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen

Gelijktijdig gebruik van opioïden met sedativa zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden vanwege een additief, onderdrukkend effect op het CZS. De dosis en de duur van gelijktijdig gebruik met sedativa moeten worden beperkt (zie rubriek 4.4). De patiënten moeten ervoor worden gewaarschuwd dat het erg gevaarlijk is om zelf niet-voorgeschreven benzodiazepinen toe te dienen wanneer dit geneesmiddel wordt gebruikt en dat zij alleen gelijktijdig met dit geneesmiddel benzodiazepinen mogen gebruiken wanneer dit door hun arts is aangegeven (zie rubriek 4.4);

• andere geneesmiddelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken, andere derivaten van opioïden (bijv. methadon, analgetica en antitussiva), bepaalde antidepressiva, sedatieve H1-receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepinen, antipsychotica,

55

clonidine en verwante stoffen: deze combinaties verhogen de onderdrukking van het centraal zenuwstelsel. De verminderde mate van alertheid kan gevaarlijk zijn bij het besturen van voertuigen en het gebruik van machines;

• daarnaast kan het moeilijk zijn een toereikende pijnstilling te bereiken wanneer een volledige

opioïdagonist wordt toegediend aan patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen. Daardoor bestaat de kans op overdosering bij toediening van een volledige agonist, vooral wanneer wordt getracht de partieel agonistische effecten van buprenorfine tegen te gaan of wanneer de plasmaconcentratie van buprenorfine daalt;

• naltrexon en nalmefeen zijn opioïdantagonisten die de farmacologische effecten van

buprenorfine kunnen blokkeren. Gelijktijdige toediening tijdens de behandeling met buprenorfine/naloxon is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijk gevaarlijke interactie die kan leiden tot het plotseling ontstaan van langdurige en hevige ontwenningsverschijnselen van opioïden (zie rubriek 4.3);

• CYP3A4-remmers: een onderzoek naar interacties tussen buprenorfine en ketoconazol (een

sterke remmer van CYP3A4) toonde een verhoogde Cmax en AUC (oppervlakte onder de curve) van buprenorfine (respectievelijk ongeveer 50% en 70%) en, in mindere mate, van norbuprenorfine. Patiënten die Suboxone krijgen in combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bijv. proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir of antimycotica van het azol-type zoals ketoconazol of itraconazol en macrolide-antibiotica) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en een dosisverlaging kan noodzakelijk zijn;

• CYP3A4-inductoren: gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren met buprenorfine kan de

plasmaconcentratie van buprenorfine verlagen, waardoor de behandeling van de opioïdafhankelijkheid met buprenorfine mogelijk suboptimaal is. Het wordt aanbevolen patiënten die buprenorfine/naloxon krijgen zorgvuldig te controleren bij gelijktijdig gebruik van inductoren (bijv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine). Het kan nodig zijn de dosis buprenorfine of de CYP3A4-inductor dienovereenkomstig aan te passen;

• gelijktijdig gebruik met MAO-remmers kan de effecten van opioïden versterken, op basis van

ervaring met morfine. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van buprenorfine/naloxon bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend. Tegen het einde van de zwangerschap kan buprenorfine ademhalingsdepressie veroorzaken bij de pasgeborene, ook na een korte periode van toediening. Langdurige toediening van buprenorfine gedurende de laatste drie maanden van de zwangerschap kan een abstinentiesyndroom veroorzaken bij de pasgeborene (bijv. hypertonie, neonatale tremor, neonatale agitatie, myoclonus of convulsies). Dit syndroom openbaart zich doorgaans pas enkele uren tot enkele dagen na de geboorte. Vanwege de lange halfwaardetijd van buprenorfine moet worden overwogen gedurende verscheidene dagen aan het eind van de zwangerschap neonatale monitoring uit te voeren om het risico op ademhalingsdepressie of abstinentiesyndroom bij de pasgeborene te voorkomen. Daarnaast dient het gebruik van buprenorfine/naloxon tijdens de zwangerschap te worden beoordeeld door de arts. Buprenorfine/naloxon mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de mogelijke voordelen opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

56

Borstvoeding Het is niet bekend of naloxon in de moedermelk wordt uitgescheiden. Buprenorfine en de metabolieten ervan worden uitgescheiden in de moedermelk. Bij ratten bleek buprenorfine de lactatie te remmen. Daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met Suboxone. Vruchtbaarheid Uit dieronderzoek is gebleken dat de vrouwelijke vruchtbaarheid afneemt bij hoge doses (systemische blootstelling > 2,4 maal de blootstelling bij de mens met de maximale aanbevolen dosis van 24 mg buprenorfine, op basis van de AUC; zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Buprenorfine/naloxon heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen wanneer het wordt toegediend aan patiënten die afhankelijk zijn van opioïden. Dit geneesmiddel kan sufheid, duizeligheid en verstoord denken veroorzaken, vooral bij inductie van de behandeling en aanpassing van de dosis. Bij gelijktijdig gebruik met alcohol of geneesmiddelen die het CZS onderdrukken, is het effect waarschijnlijk nog sterker (zie rubriek 4.4. en 4.5). Patiënten moeten worden gewaarschuwd geen voertuigen te besturen of gevaarlijke machines te bedienen aangezien buprenorfine/naloxon een negatieve invloed kan hebben op hun vermogen om dergelijke handelingen uit te voeren. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De bijwerkingen die het vaakst gemeld zijn tijdens de klinische hoofdonderzoeken en die gerelateerd waren aan de behandeling waren constipatie en symptomen die vaak gepaard gaan met ontwenning (d.w.z. insomnia, hoofdpijn, nausea, hyperhidrose en pijn). Een aantal meldingen van insulten, braken, diarree en verhoogde leverfunctietests werd als ernstig beschouwd. De behandelingsgerelateerde bijwerkingen die het vaakst gemeld zijn bij sublinguale of buccale toediening van buprenorfine/naloxon waren respectievelijk orale hypo-esthesie en erytheem van mondslijmvlies. Andere behandelingsgerelateerde bijwerkingen die bij meer dan één patiënt zijn gemeld, waren constipatie, glossodynia en braken. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen die gemeld zijn in het kader van postmarketingbewaking zijn ook opgenomen in deze tabel. De frequentie van de hieronder vermelde, mogelijke bijwerkingen is bepaald op basis van de volgende classificatie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

57

Tabel 1: Behandelingsgerelateerde bijwerkingen die in klinische onderzoeken en in het kader van postmarketingbewaking in verband met buprenorfine/naloxon zijn gemeld Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Infecties en parasitaire aandoeningen

Griep Infectie Faryngitis Rhinitis

Urineweginfectie Vaginale infectie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Anemie Leukocytose Leukopenie Lymfadenopathie Trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid Anafylactische shock

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Verminderde eetlust Hyperglykemie Hyperlipidemie Hypoglykemie

Psychische stoornissen

Insomnia Angst Depressie Verminderd libido Zenuwachtigheid Abnormaal denken

Abnormale dromen Agitatie Apathie Depersonalisatie Geneesmiddelafhankelijkheid Euforische stemming Vijandigheid

Hallucinatie

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn Migraine Duizeligheid Hypertonie Paresthesie Somnolentie

Amnesie Aandachtsstoornis Hyperkinesie Insult Spraakstoornis Tremor

Hepatische encefalopathie Syncope

Oogaandoeningen Amblyopie Traanaandoening

Conjunctivitis Miose Gezichtsvermogen wazig

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vertigo

Hartaandoeningen

Angina pectoris Bradycardie Myocardinfarct Hartkloppingen Tachycardie

Bloedvataandoeningen

Hypertensie Vasodilatatie

Hypotensie Orthostatische hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Hoesten Astma Dyspneu Geeuwen

Bronchospasme Ademhalingsdepressie

Maagdarmstelsel Constipatie Abdominale pijn Hypo-esthesie Glossitis

58

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

aandoeningen Nausea Diarree Dyspepsie Flatulentie Erytheem van mondslijmvlies Braken

oraal Glossodynia Mondulceratie Oedeem mond Orale pijn Paresthesie van de mond Tongverkleuring

Stomatitis

Lever- en galaandoeningen

Leverfunctie afwijkend

Hepatitis Hepatitis acuut Geelzucht Levernecrose Hepatorenaal syndroom

Huid- en onderhuidaandoeningen

Hyperhidrose Pruritus Rash Urticaria

Acne Alopecia Exfoliatieve dermatitis Droge huid Huidgezwel

Angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Rugpijn Artralgie Spierspasmen Myalgie

Artritis

Nier- en urinewegaandoeningen

Urineafwijking Albuminurie Dysurie Hematurie Nefrolithiase Urineretentie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Erectiele disfunctie

Amenorroe Ejaculatiestoornis Menorragie Metrorragie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Abstinentiesyndroom

Asthenie Pijn op de borst Koude rillingen Pyrexie Malaise Pijn Oedeem perifeer

Hypothermie Abstinentiesyndroom, neonataal

Onderzoeken Leverfunctietests abnormaal Gewicht verlaagd

Bloedcreatinine verhoogd

Transaminasen verhoogd

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Letsel Hitteberoerte Vergiftiging (intoxicatie)

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Bij verkeerd gebruik van dit geneesmiddel via intraveneuze weg worden bepaalde bijwerkingen eerder toegeschreven aan het verkeerde gebruik dan aan het geneesmiddel, met name lokale, soms

59

septische reacties (abces, cellulitis). Er is ook melding gemaakt van mogelijk ernstige, acute hepatitis en andere infecties zoals pneumonie en endocarditis (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met een duidelijke geneesmiddelafhankelijkheid kan een eerste toediening van buprenorfine leiden tot een abstinentiesyndroom dat te vergelijken is met dat van naloxon (zie rubriek 4.2 en 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Symptomen Ademhalingsdepressie als gevolg van een onderdrukking van het centraal zenuwstelsel is het belangrijkste symptoom waarvoor een interventie vereist is in geval van overdosering omdat dit tot een ademhalingsstilstand en de dood kan leiden. Mogelijke tekenen van overdosering zijn ook somnolentie, amblyopie, miose, hypotensie, nausea, braken en/of spraakstoornissen. Behandeling Er moeten algemene ondersteunende maatregelen worden ingesteld, waaronder zorgvuldige controle van de respiratoire en cardiale status van de patiënt. Een symptomatische behandeling van ademhalingsdepressie en standaard intensivecaremaatregelen moeten worden ingesteld. Er moet worden gezorgd voor een doorgankelijke luchtweg en geassisteerde of gecontroleerde beademing. De patiënt moet worden overgebracht naar een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten aanwezig zijn. Als de patiënt braakt, moet worden voorkomen dat het braaksel in de luchtwegen terechtkomt. Het gebruik van een opioïdantagonist (d.w.z. naloxon) wordt aanbevolen, ondanks het geringe effect dat dit kan hebben bij het omkeren van de ademhalingssymptomen van buprenorfine in vergelijking met de effecten ervan op volledig agonistische opioïden. Als naloxon wordt gebruikt, moet rekening worden gehouden met de lange werkingsduur van buprenorfine bij het bepalen van de duur van de behandeling en het medische toezicht dat nodig is om de effecten van een overdosering om te keren. Naloxon kan sneller worden geklaard dan buprenorfine, waardoor de symptomen van een buprenorfineoverdosering die eerder onder controle waren, kunnen terugkeren en een continue infusie nodig kan zijn. Als infusie niet mogelijk is, kan herhaalde toediening van naloxon vereist zijn. De snelheid van de continue intraveneuze infusie moet worden aangepast aan de respons van de patiënt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel, geneesmiddelen gebruikt voor verslavingsstoornissen, ATC-code: N07BC51.

60

Werkingsmechanisme Buprenorfine is een partiële opiaatagonist/-antagonist die zich bindt aan de μ- en κ (kappa)-opiaatreceptoren in de hersenen. De werking ervan bij onderhoudsbehandeling met opioïden wordt toegeschreven aan de langzaam omkeerbare eigenschappen via de μ-opiaatreceptoren die de behoefte van verslaafde patiënten aan verdovende middelen gedurende een langere periode kunnen verminderen. De plafondeffecten van opioïdagonisten zijn waargenomen tijdens klinisch, farmacologisch onderzoek met opioïdafhankelijke personen. Naloxon is een antagonist van de μ-opiaatreceptoren. Bij orale of sublinguale toediening van de gebruikelijke doses aan patiënten die ontwenningsverschijnselen van opioïden ervaren, vertoont naloxon weinig of geen farmacologisch effect vanwege het bijna volledige first-pass-metabolisme. Bij intraveneuze toediening aan opioïdafhankelijke personen daarentegen, zorgt de aanwezigheid van naloxon in Suboxone voor duidelijke opioïdantagonistische effecten en opioïdontwenning, waardoor misbruik via intraveneuze weg wordt ontmoedigd. Klinische werkzaamheid en veiligheid De gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van buprenorfine/naloxon zijn voornamelijk afkomstig van een één jaar durend klinisch onderzoek, bestaande uit een 4 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van buprenorfine/naloxon, buprenorfine en placebo, gevolgd door een 48 weken durend veiligheidsonderzoek ter beoordeling van buprenorfine/naloxon. In dit onderzoek werden 326 heroïneverslaafde proefpersonen willekeurig toegewezen aan hetzij 16 mg buprenorfine/naloxon per dag, hetzij 16 mg buprenorfine per dag of placebo. De proefpersonen die naar een van de twee werkzame behandelingen waren gerandomiseerd, begonnen met een dosering van 8 mg buprenorfine op dag 1, gevolgd door 16 mg (tweemaal 8 mg) buprenorfine op dag 2. Op dag 3 werden de proefpersonen die gerandomiseerd waren naar de groep buprenorfine/naloxon overgeschakeld op de combinatietablet. De proefpersonen werden dagelijks (van maandag tot en met vrijdag) in het ziekenhuis gezien voor beoordelingen met betrekking tot de dosering en de werkzaamheid. Voor de weekends werden doseringen voor thuisgebruik verstrekt. De primaire vergelijking van het onderzoek had betrekking op het beoordelen van de werkzaamheid van buprenorfine enerzijds en buprenorfine/naloxon anderzijds ten opzichte van placebo. Het percentage driemaal per week verzamelde urinemonsters dat negatief was voor andere opioïden dan die waren toegediend in het onderzoek was statistisch hoger voor zowel buprenorfine/naloxon versus placebo (p < 0,0001) als voor buprenorfine versus placebo (p < 0,0001). In een dubbelblind, double dummy onderzoek met parallelle groepen waarin een buprenorfine-ethanoloplossing werd vergeleken met een controlegroep die een werkzame volledige agonist toegediend kreeg, werden 162 proefpersonen gerandomiseerd naar de sublinguale ethanoloplossing van buprenorfine in een dosis van 8 mg/dag (een dosis die ongeveer vergelijkbaar is met een dosis buprenorfine/naloxon van 12 mg/dag) of twee relatief lage doses van de werkzame controlebehandeling, waarvan één laag genoeg was om te fungeren als een alternatief voor placebo, gedurende een inductiefase van 3 tot 10 dagen, een onderhoudsfase van 16 weken en een detoxificatiefase van 7 weken. Buprenorfine werd getitreerd naar een onderhoudsdosis tegen dag 3. De doses van de werkzame controlebehandeling werden geleidelijker getitreerd. Op basis van het behoud van de behandeling en het percentage driemaal per week afgenomen urinemonsters dat negatief bleek voor andere opioïden dan die toegediend in het onderzoek, was buprenorfine effectiever dan de lage dosis van het controlemiddel om heroïneverslaafden in behandeling te houden en hun opioïdengebruik tijdens de behandeling te verminderen. De werkzaamheid van 8 mg buprenorfine per dag was vergelijkbaar met die van de matig werkzame controledosis, maar gelijkwaardigheid werd niet aangetoond. In een multicentrisch gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT-onderzoek) kregen 92 patiënten Suboxone film of Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik na een inloopperiode van 7 dagen met

61

Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik. Het duurde gemiddeld 4 minuten totdat de tabletten voor sublinguaal gebruik zichtbaar waren opgelost en gemiddeld 3 minuten totdat de film voor sublinguaal gebruik was opgelost. Wat de verwijderbaarheid van sublinguaal toegediende films betreft, werd aangetoond dat geen van de onderzoekdeelnemers in staat was de film gedeeltelijk of volledig te verwijderen 30 seconden na toediening van een enkele film. Wanneer er echter 2 of meer films werden toegediend, was de kans groter dat de deelnemers in staat waren de film na 30 seconden gedeeltelijk of volledig te verwijderen. Er mogen niet meer dan 2 films tegelijkertijd worden toegediend (zie rubriek 4.2). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Buprenorfine Absorptie Na orale toediening ondergaat buprenorfine een first-pass-metabolisme met N-dealkylering en glucuroconjugatie in de dunne darm en in de lever. Dit geneesmiddel is daarom niet geschikt voor gebruik via de orale toedieningsweg. De plasmaspiegels van buprenorfine stegen naarmate de sublinguale dosis buprenorfine/naloxon werd verhoogd. Er was een grote interindividuele variabiliteit in de plasmaspiegels van buprenorfine, maar de intra-individuele variabiliteit was gering. Tabel 2. Farmacokinetische parameters (gemiddelde ± SD) van buprenorfine en naloxon na sublinguale toediening van Suboxone film Farmacokinetische parameter

Dosis Suboxone film (mg) 2 mg/0,5 mg 4 mg/1 mg* 8 mg/2 mg 12 mg/3 mg

Buprenorfine Cmax (ng/ml) 0,947 ± 0,374 1,40 ± 0,687 3,37 ± 1,80 4,55 ± 2,50 Tmax (u) mediaan, (min-max) 1,53 (0,75 - 4,0) 1,50 (0,5 - 3,0) 1,25 (0,75 - 4,0) 1,50 (0,5 - 3,0)

AUConeindig (ng.u/ml) 8,654 ± 2,854 13,71 ± 5,875 30,45 ± 13,03 42,06 ± 14,64 t1/2 (u) 33,41 ± 13,01 24,30 ± 11,03 32,82 ± 9,81 34,66 ± 9,16 Norbuprenorfine Cmax (ng/ml) 0,312 ± 0,140 0,617 ± 0,311 1,40 ± 1,08 2,37 ± 1,87 Tmax (u) mediaan, (min-max) 1,38 (0,5 - 8,0) 1,25 (0,5 - 48,0) 1,25

(0,75 - 12,0) 1,25 (0,75 - 8,0)

AUConeindig (ng.u/ml) 14,52 ± 5,776 23,73 ± 10,60 54,91 ± 36,01 71,77 ± 29,38 t1/2 (u) 56,09 ± 31,14 45,96 ± 40,13 41,96 ± 17,92 34,36 ± 7,92 Naloxon Cmax (ng/ml) 0,054 ± 0,023 0,0698 ± 0,0378 0,193 ± 0,091 0,238 ± 0,144 Tmax (u) mediaan, (min-max) 0,75 (0,5 - 2,0) 0,75 (0,5 - 1,5) 0,75 (0,5 - 1,25) 0,75

(0,50 - 1,25) AUConeindig (ng.u/ml) 0,137 ± 0,043 0,204 ± 0,108 0,481 ± 0,201 0,653 ± 0,309 t1/2 (u) 5,00 ± 5,52 3,91 ± 3,37 6,25 ± 3,14 11,91 ± 13,80 *Er zijn geen gegevens voor de filmsterkte van 4 mg/1 mg; deze sterkte is qua samenstelling evenredig met de filmsterkte van 2 mg/0,5 mg en heeft dezelfde afmeting als de filmsterkte van 2 × 2 mg/0,5 mg.

62

Tabel 3. Veranderingen in farmacokinetische parameters voor Suboxone film, sublinguaal of buccaal toegediend, ten opzichte van Suboxone tablet voor sublinguaal gebruik Dosering Farmacoki

netische parameter

Verhoging van buprenorfine

Verhoging van naloxon

Film voor sublinguaal gebruik t.o.v. tablet voor sublinguaal gebruik

Film voor buccaal gebruik t.o.v. tablet voor sublinguaal gebruik

Film voor buccaal gebruik t.o.v. film voor sublinguaal gebruik

Farmacokinetische parameter

Film voor sublinguaal gebruik t.o.v. tablet voor sublinguaal gebruik

Film voor buccaal gebruik t.o.v. tablet voor sublinguaal gebruik

Film voor buccaal gebruik t.o.v. film voor sublinguaal gebruik

1 × 2 mg/0,5 mg

Cmax 22% 25% - Cmax - - - AUC0-laatste - 19% - AUC0-laatste - - -

2 × 2 mg/0,5 mg

Cmax - 21% 21% Cmax - 17% 21% AUC0-laatste - 23% 16% AUC0-laatste - 22% 24%

1 × 8 mg/2 mg

Cmax 28% 34% - Cmax 41% 54% - AUC0-laatste 20% 25% - AUC0-laatste 30% 43% -

1 × 12 mg/3 mg

Cmax 37% 47% - Cmax 57% 72% 9% AUC0-laatste 21% 29% - AUC0-laatste 45% 57% -

1 × 8 mg/2 mg plus 2 × 2 mg/0,5 mg

Cmax - 27% 13% Cmax 17% 38% 19% AUC0-laatste - 23% - AUC0-laatste - 30% 19%

Opmerking 1. ‘–’ staat voor ‘geen verandering’ wanneer de 90%-betrouwbaarheidsintervallen voor de geometrische gemiddelde verhoudingen tussen de Cmax- en AUC0-laatste-waarden binnen de grens van 80% tot 125% liggen. Opmerking 2. Er zijn geen gegevens voor de filmsterkte van 4 mg/1 mg; deze sterkte is qua samenstelling evenredig met de filmsterkte van 2 mg/0,5 mg en heeft dezelfde afmeting als de filmsterkte van 2 × 2 mg/0,5 mg. Distributie De absorptie van buprenorfine wordt gevolgd door een snelle distributiefase (distributiehalfwaardetijd van 2 tot 5 uur). Buprenorfine is sterk lipofiel, wat tot een snelle penetratie van de bloed-hersenbarrière leidt. Buprenorfine wordt voor ongeveer 96% aan eiwitten gebonden, voornamelijk aan alfa- en bèta-globuline. Biotransformatie Buprenorfine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door middel van N-dealkylering door het microsomale enzym CYP3A4 in de lever. De uitgangsstof en de primaire gedealkyleerde metaboliet, norbuprenorfine, ondergaan vervolgens glucuronidering. Norbuprenorfine bindt in vitro aan opiaatreceptoren, maar het is niet bekend of norbuprenorfine bijdraagt aan het algehele effect van buprenorfine/naloxon. Eliminatie De eliminatie van buprenorfine is bi- of tri-exponentieel en de gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd uit het plasma wordt weergegeven in tabel 2. Buprenorfine wordt uitgescheiden in de feces (~70%) door uitscheiding van de glucurogeconjugeerde metabolieten via de gal en het overige deel (~30%) wordt uitgescheiden in de urine.

63

Lineariteit/non-lineariteit De Cmax en de AUC van buprenorfine stegen op lineaire wijze naarmate de dosis werd verhoogd (in een bereik van 4 tot 16 mg), hoewel deze stijging niet direct dosisproportioneel was. Naloxon Absorptie De gemiddelde piekplasmaconcentratie van naloxon was te laag om de dosisproportionaliteit te beoordelen, en bij zeven van de acht geteste proefpersonen met een plasmaconcentratie van naloxon boven de kwantificatiegrens (0,05 ng/ml) werd naloxon 2 uur na toediening niet meer gedetecteerd. Naloxon blijkt geen effect te hebben op de farmacokinetiek van buprenorfine, en er wordt een vergelijkbare plasmaconcentratie van buprenorfine waargenomen met de buprenorfine tabletten voor sublinguaal gebruik en de buprenorfine/naloxon film voor sublinguaal gebruik. Distributie Naloxon wordt voor ongeveer 45% aan eiwitten gebonden, voornamelijk aan albumine. Biotransformatie Naloxon wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door glucuronideconjugatie, en wordt uitgescheiden in de urine. Naloxon ondergaat directe glucuronidering naar naloxon 3-glucuronide, evenals N-dealkylering en reductie van de 6-oxogroep. Eliminatie Naloxon wordt uitgescheiden in de urine, met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd vanuit het plasma van 2 tot 12 uur. Speciale populaties Ouderen Er zijn geen farmacokinetische gegevens over gebruik bij oudere patiënten beschikbaar. Nierfunctiestoornis Eliminatie via de nieren speelt een relatief kleine rol (~30%) in de totale klaring van buprenorfine/naloxon. Op basis van de nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig, maar voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.3). Leverfunctiestoornis Het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van buprenorfine is onderzocht in een postmarketingonderzoek. In tabel 4 worden de resultaten samengevat van een klinisch onderzoek waarin de blootstelling aan buprenorfine en naloxon werd gemeten na toediening van een tablet voor sublinguaal gebruik van 2,0/0,5 mg buprenorfine/naloxon aan gezonde proefpersonen en aan proefpersonen met verschillende graden van leverfunctiestoornis.

64

Tabel 4. Effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetische parameters van buprenorfine en naloxon na toediening van Suboxone (verandering ten opzichte van gezonde proefpersonen)

Farmacokinetische parameter

Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) (n = 9)

Matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) (n = 8)

Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (n = 8)

Buprenorfine Cmax 1,2-voudige toename 1,1-voudige toename 1,7-voudige toename

AUClaatste Vergelijkbaar met controle 1,6-voudige toename 2,8-voudige toename

Naloxon

Cmax Vergelijkbaar met controle 2,7-voudige toename 11,3-voudige toename

AUClaatste 0,2-voudige afname 3,2-voudige toename 14,0-voudige toename Globaal genomen nam de plasmablootstelling aan buprenorfine ongeveer met een factor 3 toe bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de plasmablootstelling aan naloxon toenam met een factor 14 bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De combinatie van buprenorfine en naloxon is onderzocht in dieronderzoek naar acute toxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering (tot 90 dagen bij ratten). Er is geen synergistische versterking van de toxiciteit waargenomen. Bijwerkingen waren gebaseerd op de bekende farmacologische werking van opioïdagonistische en/of -antagonistische stoffen. De combinatie (4:1) van buprenorfinehydrochloride en naloxonhydrochloride was niet mutageen in een bacteriële mutatietest (amestest) en niet clastogeen in een in vitro cytogenetische test met menselijke lymfocyten of in een intraveneuze micronucleustest bij ratten. Reproductieonderzoek met orale toediening van buprenorfine/naloxon (verhouding 1:1) wees uit dat embryoletaliteit bij ratten optrad in aanwezigheid van maternale toxiciteit bij alle doses. De laagste bestudeerde dosis vertegenwoordigde een blootstellingsfactor 1 voor buprenorfine en 5 voor naloxon bij toediening van de maximale therapeutische dosis voor mensen, berekend op basis van mg/m2. Er werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij konijnen met maternaal toxische doses. Bij zowel ratten als konijnen is verder geen teratogeniciteit waargenomen. Er is geen peri-postnataal onderzoek uitgevoerd met buprenorfine/naloxon. Orale toediening van hoge doses buprenorfine aan het moederdier tijdens de dracht en lactatie resulteerde echter in een moeilijke partus (mogelijk als gevolg van het sedatieve effect van buprenorfine), een hoge neonatale mortaliteit en een lichte ontwikkelingsachterstand van een aantal neurologische functies (oprichtreflex en schrikrespons) bij pasgeboren ratten. Toediening van buprenorfine/naloxon in voedsel bij ratten in doses van 500 ppm of meer leidde tot een verminderde vruchtbaarheid, wat bleek uit een lager aantal concepties bij vrouwelijke ratten. Een dosis van 100 ppm toegediend in voedsel (geschatte blootstellingsfactor ongeveer 2,4 voor buprenorfine in een humane dosis van 24 mg buprenorfine/naloxon gebaseerd op de AUC; de plasmaspiegels van naloxon lagen onder de detectielimiet bij ratten) had geen nadelig effect op de vruchtbaarheid van vrouwelijke dieren. Een onderzoek naar de carcinogeniteit van buprenorfine/naloxon werd uitgevoerd bij ratten met doses van 7, 30 en 120 mg/kg/dag, met een geschatte blootstellingsfactor van 3 tot 75, op basis van de humane, dagelijkse sublinguale dosis van 16 mg, berekend op basis van mg/m2. In alle

65

doseringsgroepen werd een statistisch significante verhoging van de incidentie van goedaardige testiculaire interstitiële celadenomen (leydigceltumor) waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Macrogol Vloeibare maltitol Natuurlijke limoensmaak Hypromellose Citroenzuur Acesulfaamkalium Natriumcitraat Zonnegeel (E 110) Drukinkt Propyleenglycol (E 1520) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 °C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De films zijn verpakt in kindveilige, afzonderlijke sachets vervaardigd uit vier composietlagen van polyethyleentereftalaat (PET), lagedichtheidpolyethyleen (LDPE), aluminiumfolie en lagedichtheidpolyethyleen (LDPE) die aan de randen door middel van hitte zijn afgesloten. Verpakkingsgrootten: 7 × 1, 14 × 1 en 28 × 1 films voor sublinguaal gebruik. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland

66

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/007 7 × 1 film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/008 14 × 1 film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/009 28 × 1 film voor sublinguaal gebruik Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/010 7 × 1 film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/011 14 × 1 film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/012 28 × 1 film voor sublinguaal gebruik Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/013 7 × 1 film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/014 14 × 1 film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/015 28 × 1 film voor sublinguaal gebruik Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/016 7 × 1 film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/017 14 × 1 film voor sublinguaal gebruik EU/1/06/359/018 28 × 1 film voor sublinguaal gebruik 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST MM/JJJJ Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/

67

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN

AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE

DOOR DE HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET

BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

68

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Tablet voor sublinguaal gebruik Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd Dansom Lane Hull, East Yorkshire HU8 7DS United Kingdom Of Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland Film voor sublinguaal gebruik Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon BT63 5UA, Verenigd Koninkrijk Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth A91 P9KD, Ierland De gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moet de naam en het adres van de fabrikant verantwoordelijk voor de vrijgave vermelden. B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

• Periodieke veiligheidsverslagen De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

69

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

• Risk Management Plan (RMP) De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen. Een aanpassing van het RMP wordt ingediend: • op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau; • steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

70

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

71

A. ETIKETTERING

72

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING VAN 7 EN 28 TABLETTEN 2 MG STERKTE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 2 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 0,5 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 tabletten voor sublinguaal gebruik 28 tabletten voor sublinguaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Sublinguaal gebruik. Niet inslikken. De tablet onder de tong houden totdat deze oplost. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

73

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/001 2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 7 EU/1/06/359/002 2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 28 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. 18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS PC: {nummer} SN: {nummer} NN: {nummer}

74

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING VAN 7 EN 28 TABLETTEN 2 MG STERKTE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN Indivior Europe Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. OVERIGE

75

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING VAN 7 EN 28 TABLETTEN 8 MG STERKTE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 8 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 2 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 tabletten voor sublinguaal gebruik 28 tabletten voor sublinguaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Sublinguaal gebruik. Niet inslikken. De tablet onder de tong houden totdat deze oplost. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

76

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/003 8 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 7 EU/1/06/359/004 8 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 28 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. 18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS PC: {nummer} SN: {nummer} NN: {nummer}

77

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING VAN 7 EN 28 TABLETTEN 8 MG STERKTE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN Indivior Europe Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. OVERIGE

78

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING VAN 7 EN 28 TABLETTEN 16 MG STERKTE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 16 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 4 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 7 tabletten voor sublinguaal gebruik 28 tabletten voor sublinguaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor gebruik de bijsluiter lezen. Sublinguaal gebruik. Niet inslikken. De tablet onder de tong houden totdat deze oplost. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

79

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/005 16 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 7 EU/1/06/359/006 16 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 28 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. 18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS PC: {nummer} SN: {nummer} NN: {nummer}

80

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD VERPAKKING VAN 7 EN 28 TABLETTEN 16 MG STERKTE 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN Indivior Europe Limited 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. OVERIGE

81

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke film bevat 2 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 0,5 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). 3 LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat vloeibare maltitol en zonnegeel (E 110) Zie de bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Film voor sublinguaal gebruik 7 x 1 film voor sublinguaal gebruik 14 x 1 film voor sublinguaal gebruik 28 x 1 film voor sublinguaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Lees voor het gebruik de bijsluiter. Uitsluitend voor sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik. De film niet inslikken of erop kauwen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP

82

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 °C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/007 (7 × 1 film) EU/1/06/359/008 (14 × 1 film) EU/1/06/359/009 (28 × 1 film) 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik 17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. 18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS PC SN NN

83

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. WIJZE VAN TOEDIENING sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 film voor sublinguaal gebruik 6. OVERIGE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Zo opent u de zakjes: scheur vanaf de inkeping omlaag of knip langs de pijl. Lees voor het gebruik de bijsluiter. Bewaren beneden 25 °C. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

84

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke film bevat 4 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 1 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). 3 LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat vloeibare maltitol en zonnegeel (E 110) Zie de bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Film voor sublinguaal gebruik 7 x 1 film voor sublinguaal gebruik 14 x 1 film voor sublinguaal gebruik 28 x 1 film voor sublinguaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Lees voor het gebruik de bijsluiter. Uitsluitend voor sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik. De film niet inslikken of erop kauwen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP

85

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 °C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/010 (7 × 1 film) EU/1/06/359/011 (14 × 1 film) EU/1/06/359/012 (28 × 1 film) 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik 17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. 18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS PC SN NN

86

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. WIJZE VAN TOEDIENING sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 film voor sublinguaal gebruik 6. OVERIGE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Zo opent u de zakjes: scheur vanaf de inkeping omlaag of knip langs de pijl. Lees voor het gebruik de bijsluiter. Bewaren beneden 25 °C. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

87

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke film bevat 8 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 2 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). 3 LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat vloeibare maltitol en zonnegeel (E 110) Zie de bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Film voor sublinguaal gebruik 7 x 1 film voor sublinguaal gebruik 14 x 1 film voor sublinguaal gebruik 28 x 1 film voor sublinguaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Lees voor het gebruik de bijsluiter. Uitsluitend voor sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik. De film niet inslikken of erop kauwen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP

88

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 °C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/013 (7 × 1 film) EU/1/06/359/014 (14 × 1 film) EU/1/06/359/015 (28 × 1 film) 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik 17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. 18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS PC SN NN

89

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. WIJZE VAN TOEDIENING sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 film voor sublinguaal gebruik 6. OVERIGE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Zo opent u de zakjes: scheur vanaf de inkeping omlaag of knip langs de pijl. Lees voor het gebruik de bijsluiter. Bewaren beneden 25 °C. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

90

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke film bevat 12 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 3 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). 3 LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat vloeibare maltitol en zonnegeel (E 110) Zie de bijsluiter voor meer informatie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Film voor sublinguaal gebruik 7 x 1 film voor sublinguaal gebruik 14 x 1 film voor sublinguaal gebruik 28 x 1 film voor sublinguaal gebruik 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Lees voor het gebruik de bijsluiter. Uitsluitend voor sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik. De film niet inslikken of erop kauwen. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP

91

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren beneden 25 °C 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/016 (7 × 1 film) EU/1/06/359/017 (14 × 1 film) EU/1/06/359/018 (28 × 1 film) 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16. INFORMATIE IN BRAILLE Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik 17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE 2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. 18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS PC SN NN

92

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD SACHET 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon 2. WIJZE VAN TOEDIENING sublinguaal gebruik en/of buccaal gebruik 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 1 film voor sublinguaal gebruik 6. OVERIGE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Zo opent u de zakjes: scheur vanaf de inkeping omlaag of knip langs de pijl. Lees voor het gebruik de bijsluiter. Bewaren beneden 25 °C. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

93

B. BIJSLUITER

94

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. • Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. • Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. • Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. • Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is Suboxone en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. Wat is Suboxone en waarvoor wordt dit middel gebruikt? Suboxone wordt gebruikt voor het behandelen van de afhankelijkheid van opioïde middelen (verdovende middelen) zoals heroïne of morfine bij drugsverslaafden die akkoord zijn gegaan met een behandeling van hun verslaving. Suboxone wordt gebruikt bij volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar, die ook medische, sociale en psychologische ondersteuning krijgen. 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? • U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6. • U heeft ernstige ademhalingsproblemen. • U heeft ernstige leverproblemen. • U bent bedwelmd door alcoholgebruik of u heeft last van trillen, zweten, angstgevoelens,

verwardheid of hallucinaties als gevolg van alcoholgebruik. • U neemt naltrexon of nalmefeen voor de behandeling van alcohol- of opioïdeafhankelijkheid. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt, indien u: • lijdt aan astma of andere ademhalingsproblemen • lijdt aan een leveraandoening, zoals hepatitis • een lage bloeddruk heeft • recentelijk hoofdletsel of een hersenstoornis heeft gehad • lijdt aan een urinewegaandoening (vooral in combinatie met een vergrote prostaat bij mannen) • lijdt aan een nieraandoening • schildklierproblemen heeft • een adrenocorticale ziekte heeft (bijvoorbeeld de ziekte van Addison)

95

Belangrijke zaken waar u op moet letten • Aanvullende monitoring

Uw arts zal u mogelijk nauwlettender controleren als u jonger bent dan 18 jaar of ouder dan 65 jaar. Dit geneesmiddel mag niet ingenomen worden als u jonger bent dan 15 jaar.

• Misbruik en verkeerd gebruik

Dit medicijn kan een doel zijn voor mensen die voorgeschreven geneesmiddelen misbruiken en het middel moet dan ook ter bescherming tegen diefstal op een veilige plaats worden bewaard. Geef dit geneesmiddel nooit aan anderen. Het kan dodelijk of op een andere wijze schadelijk voor hen zijn.

• Ademhalingsproblemen

Sommige patiënten zijn overleden ten gevolge van ademhalingsfalen (niet kunnen ademen) omdat ze dit medicijn misbruikten of innamen in combinatie met andere stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals alcohol, benzodiazepinen (kalmerende middelen) of andere opioïden. Dit geneesmiddel kan ernstige, mogelijk fatale, ademhalingsdepressie (verminderd vermogen om te ademen) veroorzaken bij kinderen en niet-afhankelijke mensen die het middel onopzettelijk of opzettelijk innemen.

• Afhankelijkheid

Dit product kan afhankelijkheid veroorzaken. • Onthoudingssymptomen

Dit product kan onthoudingssymptomen veroorzaken als u het minder dan zes uur na een dosis van een kortwerkende opioïde (bijv. morfine, heroïne) inneemt of minder dan 24 uur na een dosis van een langwerkende opioïde, zoals methadon.

Suboxone kan ook onthoudingssymptomen veroorzaken wanneer u het gebruik ervan plotseling staakt.

• Leverbeschadiging

Leverbeschadiging werd gemeld na het gebruik van Suboxone, in het bijzonder wanneer het geneesmiddel werd misbruikt. Dit kan ook het gevolg zijn van een virale infectie (chronische hepatitis C), alcoholmisbruik, anorexia of het gebruik van andere medicijnen die leverbeschadiging kunnen veroorzaken (zie rubriek 4). Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten uitvoeren om de conditie van uw lever te controleren. Licht uw arts in als u leverproblemen heeft voordat u de behandeling met Suboxone start.

• Bloeddruk Dit product kan ervoor zorgen dat uw bloeddruk plotseling daalt, waardoor u duizelig kunt worden als u te vlug opstaat vanuit een zittende of liggende houding.

• Diagnose van niet-gerelateerde medische aandoeningen

Dit geneesmiddel kan symptomen van pijn maskeren die kunnen helpen bij de diagnose van sommige ziekten. Vergeet niet uw arts hierover in te lichten als u dit product gebruikt.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Neemt u naast Suboxone nog andere middelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

96

Sommige medicijnen kunnen de bijwerkingen van Suboxone verhogen en soms ernstige reacties teweegbrengen. Neem geen andere medicijnen in als u Suboxone inneemt zonder eerst uw arts te raadplegen, vooral: • Benzodiazepinen (die worden gebruikt voor de behandeling van angst of slaapproblemen) bijv.

diazepam, temazepam, alprazolam. Uw arts zal u de correcte dosis voorschrijven. Als u de verkeerde dosis benzodiazepinen inneemt, kan dit de dood tot gevolg hebben doordat het ervoor zorgt dat u stopt met ademhalen).

• Andere medicijnen die worden gebruikt om in slaap te vallen en die worden gebruikt om

ziekten te behandelen zoals angst, slapeloosheid, stuiptrekkingen/attaques, pijn. Deze soorten medicijnen verlagen uw alertheidsniveau en zijn daardoor van invloed op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen. Ze kunnen ook een zenuwstelseldepressie veroorzaken, wat zeer ernstig is. Hieronder vindt u een lijst met voorbeelden van deze soorten medicijnen:

­ andere medicijnen die opioïde bevatten zoals methadon, bepaalde pijnstillers en

hoestonderdrukkers ­ antidepressiva (voor de behandeling van depressies), zoals isocarboxazide, fenelzine, selegiline,

tranylcypromine en valproaat, kunnen de effecten van dit medicijn versterken. ­ Sedatieve H1-receptor-antagonisten (voor de behandeling van allergische reacties) zoals

difenhydramine en chloorfenamine. ­ barbituraten (gebruikt als slaap- of sedatiemiddel), zoals fenobarbital, secobarbital ­ tranquilizers (gebruikt als slaap- of sedatiemiddel) zoals chloralhydraat • clonidine (voor de behandeling van een hoge bloeddruk) kan de effecten van dit medicijn

verlengen. • antiretrovirale middelen (voor de behandeling van HIV-infectie), zoals ritonavir, nelfinavir,

indinavir, kunnen de effecten van dit medicijn versterken. • sommige antimycotica (voor de behandeling van schimmelinfecties), zoals ketoconazol,

itraconazol en bepaalde antibiotica, kunnen de effecten van dit medicijn verlengen. • sommige medicijnen kunnen het effect van Suboxone verminderen. Hiertoe behoren medicijnen

voor de behandeling van epilepsie (carbamazepine en fenytoïne) en medicijnen voor de behandeling van tuberculose (rifampicine).

• naltrexon en nalmefeen (geneesmiddelen die worden gebruikt om verslaving te behandelen) kunnen de therapeutische effecten van Suboxone verhinderen. Ze mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met een Suboxonebehandeling, omdat u last kunt krijgen van een plotselinge aanval van langdurige en hevige ontwenningsverschijnselen.

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol? Alcohol kan slaperigheid versterken en het risico op ademhalingsfalen vergroten wanneer dit wordt ingenomen naast Suboxone. Neem Suboxone niet in met alcoholische dranken. Niet eten of drinken totdat de tablet volledig is opgelost. Zwangerschap en borstvoeding De risico's van het gebruik van Suboxone bij zwangere vrouwen zijn niet bekend. Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Uw arts zal beslissen of uw behandeling moet worden voortgezet met een ander geneesmiddel. Wanneer medicijnen als Suboxone tijdens de zwangerschap, met name de gevorderde zwangerschap, worden gebruikt, kunnen ontwenningsverschijnselen en ademhalingsproblemen optreden bij uw pasgeborene. Deze symptomen openbaren zich mogelijk enkele dagen na de geboorte. Omdat dit product overgaat in de moedermelk moet u stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de tijd dat u Suboxone gebruikt.

97

Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Suboxone kan slaperigheid veroorzaken. Dit kan vaker gebeuren in de eerste weken van uw behandeling wanneer uw dosis wordt aangepast, maar het kan ook optreden wanneer u alcohol drinkt of andere sedativa inneemt in de periode dat u Suboxone gebruikt. Bestuur geen voertuig, bedien geen machines en voer geen gevaarlijke handelingen uit voordat u weet op welke wijze dit geneesmiddel effect heeft op u. Suboxone bevat lactose Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan hierover contact op met uw arts voordat u dit medicijn gaat innemen. 3. Hoe gebruikt u dit middel? Uw behandeling wordt voorgeschreven en gecontroleerd door artsen die ervaring hebben met het behandelen van de afhankelijkheid van drugs. Uw arts zal de voor u meest geschikte dosis bepalen. Hij kan, afhankelijk van uw respons, uw dosis tijdens de behandeling aanpassen. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Starten met de behandeling De aanbevolen startdosis voor volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar is één of twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg. Het is mogelijk dat u op dag 1 één of twee extra tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg krijgt, afhankelijk van uw behoeften. De onthoudingsverschijnselen moeten duidelijk zijn voordat u uw eerste dosis Suboxone krijgt. De beoordeling van een arts om te bepalen of u klaar bent voor de behandeling zal een richtlijn zijn voor de timing van uw eerste dosis Suboxone. • Starten met de behandeling met Suboxone terwijl u afhankelijk bent van heroïne

Als u afhankelijk bent van heroïne of van een kortwerkende opioïde, moet uw eerste dosis Suboxone worden ingenomen zodra onthoudingsverschijnselen zich openbaren, maar dit mag niet minder dan 6 uur na uw laatste gebruik van opioïden plaatsvinden.

• Starten met de behandeling Suboxone terwijl u afhankelijk bent van methadon

Als u methadon of een langwerkende opioïde heeft gebruikt, moet de dosis methadon idealiter worden verminderd tot minder dan 30 mg/dag voordat u begint met de behandeling met Suboxone. De eerste dosis Suboxone moet worden ingenomen zodra onthoudingsverschijnselen zich openbaren, maar dit mag niet minder dan 24 uur na uw laatste methadongebruik plaatsvinden.

Suboxone innemen • Neem de dosis eenmaal per dag in door de tabletten onder de tong te leggen. • Houd de tabletten op hun plaats onder de tong totdat ze volledig zijn opgelost. Dit kan 5 tot

10 minuten duren.

98

• De tabletten niet inslikken of erop kauwen, aangezien het medicijn dan niet werkt en u ontwenningsverschijnselen kunt krijgen.

Niet eten of drinken totdat de tabletten volledig zijn opgelost.

De tablet uit de blisterverpakking halen

1 – Duw de tablet niet door de folie heen.

2 – Verwijder alleen één deel van de blisterverpakking, door deze langs de perforatie af te scheuren. 3 – Begin bij de rand waar u de verzegeling kunt optillen en trek het folie aan de achterzijde los om de tablet te verwijderen.

Gooi de tablet weg indien de blisterverpakking is beschadigd. Dosisaanpassing en onderhoudstherapie: Gedurende de dagen nadat u bent begonnen met uw behandeling kan uw arts de dosis Suboxone naargelang van uw behoeften verhogen. Raadpleeg uw arts of apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Suboxone te sterk of te zwak is voor u. De maximale dagelijkse dosis is 24 mg. Na een succesvolle behandeling kan u met uw arts overeenkomen om de dosis geleidelijk aan af te bouwen tot een lagere onderhoudsdosis. Stoppen met de behandeling Afhankelijk van uw toestand zal de dosis Suboxone verder afgebouwd kunnen worden onder strikt medisch toezicht, totdat de behandeling uiteindelijk eventueel stopgezet kan worden. Wijzig de behandeling geenszins of stop de behandeling niet zonder de toestemming van uw behandelende arts. Heeft u te veel van dit middel ingenomen? Als u of iemand anders te veel van dit medicijn inneemt, moet u onmiddellijk voor behandeling naar de spoeddienst of het ziekenhuis gaan of worden vervoerd, aangezien een overdosis Suboxone ernstige en levensbedreigende ademhalingsproblemen kan veroorzaken. Symptomen van een overdosis zijn onder meer een gevoel van slaperigheid, ongecoördineerd zijn met langzamere reflexen, wazig zicht en/of onduidelijke spraak. Het is mogelijk dat u niet meer helder kunt denken en veel langzamer gaat ademen dan normaal is voor u.

1

99

Bent u vergeten dit middel in te nemen? Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u een dosis gemist heeft. Als u stopt met het innemen van dit middel Wijzig de behandeling geenszins of stop de behandeling niet zonder de toestemming van uw behandelende arts. Plotseling stoppen met de behandeling kan ontwenningsverschijnselen veroorzaken. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. 4. Mogelijke bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Vertel het onmiddellijk aan uw arts of zoek dringend medische hulp als u bijwerkingen ervaart, zoals: • zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel waardoor u problemen kunt krijgen met slikken of

ademen, ernstige netelroos/ huiduitslag. Dit kunnen verschijnselen zijn van een levensbedreigende allergische reactie.

• zich slaperig voelen, ongecoördineerd zijn, wazig zien, onduidelijke spraak hebben, niet goed of helder kunnen denken of veel langzamer ademen dan normaal is voor u.

Vertel het ook onmiddellijk aan uw arts als u bijwerkingen ervaart, zoals: • ernstige vermoeidheid of jeuk waarbij uw huid of ogen geel worden. Dit kunnen symptomen

van een leverbeschadiging zijn. • dingen zien of horen die er niet zijn (hallucinaties).

Gerapporteerde bijwerkingen van Suboxone

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers op): Slaperigheid (onvermogen om in slaap te vallen), verstopping, misselijkheid, overmatig zweten, hoofdpijn, ontwenningssyndroom

Vaak voorkomende bijwerkingen (treden bij maximaal 1 op de 10 gebruikers op): Gewichtsverlies, zwelling (van handen en voeten), slaperigheid, angst, nervositeit, tintelingen, depressie, verminderd libido, meer spierspanning, abnormaal denken, verhoogde traanproductie (tranende ogen) of een andere traanstoornis, wazig zicht, rood aanlopen, verhoogde bloeddruk, migraine, lopende neus, pijnlijke keel en pijn bij het slikken, toegenomen hoest, maagstoornis of andere maagklachten, diarree, abnormale leverfunctie, winderigheid, braken, huiduitslag, jeuk, netelroos, pijn, pijn aan de gewrichten, spierpijn, kramp in de benen (spierspasmen), moeite om een erectie te krijgen of te houden, urineafwijking, buikpijn, rugpijn, gevoel van zwakte, infectie, koude rillingen, pijn op de borst, koorts, griep-achtige symptomen, gevoel van algemeen ongemak, toevallige verwonding veroorzaakt door verlaagde alertheid of coördinatie, flauwvallen en duizeligheid.

Soms voorkomende bijwerkingen (treden bij maximaal 1 op de 100 gebruikers op): Gezwollen klieren (lymfeklieren), opwinding, tremor (trillen), abnormale dromen, overmatige spieractiviteit, depersonalisatie (het gevoel niet zichzelf te zijn), afhankelijkheid van geneesmiddelen, amnesie (geheugenstoornis), verlies van interesse, overdreven gevoel van welzijn, convulsie (stuipen), spraakstoornis, kleine pupillen, problemen met het plassen, oogontsteking of -infectie, snelle of trage hartslag, lage bloeddruk, hartkloppingen, myocardinfarct (hartaanval), strak gevoel op de borst, kortademigheid, astma, geeuwen, pijn en zweertjes in de mond, verkleuring van de tong, acne, huidknobbels, haarverlies, droge of afschilferende huid, ontsteking van de gewrichten, urineweginfectie, abnormale bloedtests,

100

bloed in de urine, abnormale ejaculatie, menstruele of vaginale problemen, nierstenen, eiwitten in de urine, pijnlijk of moeilijk urineren, gevoeligheid voor hitte of koude, hitteberoerte, verlies van eetlust, vijandige gevoelens. Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): Plotseling onthoudingssyndroom veroorzaakt doordat Suboxone te snel na het gebruik van illegale opioïden wordt ingenomen, onthoudingssyndroom bij pasgeborenen. Trage of moeilijke ademhaling, leverbeschadiging met of zonder geelzucht, hallucinaties, zwelling van gezicht en keel of levensbedreigende allergische reacties, daling van de bloeddruk bij verandering in positie vanuit zittende of liggende houding naar staande houding. Misbruik van dit geneesmiddel door injecteren kan onthoudingssymptomen, infecties, andere huidreacties en mogelijk ernstige leverproblemen veroorzaken (zie "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?").

Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 5. Hoe bewaart u dit middel? Buiten het zicht en bereik van kinderen en andere gezinsleden houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaaromstandigheden. Suboxone kan echter een doel zijn voor mensen die verkeerd gebruik maken van voorgeschreven geneesmiddelen. Bewaar dit geneesmiddel op een veilige plaats ter bescherming tegen diefstal. Bewaar de blister op een veilige plaats. Open de blister nooit op voorhand. Neem dit geneesmiddel niet in het bijzijn van kinderen. Schakel onmiddellijk de spoedeisende hulpdienst in in geval van onopzettelijke inname of vermoeden van inname. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht. 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel? - De werkzame stoffen in dit middel zijn buprenorfine en naloxon.

Elke Suboxone 2 mg/0,5 mg sublinguale tablet bevat 2 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 0,5 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat).

- De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, mannitol, maïszetmeel, povidon K30, citroenzuur watervrij, natriumcitraat, magnesiumstearaat, acesulfaamkalium en een natuurlijke citroen- en limoensmaak.

101

Hoe ziet Suboxone eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Suboxone 2 mg/0,5 mg sublinguale tabletten zijn witte, zeshoekige, dubbelbolle tabletten van 6,5 mm, bedrukt met "N2” aan één kant. Verpakt in verpakkingen met 7 en 28 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland Tel. + 800 270 81 901 Fabrikant: Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd, Dansom Lane, Hull, East Yorkshire HU8 7DS, Verenigd Koninkrijk Of Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien, България, Česká republika, Danmark, Deutschland, Eesti, Ελλάδα, España, Hrvatska, Ireland, Ísland, Italia, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Nederland, Norge, Österreich, Polska, Portugal, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige. Nederland Indivior Europe Limited Telefoon 0800 022 87 83 Email: PatientSafetyRoW@indivior.com België Indivior Europe Limited Telefoon 0800 780 41 Email: PatientSafetyRoW@indivior.com Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in Februari 2019. Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

102

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. • Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. • Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. • Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. • Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is Suboxone en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. Wat is Suboxone en waarvoor wordt dit middel gebruikt? Suboxone wordt gebruikt voor het behandelen van de afhankelijkheid van opioïde middelen (verdovende middelen) zoals heroïne of morfine bij drugsverslaafden die akkoord zijn gegaan met een behandeling van hun verslaving. Suboxone wordt gebruikt bij volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar, die ook medische, sociale en psychologische ondersteuning krijgen. 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? • U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6. • U heeft ernstige ademhalingsproblemen. • U heeft ernstige leverproblemen. • U bent bedwelmd door alcoholgebruik of u heeft last van trillen, zweten, angstgevoelens,

verwardheid of hallucinaties als gevolg van alcoholgebruik. • U neemt naltrexon of nalmefeen voor de behandeling van alcohol- of opioïdeafhankelijkheid. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt, indien u: • lijdt aan astma of andere ademhalingsproblemen • lijdt aan een leveraandoening, zoals hepatitis • een lage bloeddruk heeft • recentelijk hoofdletsel of een hersenstoornis heeft gehad • lijdt aan een urinewegaandoening (vooral in combinatie met een vergrote prostaat bij mannen) • lijdt aan een nieraandoening • schildklierproblemen heeft • een adrenocorticale ziekte heeft (bijvoorbeeld de ziekte van Addison) Belangrijke zaken waar u op moet letten

103

• Aanvullende monitoring Uw arts zal u mogelijk nauwlettender controleren als u jonger bent dan 18 jaar of ouder dan 65 jaar. Dit geneesmiddel mag niet ingenomen worden als u jonger bent dan 15 jaar.

• Misbruik en verkeerd gebruik

Dit medicijn kan een doel zijn voor mensen die voorgeschreven geneesmiddelen misbruiken en het middel moet dan ook ter bescherming tegen diefstal op een veilige plaats worden bewaard. Geef dit geneesmiddel nooit aan anderen. Het kan dodelijk of op een andere wijze schadelijk voor hen zijn.

• Ademhalingsproblemen

Sommige patiënten zijn overleden ten gevolge van ademhalingsfalen (niet kunnen ademen) omdat ze dit medicijn misbruikten of innamen in combinatie met andere stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals alcohol, benzodiazepinen (kalmerende middelen) of andere opioïden.

Dit geneesmiddel kan ernstige, mogelijk fatale, ademhalingsdepressie (verminderd vermogen om te ademen) veroorzaken bij kinderen en niet-afhankelijke mensen die het middel onopzettelijk of opzettelijk innemen.

• Afhankelijkheid

Dit product kan afhankelijkheid veroorzaken. • Onthoudingssymptomen

Dit product kan onthoudingssymptomen veroorzaken als u het minder dan zes uur na een dosis van een kortwerkende opioïde (bijv. morfine, heroïne) inneemt of minder dan 24 uur na een dosis van een langwerkende opioïde, zoals methadon.

Suboxone kan ook onthoudingssymptomen veroorzaken wanneer u het gebruik ervan plotseling staakt.

• Leverbeschadiging

Leverbeschadiging werd gemeld na het gebruik van Suboxone, in het bijzonder wanneer het geneesmiddel werd misbruikt. Dit kan ook het gevolg zijn van een virale infectie (chronische hepatitis C), alcoholmisbruik, anorexia of het gebruik van andere medicijnen die leverbeschadiging kunnen veroorzaken (zie rubriek 4). Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten uitvoeren om de conditie van uw lever te controleren. Licht uw arts in als u leverproblemen heeft voordat u de behandeling met Suboxone start.

• Bloeddruk Dit product kan ervoor zorgen dat uw bloeddruk plotseling daalt, waardoor u duizelig kunt worden als u te vlug opstaat vanuit een zittende of liggende houding.

• Diagnose van niet-gerelateerde medische aandoeningen

Dit geneesmiddel kan symptomen van pijn maskeren die kunnen helpen bij de diagnose van sommige ziekten. Vergeet niet uw arts hierover in te lichten als u dit product gebruikt.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Neemt u naast Suboxone nog andere middelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Sommige medicijnen kunnen de bijwerkingen van Suboxone verhogen en soms ernstige reacties teweegbrengen. Neem geen andere medicijnen in als u Suboxone inneemt zonder eerst uw arts te raadplegen, vooral:

104

• Benzodiazepinen (die worden gebruikt voor de behandeling van angst of slaapproblemen) bijv.

diazepam, temazepam, alprazolam. Uw arts zal u de correcte dosis voorschrijven. Als u de verkeerde dosis benzodiazepinen inneemt, kan dit de dood tot gevolg hebben doordat het ervoor zorgt dat u stopt met ademhalen).

• Andere medicijnen die worden gebruikt om in slaap te vallen en die worden gebruikt om

ziekten te behandelen zoals angst, slapeloosheid, stuiptrekkingen/attaques, pijn. Deze soorten medicijnen verlagen uw alertheidsniveau en zijn daardoor van invloed op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen. Ze kunnen ook een zenuwstelseldepressie veroorzaken, wat zeer ernstig is. Hieronder vindt u een lijst met voorbeelden van deze soorten medicijnen:

­ andere medicijnen die opioïde bevatten zoals methadon, bepaalde pijnstillers en

hoestonderdrukkers ­ antidepressiva (voor de behandeling van depressies), zoals isocarboxazide, fenelzine, selegiline,

tranylcypromine en valproaat, kunnen de effecten van dit medicijn versterken. ­ Sedatieve H1-receptor-antagonisten (voor de behandeling van allergische reacties) zoals

difenhydramine en chloorfenamine. ­ barbituraten (gebruikt als slaap- of sedatiemiddel), zoals fenobarbital, secobarbital ­ tranquilizers (gebruikt als slaap- of sedatiemiddel) zoals chloralhydraat • clonidine (voor de behandeling van een hoge bloeddruk) kan de effecten van dit medicijn

verlengen. • antiretrovirale middelen (voor de behandeling van HIV-infectie), zoals ritonavir, nelfinavir,

indinavir, kunnen de effecten van dit medicijn versterken. • sommige antimycotica (voor de behandeling van schimmelinfecties), zoals ketoconazol,

itraconazol en bepaalde antibiotica, kunnen de effecten van dit medicijn verlengen. • sommige medicijnen kunnen het effect van Suboxone verminderen. Hiertoe behoren medicijnen

voor de behandeling van epilepsie (carbamazepine en fenytoïne) en medicijnen voor de behandeling van tuberculose (rifampicine).

• naltrexon en nalmefeen (geneesmiddelen die worden gebruikt om verslaving te behandelen) kunnen de therapeutische effecten van Suboxone verhinderen. Ze mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met een Suboxone behandeling, omdat u last kunt krijgen van een plotselinge aanval van langdurige en hevige ontwenningsverschijnselen.

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol? Alcohol kan slaperigheid versterken en het risico op ademhalingsfalen vergroten wanneer dit wordt ingenomen naast Suboxone. Neem Suboxone niet in met alcoholische dranken. Niet eten of drinken totdat de tablet volledig is opgelost. Zwangerschap en borstvoeding De risico's van het gebruik van Suboxone bij zwangere vrouwen zijn niet bekend. Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Uw arts zal beslissen of uw behandeling moet worden voortgezet met een ander geneesmiddel. Wanneer medicijnen als Suboxone tijdens de zwangerschap, met name de gevorderde zwangerschap, worden gebruikt, kunnen ontwenningsverschijnselen en ademhalingsproblemen optreden bij uw pasgeborene. Deze symptomen openbaren zich mogelijk enkele dagen na de geboorte. Omdat dit product overgaat in de moedermelk moet u stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de tijd dat u Suboxone gebruikt. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines

105

Suboxone kan slaperigheid veroorzaken. Dit kan vaker gebeuren in de eerste weken van uw behandeling wanneer uw dosis wordt aangepast, maar het kan ook optreden wanneer u alcohol drinkt of andere sedativa inneemt in de periode dat u Suboxone gebruikt. Bestuur geen voertuig, bedien geen machines en voer geen gevaarlijke handelingen uit voordat u weet op welke wijze dit geneesmiddel effect heeft op u. Suboxone bevat lactose Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan hierover contact op met uw arts voordat u dit medicijn gaat innemen. 3. Hoe gebruikt u dit middel? Uw behandeling wordt voorgeschreven en gecontroleerd door artsen die ervaring hebben met het behandelen van de afhankelijkheid van drugs. Uw arts zal de voor u meest geschikte dosis bepalen. Hij kan, afhankelijk van uw respons, uw dosis tijdens de behandeling aanpassen. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Starten met de behandeling De aanbevolen startdosis voor volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar is één of twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg. Het is mogelijk dat u op dag 1 één of twee extra tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg krijgt, afhankelijk van uw behoeften. De onthoudingsverschijnselen moeten duidelijk zijn voordat u uw eerste dosis Suboxone krijgt. De beoordeling van een arts om te bepalen of u klaar bent voor de behandeling zal een richtlijn zijn voor de timing van uw eerste dosis Suboxone. • Starten met de behandeling met Suboxone terwijl u afhankelijk bent van heroïne

Als u afhankelijk bent van heroïne of van een kortwerkende opioïde, moet uw eerste dosis Suboxone worden ingenomen zodra onthoudingsverschijnselen zich openbaren, maar dit mag niet minder dan 6 uur na uw laatste gebruik van opioïden plaatsvinden.

• Starten met de behandeling Suboxone terwijl u afhankelijk bent van methadon

Als u methadon of een langwerkende opioïde heeft gebruikt, moet de dosis methadon idealiter worden verminderd tot minder dan 30 mg/dag voordat u begint met de behandeling met Suboxone. De eerste dosis Suboxone moet worden ingenomen zodra onthoudingsverschijnselen zich openbaren, maar dit mag niet minder dan 24 uur na uw laatste methadongebruik plaatsvinden.

Suboxone innemen • Neem de dosis eenmaal per dag in door de tabletten onder de tong te leggen. • Houd de tabletten op hun plaats onder de tong totdat ze volledig zijn opgelost. Dit kan 5 tot

10 minuten duren. • De tabletten niet inslikken of erop kauwen, aangezien het medicijn dan niet werkt en u

ontwenningsverschijnselen kunt krijgen.

106

Niet eten of drinken totdat de tabletten volledig zijn opgelost. De tablet uit de blisterverpakking halen

1 – Duw de tablet niet door de folie heen.

2 – Verwijder alleen één deel van de blisterverpakking, door deze langs de perforatie af te scheuren. 3 – Begin bij de rand waar u de verzegeling kunt optillen en trek het folie aan de achterzijde los om de tablet te verwijderen.

Gooi de tablet weg indien de blisterverpakking is beschadigd. Dosisaanpassing en onderhoudstherapie: Gedurende de dagen nadat u bent begonnen met uw behandeling kan uw arts de dosis Suboxone naargelang van uw behoeften verhogen. Raadpleeg uw arts of apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Suboxone te sterk of te zwak is voor u. De maximale dagelijkse dosis is 24 mg. Na een succesvolle behandeling kan u met uw arts overeenkomen om de dosis geleidelijk aan af te bouwen tot een lagere onderhoudsdosis. Stoppen met de behandeling Afhankelijk van uw toestand zal de dosis Suboxone verder afgebouwd kunnen worden onder strikt medisch toezicht, totdat de behandeling uiteindelijk eventueel stopgezet kan worden. Wijzig de behandeling geenszins of stop de behandeling niet zonder de toestemming van uw behandelende arts. Heeft u te veel van dit middel ingenomen? Als u of iemand anders te veel van dit medicijn inneemt, moet u onmiddellijk voor behandeling naar de spoeddienst of het ziekenhuis gaan of worden vervoerd, aangezien een overdosis Suboxone ernstige en levensbedreigende ademhalingsproblemen kan veroorzaken. Symptomen van een overdosis zijn onder meer een gevoel van slaperigheid, ongecoördineerd zijn met langzamere reflexen, wazig zicht en/of onduidelijke spraak. Het is mogelijk dat u niet meer helder kunt denken en veel langzamer gaat ademen dan normaal is voor u. Bent u vergeten dit middel in te nemen? Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u een dosis gemist heeft.

1

107

Als u stopt met het innemen van dit middel Wijzig de behandeling geenszins of stop de behandeling niet zonder de toestemming van uw behandelende arts. Plotseling stoppen met de behandeling kan ontwenningsverschijnselen veroorzaken. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. 4. Mogelijke bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Vertel het onmiddellijk aan uw arts of zoek dringend medische hulp als u bijwerkingen ervaart, zoals: • zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel waardoor u problemen kunt krijgen met slikken of

ademen, ernstige netelroos/ huiduitslag. Dit kunnen verschijnselen zijn van een levensbedreigende allergische reactie.

• zich slaperig voelen, ongecoördineerd zijn, wazig zien, onduidelijke spraak hebben, niet goed of helder kunnen denken of veel langzamer ademen dan normaal is voor u.

Vertel het ook onmiddellijk aan uw arts als u bijwerkingen ervaart, zoals: • ernstige vermoeidheid of jeuk waarbij uw huid of ogen geel worden. Dit kunnen symptomen

van een leverbeschadiging zijn. • dingen zien of horen die er niet zijn (hallucinaties).

Gerapporteerde bijwerkingen van Suboxone

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers op): Slaperigheid (onvermogen om in slaap te vallen), verstopping, misselijkheid, overmatig zweten, hoofdpijn, ontwenningssyndroom

Vaak voorkomende bijwerkingen (treden bij maximaal 1 op de 10 gebruikers op): Gewichtsverlies, zwelling (van handen en voeten), slaperigheid, angst, nervositeit, tintelingen, depressie, verminderd libido, meer spierspanning, abnormaal denken, verhoogde traanproductie (tranende ogen) of een andere traanstoornis, wazig zicht, rood aanlopen, verhoogde bloeddruk, migraine, lopende neus, pijnlijke keel en pijn bij het slikken, toegenomen hoest, maagstoornis of andere maagklachten, diarree, abnormale leverfunctie, winderigheid, braken, huiduitslag, jeuk, netelroos, pijn, pijn aan de gewrichten, spierpijn, kramp in de benen (spierspasmen), moeite om een erectie te krijgen of te houden, urineafwijking, buikpijn, rugpijn, gevoel van zwakte, infectie, koude rillingen, pijn op de borst, koorts, griep-achtige symptomen, gevoel van algemeen ongemak, toevallige verwonding veroorzaakt door verlaagde alertheid of coördinatie, flauwvallen en duizeligheid.

Soms voorkomende bijwerkingen (treden bij maximaal 1 op de 100 gebruikers op): Gezwollen klieren (lymfeklieren), opwinding, tremor (trillen), abnormale dromen, overmatige spieractiviteit, depersonalisatie (het gevoel niet zichzelf te zijn), afhankelijkheid van geneesmiddelen, amnesie (geheugenstoornis), verlies van interesse, overdreven gevoel van welzijn, convulsie (stuipen), spraakstoornis, kleine pupillen, problemen met het plassen, oogontsteking of -infectie, snelle of trage hartslag, lage bloeddruk, hartkloppingen, myocardinfarct (hartaanval), strak gevoel op de borst, kortademigheid, astma, geeuwen, pijn en zweertjes in de mond, verkleuring van de tong, acne, huidknobbels, haarverlies, droge of afschilferende huid, ontsteking van de gewrichten, urineweginfectie, abnormale bloedtests, bloed in de urine, abnormale ejaculatie, menstruele of vaginale problemen, nierstenen, eiwitten in de urine, pijnlijk of moeilijk urineren, gevoeligheid voor hitte of koude, hitteberoerte, verlies

108

van eetlust, vijandige gevoelens. Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): Plotseling onthoudingssyndroom veroorzaakt doordat Suboxone te snel na het gebruik van illegale opioïden wordt ingenomen, onthoudingssyndroom bij pasgeborenen. Trage of moeilijke ademhaling, leverbeschadiging met of zonder geelzucht, hallucinaties, zwelling van gezicht en keel of levensbedreigende allergische reacties, daling van de bloeddruk bij verandering in positie vanuit zittende of liggende houding naar staande houding. Misbruik van dit geneesmiddel door injecteren kan onthoudingssymptomen, infecties, andere huidreacties en mogelijk ernstige leverproblemen veroorzaken (zie "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?").

Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 5. Hoe bewaart u dit middel? Buiten het zicht en bereik van kinderen en andere gezinsleden houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaaromstandigheden. Suboxone kan echter een doel zijn voor mensen die verkeerd gebruik maken van voorgeschreven geneesmiddelen. Bewaar dit geneesmiddel op een veilige plaats ter bescherming tegen diefstal. Bewaar de blister op een veilige plaats. Open de blister nooit op voorhand. Neem dit geneesmiddel niet in het bijzijn van kinderen. Schakel onmiddellijk de spoedeisende hulpdienst in in geval van onopzettelijke inname of vermoeden van inname. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht. 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel? - De werkzame stoffen in dit middel zijn buprenorfine en naloxon.

Elke Suboxone 8 mg/2 mg sublinguale tablet bevat 8 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 2 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat).

- De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, mannitol, maïszetmeel, povidon K30, citroenzuur watervrij, natriumcitraat, magnesiumstearaat, acesulfaamkalium en een natuurlijke citroen- en limoensmaak.

109

Hoe ziet Suboxone eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Suboxone 8 mg/2 mg sublinguale tabletten zijn witte, zeshoekige, dubbelbolle tabletten van 11 mm, bedrukt met "N8" aan één kant. Verpakt in verpakkingen met 7 en 28 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland Tel. + 800 270 81 901 Fabrikant: Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd, Dansom Lane, Hull, East Yorkshire HU8 7DS, Verenigd Koninkrijk Of Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien, България, Česká republika, Danmark, Deutschland, Eesti, Ελλάδα, España, Hrvatska, Ireland, Ísland, Italia, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Nederland, Norge, Österreich, Polska, Portugal, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige. Nederland Indivior Europe Limited Telefoon 0800 022 87 83 Email: PatientSafetyRoW@indivior.com België Indivior Europe Limited Telefoon 0800 780 41 Email: PatientSafetyRoW@indivior.com Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in Februari 2019. Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

110

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Suboxone 16 mg/4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik buprenorfine/naloxon

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. • Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. • Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. • Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. • Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is Suboxone en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5 Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. Wat is Suboxone en waarvoor wordt dit middel gebruikt? Suboxone wordt gebruikt voor het behandelen van de afhankelijkheid van opioïde middelen (verdovende middelen) zoals heroïne of morfine bij drugsverslaafden die akkoord zijn gegaan met een behandeling van hun verslaving. Suboxone wordt gebruikt bij volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar, die ook medische, sociale en psychologische ondersteuning krijgen. 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? • U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6. • U heeft ernstige ademhalingsproblemen. • U heeft ernstige leverproblemen. • U bent bedwelmd door alcoholgebruik of u heeft last van trillen, zweten, angstgevoelens,

verwardheid of hallucinaties als gevolg van alcoholgebruik. • U neemt naltrexon of nalmefeen voor de behandeling van alcohol- of opioïdeafhankelijkheid. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt, indien u: • lijdt aan astma of andere ademhalingsproblemen • lijdt aan een leveraandoening, zoals hepatitis • een lage bloeddruk heeft • recentelijk hoofdletsel of een hersenstoornis heeft gehad • lijdt aan een urinewegaandoening (vooral in combinatie met een vergrote prostaat bij mannen) • lijdt aan een nieraandoening • schildklierproblemen heeft • een adrenocorticale ziekte heeft (bijvoorbeeld de ziekte van Addison)

111

Belangrijke zaken waar u op moet letten • Aanvullende monitoring

Uw arts zal u mogelijk nauwlettender controleren als u jonger bent dan 18 jaar of ouder dan 65 jaar. Dit geneesmiddel mag niet ingenomen worden als u jonger bent dan 15 jaar.

• Misbruik en verkeerd gebruik

Dit medicijn kan een doel zijn voor mensen die voorgeschreven geneesmiddelen misbruiken en het middel moet dan ook ter bescherming tegen diefstal op een veilige plaats worden bewaard. Geef dit geneesmiddel nooit aan anderen. Het kan dodelijk of op een andere wijze schadelijk voor hen zijn.

• Ademhalingsproblemen

Sommige patiënten zijn overleden ten gevolge van ademhalingsfalen (niet kunnen ademen) omdat ze dit medicijn misbruikten of innamen in combinatie met andere stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals alcohol, benzodiazepinen (kalmerende middelen) of andere opioïden.

Dit geneesmiddel kan ernstige, mogelijk fatale, ademhalingsdepressie (verminderd vermogen

om te ademen) veroorzaken bij kinderen en niet-afhankelijke mensen die het middel onopzettelijk of opzettelijk innemen.

• Afhankelijkheid

Dit product kan afhankelijkheid veroorzaken. • Onthoudingssymptomen

Dit product kan onthoudingssymptomen veroorzaken als u het minder dan zes uur na een dosis van een kortwerkende opioïde (bijv. morfine, heroïne) inneemt of minder dan 24 uur na een dosis van een langwerkende opioïde, zoals methadon.

Suboxone kan ook onthoudingssymptomen veroorzaken wanneer u het gebruik ervan plotseling staakt.

• Leverbeschadiging

Leverbeschadiging werd gemeld na het gebruik van Suboxone, in het bijzonder wanneer het geneesmiddel werd misbruikt. Dit kan ook het gevolg zijn van een virale infectie (chronische hepatitis C), alcoholmisbruik, anorexia of het gebruik van andere medicijnen die leverbeschadiging kunnen veroorzaken (zie rubriek 4). Uw arts kan regelmatig bloedonderzoek laten uitvoeren om de conditie van uw lever te controleren. Licht uw arts in als u leverproblemen heeft voordat u de behandeling met Suboxone start.

• Bloeddruk Dit product kan ervoor zorgen dat uw bloeddruk plotseling daalt, waardoor u duizelig kunt worden als u te vlug opstaat vanuit een zittende of liggende houding.

• Diagnose van niet-gerelateerde medische aandoeningen

Dit geneesmiddel kan symptomen van pijn maskeren die kunnen helpen bij de diagnose van sommige ziekten. Vergeet niet uw arts hierover in te lichten als u dit product gebruikt.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Neemt u naast Suboxone nog andere middelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

112

Sommige medicijnen kunnen de bijwerkingen van Suboxone verhogen en soms ernstige reacties teweegbrengen. Neem geen andere medicijnen in als u Suboxone inneemt zonder eerst uw arts te raadplegen, vooral: • Benzodiazepinen (die worden gebruikt voor de behandeling van angst of slaapproblemen) bijv.

diazepam, temazepam, alprazolam. Uw arts zal u de correcte dosis voorschrijven. Als u de verkeerde dosis benzodiazepinen inneemt, kan dit de dood tot gevolg hebben doordat het ervoor zorgt dat u stopt met ademhalen).

• Andere medicijnen die worden gebruikt om in slaap te vallen en die worden gebruikt om

ziekten te behandelen zoals angst, slapeloosheid, stuiptrekkingen/attaques, pijn. Deze soorten medicijnen verlagen uw alertheidsniveau en zijn daardoor van invloed op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen. Ze kunnen ook een zenuwstelseldepressie veroorzaken, wat zeer ernstig is. Hieronder vindt u een lijst met voorbeelden van deze soorten medicijnen:

­ andere medicijnen die opioïde bevatten zoals methadon, bepaalde pijnstillers en

hoestonderdrukkers ­ antidepressiva (voor de behandeling van depressies), zoals isocarboxazide, fenelzine, selegiline,

tranylcypromine en valproaat, kunnen de effecten van dit medicijn versterken. ­ Sedatieve H1-receptor-antagonisten (voor de behandeling van allergische reacties) zoals

difenhydramine en chloorfenamine. ­ barbituraten (gebruikt als slaap- of sedatiemiddel), zoals fenobarbital, secobarbital ­ tranquilizers (gebruikt als slaap- of sedatiemiddel) zoals chloralhydraat • clonidine (voor de behandeling van een hoge bloeddruk) kan de effecten van dit medicijn

verlengen. • antiretrovirale middelen (voor de behandeling van HIV-infectie), zoals ritonavir, nelfinavir,

indinavir, kunnen de effecten van dit medicijn versterken. • sommige antimycotica (voor de behandeling van schimmelinfecties), zoals ketoconazol,

itraconazol en bepaalde antibiotica, kunnen de effecten van dit medicijn verlengen. • sommige medicijnen kunnen het effect van Suboxone verminderen. Hiertoe behoren medicijnen

voor de behandeling van epilepsie (carbamazepine en fenytoïne) en medicijnen voor de behandeling van tuberculose (rifampicine).

• naltrexon en nalmefeen (geneesmiddelen die worden gebruikt om verslaving te behandelen) kunnen de therapeutische effecten van Suboxone verhinderen. Ze mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met een Suboxonebehandeling, omdat u last kunt krijgen van een plotselinge aanval van langdurige en hevige ontwenningsverschijnselen.

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol? Alcohol kan slaperigheid versterken en het risico op ademhalingsfalen vergroten wanneer dit wordt ingenomen naast Suboxone. Neem Suboxone niet in met alcoholische dranken. Niet eten of drinken totdat de tablet volledig is opgelost. Zwangerschap en borstvoeding De risico's van het gebruik van Suboxone bij zwangere vrouwen zijn niet bekend. Vertel het uw arts als u zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Uw arts zal beslissen of uw behandeling moet worden voortgezet met een ander geneesmiddel. Wanneer medicijnen als Suboxone tijdens de zwangerschap, met name de gevorderde zwangerschap, worden gebruikt, kunnen ontwenningsverschijnselen en ademhalingsproblemen optreden bij uw pasgeborene. Deze symptomen openbaren zich mogelijk enkele dagen na de geboorte. Omdat dit product overgaat in de moedermelk moet u stoppen met het geven van borstvoeding gedurende de tijd dat u Suboxone gebruikt.

113

Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Suboxone kan slaperigheid veroorzaken. Dit kan vaker gebeuren in de eerste weken van uw behandeling wanneer uw dosis wordt aangepast, maar het kan ook optreden wanneer u alcohol drinkt of andere sedativa inneemt in de periode dat u Suboxone gebruikt. Bestuur geen voertuig, bedien geen machines en voer geen gevaarlijke handelingen uit voordat u weet op welke wijze dit geneesmiddel effect heeft op u. Suboxone bevat lactose Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan hierover contact op met uw arts voordat u dit medicijn gaat innemen. 3. Hoe gebruikt u dit middel? Uw behandeling wordt voorgeschreven en gecontroleerd door artsen die ervaring hebben met het behandelen van de afhankelijkheid van drugs. Uw arts zal de voor u meest geschikte dosis bepalen. Hij kan, afhankelijk van uw respons, uw dosis tijdens de behandeling aanpassen. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Starten met de behandeling De aanbevolen startdosis voor volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar is één of twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg. Het is mogelijk dat u op dag 1 één of twee extra tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg krijgt, afhankelijk van uw behoeften. De onthoudingsverschijnselen moeten duidelijk zijn voordat u uw eerste dosis Suboxone krijgt. De beoordeling van een arts om te bepalen of u klaar bent voor de behandeling zal een richtlijn zijn voor de timing van uw eerste dosis Suboxone. • Starten met de behandeling met Suboxone terwijl u afhankelijk bent van heroïne

Als u afhankelijk bent van heroïne of van een kortwerkende opioïde, moet uw eerste dosis Suboxone worden ingenomen zodra onthoudingsverschijnselen zich openbaren, maar dit mag niet minder dan 6 uur na uw laatste gebruik van opioïden plaatsvinden.

• Starten met de behandeling Suboxone terwijl u afhankelijk bent van methadon

Als u methadon of een langwerkende opioïde heeft gebruikt, moet de dosis methadon idealiter worden verminderd tot minder dan 30 mg/dag voordat u begint met de behandeling met Suboxone. De eerste dosis Suboxone moet worden ingenomen zodra onthoudingsverschijnselen zich openbaren, maar dit mag niet minder dan 24 uur na uw laatste methadongebruik plaatsvinden.

Suboxone innemen • Neem de dosis eenmaal per dag in door de tabletten onder de tong te leggen. • Houd de tabletten op hun plaats onder de tong totdat ze volledig zijn opgelost. Dit kan 5 tot

10 minuten duren.

114

• De tabletten niet inslikken of erop kauwen, aangezien het medicijn dan niet werkt en u

ontwenningsverschijnselen kunt krijgen. Niet eten of drinken totdat de tabletten volledig zijn opgelost.

De tablet uit de blisterverpakking halen

1 – Duw de tablet niet door de folie heen.

2 – Verwijder alleen één deel van de blisterverpakking, door deze langs de perforatie af te scheuren. 3 – Begin bij de rand waar u de verzegeling kunt optillen en trek het folie aan de achterzijde los om de tablet te verwijderen.

Gooi de tablet weg indien de blisterverpakking is beschadigd. Dosisaanpassing en onderhoudstherapie: Gedurende de dagen nadat u bent begonnen met uw behandeling kan uw arts de dosis Suboxone naargelang van uw behoeften verhogen. Raadpleeg uw arts of apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Suboxone te sterk of te zwak is voor u. De maximale dagelijkse dosis is 24 mg. Na een succesvolle behandeling kan u met uw arts overeenkomen om de dosis geleidelijk aan af te bouwen tot een lagere onderhoudsdosis. Stoppen met de behandeling Afhankelijk van uw toestand zal de dosis Suboxone verder afgebouwd kunnen worden onder strikt medisch toezicht, totdat de behandeling uiteindelijk eventueel stopgezet kan worden. Wijzig de behandeling geenszins of stop de behandeling niet zonder de toestemming van uw behandelende arts. Heeft u te veel van dit middel ingenomen? Als u of iemand anders te veel van dit medicijn inneemt, moet u onmiddellijk voor behandeling naar de spoeddienst of het ziekenhuis gaan of worden vervoerd, aangezien een overdosis Suboxone ernstige en levensbedreigende ademhalingsproblemen kan veroorzaken. Symptomen van een overdosis zijn onder meer een gevoel van slaperigheid, ongecoördineerd zijn met langzamere reflexen, wazig zicht en/of onduidelijke spraak. Het is mogelijk dat u niet meer helder kunt denken en veel langzamer gaat ademen dan normaal is voor u.

1

115

Bent u vergeten dit middel in te nemen? Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u een dosis gemist heeft. Als u stopt met het innemen van dit middel Wijzig de behandeling geenszins of stop de behandeling niet zonder de toestemming van uw behandelende arts. Plotseling stoppen met de behandeling kan ontwenningsverschijnselen veroorzaken. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. 4. Mogelijke bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Vertel het onmiddellijk aan uw arts of zoek dringend medische hulp als u bijwerkingen ervaart, zoals: • zwelling van het gezicht, lippen, tong of keel waardoor u problemen kunt krijgen met slikken of

ademen, ernstige netelroos/ huiduitslag. Dit kunnen verschijnselen zijn van een levensbedreigende allergische reactie.

• zich slaperig voelen, ongecoördineerd zijn, wazig zien, onduidelijke spraak hebben, niet goed of helder kunnen denken of veel langzamer ademen dan normaal is voor u.

Vertel het ook onmiddellijk aan uw arts als u bijwerkingen ervaart, zoals: • ernstige vermoeidheid of jeuk waarbij uw huid of ogen geel worden. Dit kunnen symptomen

van een leverbeschadiging zijn. • dingen zien of horen die er niet zijn (hallucinaties).

Gerapporteerde bijwerkingen van Suboxone

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (treden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers op): Slaperigheid (onvermogen om in slaap te vallen), verstopping, misselijkheid, overmatig zweten, hoofdpijn, ontwenningssyndroom

Vaak voorkomende bijwerkingen (treden bij maximaal 1 op de 10 gebruikers op): Gewichtsverlies, zwelling (van handen en voeten), slaperigheid, angst, nervositeit, tintelingen, depressie, verminderd libido, meer spierspanning, abnormaal denken, verhoogde traanproductie (tranende ogen) of een andere traanstoornis, wazig zicht, rood aanlopen, verhoogde bloeddruk, migraine, lopende neus, pijnlijke keel en pijn bij het slikken, toegenomen hoest, maagstoornis of andere maagklachten, diarree, abnormale leverfunctie, winderigheid, braken, huiduitslag, jeuk, netelroos, pijn, pijn aan de gewrichten, spierpijn, kramp in de benen (spierspasmen), moeite om een erectie te krijgen of te houden, urineafwijking, buikpijn, rugpijn, gevoel van zwakte, infectie, koude rillingen, pijn op de borst, koorts, griep-achtige symptomen, gevoel van algemeen ongemak, toevallige verwonding veroorzaakt door verlaagde alertheid of coördinatie, flauwvallen en duizeligheid.

Soms voorkomende bijwerkingen (treden bij maximaal 1 op de 100 gebruikers op): Gezwollen klieren (lymfeklieren), opwinding, tremor (trillen), abnormale dromen, overmatige spieractiviteit, depersonalisatie (het gevoel niet zichzelf te zijn), afhankelijkheid van geneesmiddelen, amnesie (geheugenstoornis), verlies van interesse, overdreven gevoel van welzijn, convulsie (stuipen), spraakstoornis, kleine pupillen, problemen met het plassen, oogontsteking of -infectie, snelle of trage hartslag, lage bloeddruk, hartkloppingen, myocardinfarct (hartaanval), strak gevoel op de borst, kortademigheid, astma, geeuwen, pijn en zweertjes in de mond, verkleuring van de tong, acne, huidknobbels, haarverlies, droge of

116

afschilferende huid, ontsteking van de gewrichten, urineweginfectie, abnormale bloedtests, bloed in de urine, abnormale ejaculatie, menstruele of vaginale problemen, nierstenen, eiwitten in de urine, pijnlijk of moeilijk urineren, gevoeligheid voor hitte of koude, hitteberoerte, verlies van eetlust, vijandige gevoelens. Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): Plotseling onthoudingssyndroom veroorzaakt doordat Suboxone te snel na het gebruik van illegale opioïden wordt ingenomen, onthoudingssyndroom bij pasgeborenen. Trage of moeilijke ademhaling, leverbeschadiging met of zonder geelzucht, hallucinaties, zwelling van gezicht en keel of levensbedreigende allergische reacties, daling van de bloeddruk bij verandering in positie vanuit zittende of liggende houding naar staande houding. Misbruik van dit geneesmiddel door injecteren kan onthoudingssymptomen, infecties, andere huidreacties en mogelijk ernstige leverproblemen veroorzaken (zie "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?").

Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 5. Hoe bewaart u dit middel? Buiten het zicht en bereik van kinderen en andere gezinsleden houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaaromstandigheden. Suboxone kan echter een doel zijn voor mensen die verkeerd gebruik maken van voorgeschreven geneesmiddelen. Bewaar dit geneesmiddel op een veilige plaats ter bescherming tegen diefstal. Bewaar de blister op een veilige plaats. Open de blister nooit op voorhand. Neem dit geneesmiddel niet in het bijzijn van kinderen. Schakel onmiddellijk de spoedeisende hulpdienst in in geval van onopzettelijke inname of vermoeden van inname. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht. 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel? - De werkzame stoffen in dit middel zijn buprenorfine en naloxon.

Elke Suboxone 16 mg/4 mg sublinguale tablet bevat 16 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 4 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat).

- De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, mannitol, maïszetmeel, povidon K30, citroenzuur watervrij, natriumcitraat, magnesiumstearaat, acesulfaamkalium en een natuurlijke citroen- en limoensmaak.

117

Hoe ziet Suboxone eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Suboxone 16 mg/4 mg sublinguale tabletten zijn witte, ronde, dubbelbolle tabletten van 10,5 mm, bedrukt met "N16” aan één kant. Verpakt in verpakkingen met 7 en 28 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland Tel. + 800 270 81 901 Fabrikant: Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd, Dansom Lane, Hull, East Yorkshire HU8 7DS, Verenigd Koninkrijk Of Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België/Belgique/Belgien, България, Česká republika, Danmark, Deutschland, Eesti, Ελλάδα, España, Hrvatska, Ireland, Ísland, Italia, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Nederland, Norge, Österreich, Polska, Portugal, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige. Nederland Indivior Europe Limited Telefoon 0800 022 87 83 Email: PatientSafetyRoW@indivior.com België Indivior Europe Limited Telefoon : 0800 780 41 Email: PatientSafetyRoW@indivior.com Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in Februari 2019. Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

118

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Suboxone 2 mg/0,5 mg film voor sublinguaal gebruik Suboxone 4 mg/1 mg film voor sublinguaal gebruik Suboxone 8 mg/2 mg film voor sublinguaal gebruik Suboxone 12 mg/3 mg film voor sublinguaal gebruik

buprenorfine/naloxon

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. - Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. - Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is Suboxone en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. Wat is Suboxone en waarvoor wordt dit middel gebruikt? Suboxone wordt gebruikt voor de behandeling van verslaving aan opiaten (verdovende middelen), zoals heroïne of morfine, bij patiënten die voor hun verslaving willen worden behandeld. Dit middel wordt gebruikt bij volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar die ook medische, sociale en psychologische ondersteuning krijgen. 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? • U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6. • U heeft ernstige problemen met ademen. • U heeft ernstige problemen met uw lever. • U bent onder invloed van alcohol of u heeft last van trillen, zweten, angst, verwardheid of

hallucinaties als gevolg van alcoholgebruik. • U gebruikt naltrexon of nalmefeen voor de behandeling van een alcohol- of

opioïdenverslaving. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt, als u: • astma of andere problemen met ademen heeft; • problemen met uw lever heeft, zoals hepatitis; • een lage bloeddruk heeft; • onlangs een hoofdletsel of hersenziekte heeft gehad;

119

• problemen bij het plassen heeft (vooral als gevolg van een vergrote prostaat bij mannen); • een nierziekte heeft; • problemen met uw schildklier heeft; • een ziekte van de bijnierschors heeft (bijvoorbeeld de ziekte van Addison). Belangrijke dingen om te weten: • Als dit middel per ongeluk is ingeslikt of als men vermoedt dat het is ingeslikt, moet

onmiddellijk contact worden opgenomen met de spoedeisende hulpdienst. • Aanvullende controle

Als u ouder dan 65 jaar bent, kan het zijn dat uw arts u vaker controleert. • Verkeerd gebruik en misbruik

Dit middel kan gewild zijn bij personen die verslaafd zijn aan voorgeschreven geneesmiddelen. Daarom moet het op een veilige plek worden bewaard ter bescherming tegen diefstal (zie rubriek 5). Geef dit middel niet door aan anderen. Het kan dodelijk of schadelijk zijn voor hen.

• Problemen met ademen

Een aantal personen is overleden als gevolg van ademhalingsfalen (niet kunnen ademen) omdat zij buprenorfine verkeerd hadden gebruikt of in combinatie met andere middelen die het centraal zenuwstelsel onderdrukken, zoals alcohol, benzodiazepinen (kalmerende middelen) of andere opiaten.

Dit middel kan ernstige, mogelijk dodelijke ademhalingsdepressie (minder goed kunnen ademen) veroorzaken bij kinderen en niet-verslaafde personen die het middel per ongeluk of opzettelijk gebruiken.

• Verslaving

Dit middel kan tot een verslaving leiden. • Ontwenningsverschijnselen

Dit middel kan ontwenningsverschijnselen van opiaten veroorzaken als u het te snel na het gebruik van opiaten gebruikt. U moet ten minste 6 uur wachten nadat u een kortwerkend opiaat (bijv. morfine, heroïne) heeft gebruikt of ten minste 24 uur nadat u een langwerkend opiaat, zoals methadon, heeft gebruikt.

Dit middel kan ook ontwenningsverschijnselen veroorzaken wanneer u plotseling stopt met het gebruik ervan. Zie rubriek 3 'Stoppen met de behandeling'.

• Schade aan de lever

Na het gebruik van Suboxone is schade aan de lever gemeld, vooral wanneer het middel verkeerd werd gebruikt. Dit kan ook het gevolg zijn van een virale infectie (bijv. chronische hepatitis C), alcoholmisbruik, anorexie of het gebruik van andere geneesmiddelen die uw lever kunnen beschadigen (zie rubriek 4). Uw arts kan regelmatig bloedonderzoeken laten uitvoeren om de toestand van uw lever te controleren. Vertel het aan uw arts als u leverproblemen heeft voordat u begint met de behandeling met Suboxone.

• Bloeddruk

Dit middel kan uw bloeddruk plotseling doen dalen, waardoor u zich duizelig voelt als u te snel rechtkomt uit een zittende of liggende houding.

• Diagnose van andere medische aandoeningen

Dit middel kan klachten van pijn verbergen die kunnen helpen bij de diagnose van bepaalde ziekten. Vertel uw arts dat u dit middel gebruikt.

120

Kinderen en jongeren tot 18 jaar Geef dit middel niet aan kinderen jonger dan 15 jaar. Als u tussen 15 en 18 jaar oud bent, kan het zijn dat uw arts u tijdens de behandeling vaker controleert, omdat er geen gegevens zijn voor deze leeftijdsgroep. Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Gebruikt u naast Suboxone nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts. Bepaalde geneesmiddelen kunnen de bijwerkingen van Suboxone versterken. Deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Gebruik geen andere geneesmiddelen terwijl u Suboxone gebruikt zonder dit eerst met uw arts te bespreken. Dit geldt vooral voor: • Benzodiazepinen (voor de behandeling van angst of slaapproblemen) zoals diazepam,

temazepam of alprazolam. Gelijktijdig gebruik van Suboxone met verdovende middelen zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen verhoogt het risico op sufheid, problemen met ademen (onderdrukking van de ademhaling) of coma en kan levensbedreigend zijn. Gelijktijdig gebruik mag daarom alleen worden overwogen wanneer er geen andere behandelingsopties zijn. Als uw arts Suboxone toch voorschrijft in combinatie met verdovende middelen, moeten de dosis en de duur van de gelijktijdige behandeling door uw arts worden beperkt. Vertel uw arts over alle verdovende middelen die u gebruikt en volg de dosisaanbeveling van uw arts zorgvuldig op. Het kan nuttig zijn om vrienden of familie te vragen om waakzaam te zijn voor de hierboven vermelde verschijnselen en klachten. Neem contact op met uw arts als u een van deze klachten ondervindt.

• Andere middelen die u slaperig kunnen doen voelen en die worden gebruikt voor de

behandeling van klachten zoals angst, slapeloosheid, stuipen/aanvallen, pijn. Dit type middelen kan uw alertheid verminderen, waardoor het moeilijk wordt om voertuigen te besturen of machines te gebruiken. Ze kunnen ook het centraal zenuwstelsel onderdrukken, wat heel ernstig is. Hieronder vindt u een lijst met voorbeelden van deze middelen:

- andere middelen die een opiaat bevatten, zoals methadon, bepaalde pijnstillers en

middelen die de hoest onderdrukken; - antidepressiva (voor de behandeling van depressie), zoals isocarboxazide, fenelzine,

selegiline, tranylcypromine en valproaat, kunnen de effecten van dit middel versterken; - sedatieve H1-receptorantagonisten (voor de behandeling van allergische reacties), zoals

difenhydramine en chloorfenamine; - barbituraten (voor het opwekken van slaap of sedatie), zoals fenobarbital, secobarbital; - tranquillizers (voor het opwekken van slaap of sedatie) zoals chloralhydraat.

• Clonidine (voor de behandeling van een hoge bloeddruk) kan ervoor zorgen dat de effecten van

dit middel langer duren. • Antiretrovirale middelen (voor de behandeling van HIV), zoals ritonavir, nelfinavir en

indinavir, kunnen de effecten van dit middel versterken. • Bepaalde antischimmelmiddelen (voor de behandeling van schimmelinfecties), zoals

ketoconazol, itraconazol en bepaalde antibiotica, kunnen ervoor zorgen dat de effecten van dit middel langer duren. Bepaalde geneesmiddelen kunnen het effect van Suboxone verminderen. Dit zijn middelen voor de behandeling van epilepsie (zoals carbamazepine en fenytoïne) en middelen voor de behandeling van tuberculose (rifampicine).

• Naltrexon en nalmefeen (voor de behandeling van verslaving) kunnen de therapeutische effecten van Suboxone verhinderen. Ze mogen niet gelijktijdig worden gebruikt met een behandeling met Suboxone, omdat u plotseling last kunt krijgen van hevige ontwenningsverschijnselen die lange tijd blijven duren.

121

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol? Gebruik geen alcohol terwijl u met dit middel wordt behandeld. Bij gelijktijdig gebruik met Suboxone kan alcohol de sufheid versterken en het risico op ademhalingsfalen verhogen. U mag niet slikken, eten of drinken totdat de film volledig is opgelost. Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts. De risico’s van het gebruik van Suboxone bij zwangere vrouwen zijn niet bekend. Uw arts zal beslissen of uw behandeling moet worden voortgezet met een ander geneesmiddel. Wanneer middelen zoals Suboxone tijdens de zwangerschap, en vooral in het laatste deel ervan, worden gebruikt, kunnen ze bij uw pasgeboren baby ontwenningsverschijnselen veroorzaken, waaronder problemen met ademen. Deze klachten kunnen enkele dagen na de geboorte optreden. Geef geen borstvoeding als u dit middel gebruikt, want buprenorfine komt in de moedermelk terecht. Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Rijd geen auto, fiets niet, gebruik geen gereedschap of machines en doe geen gevaarlijke dingen voordat u weet welk effect dit geneesmiddel op u heeft. Suboxone kan sufheid en duizeligheid veroorzaken en uw denken aantasten. Dit kan vaker gebeuren in de eerste weken van de behandeling wanneer uw dosis wordt aangepast, maar dit kan ook gebeuren als u tijdens uw behandeling met Suboxone alcohol drinkt of andere verdovende middelen gebruikt. Suboxone bevat maltitol, zonnegeel (E 110) en natrium. Suboxone bevat vloeibare maltitol. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. Suboxone bevat zonnegeel (E 110). Dit kan allergische reacties veroorzaken. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per film, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is. 3. Hoe gebruikt u dit middel? Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw behandeling wordt voorgeschreven en gecontroleerd door een arts met ervaring in het behandelen van verslaving aan geneesmiddelen of drugs. Uw arts zal bepalen welke dosis het beste is voor u. Tijdens uw behandeling kan de arts de dosis aanpassen, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert. Starten met de behandeling De aanbevolen startdosis voor volwassenen en jongeren ouder dan 15 jaar is doorgaans twee Suboxone films voor sublinguaal gebruik van 2 mg/0,5 mg of één Suboxone film voor sublinguaal gebruik van 4 mg/1 mg. Deze dosis kan tot tweemaal worden herhaald op dag 1, afhankelijk van uw behoeften. Voordat u uw eerste dosis Suboxone gebruikt, moet u de duidelijke tekenen van ontwenning kunnen herkennen. Uw arts zal u vertellen wanneer u uw eerste dosis moet gebruiken.

122

• Starten met de behandeling met Suboxone wanneer u verslaafd bent aan heroïne

Als u verslaafd bent aan heroïne of aan een kortwerkend opiaat, moet u uw eerste dosis gebruiken zodra u ontwenningsverschijnselen krijgt, maar ten vroegste 6 uur na uw laatste opioïdengebruik.

• Starten met de behandeling met Suboxone wanneer u verslaafd bent aan methadon

Als u methadon of een langwerkend opiaat gebruikt, moet de dosis methadon idealiter tot minder dan 30 mg/dag worden verlaagd voordat u met de behandeling met Suboxone begint. De eerste dosis Suboxone moet u gebruiken zodra u ontwenningsverschijnselen krijgt, maar ten vroegste 24 uur na uw laatste methadongebruik.

Dosisaanpassing en onderhoudsbehandeling: Gedurende de dagen nadat u met de behandeling bent begonnen, kan uw arts uw dosis Suboxone naargelang uw behoeften verhogen. Neem contact op met uw arts of apotheker als u denkt dat het effect van dit middel te sterk of te zwak is. De maximale dagelijkse dosis is 24 mg buprenorfine. Na een periode van geslaagde behandeling kunt u samen met uw arts beslissen om de dosis geleidelijk te verlagen tot een lagere onderhoudsdosis. Toediening van dit middel • Gebruik de dosis eenmaal per dag, op ongeveer hetzelfde tijdstip. • Het wordt aanbevolen uw mond te bevochtigen voordat u de film toedient. • Plaats de film onder de tong (sublinguaal gebruik) of in de wang (buccaal gebruik), afhankelijk

van wat uw arts u heeft aanbevolen. Zorg ervoor dat de films elkaar niet overlappen. • Houd de films op hun plaats onder de tong, of in de wang, totdat ze volledig zijn opgelost. • U mag de film niet inslikken en er niet op kauwen, omdat het middel dan niet werkt en u

ontwenningsverschijnselen kunt krijgen. • U mag niet eten of drinken totdat de film volledig is opgelost. • U mag de film niet delen of onderverdelen in kleinere doses. Hoe verwijdert u de film uit het zakje? Elke Suboxone film is verpakt in een gesloten, kindveilig zakje. Open het zakje pas wanneer u klaar bent om de film te gebruiken. Om het zakje te openen, zoekt u de stippellijn langs de bovenkant van het zakje en vouwt u de rand van het zakje langs deze stippellijn (zie figuur 1).

Figuur 1

123

• Door het zakje langs de stippellijn te vouwen, verschijnt er een inkeping in de omgevouwen rand van het zakje, waar u het zakje in de richting van de pijl kunt openscheuren.

• U kunt het zakje ook langs de pijl openknippen (zie figuur 2).

Figuur 2 Als het zakje beschadigd is, moet u de film weggooien. Hoe plaatst u een film onder uw tong (sublinguaal gebruik)? Drink eerst wat water om uw mond te bevochtigen. Dit helpt om de film te laten oplossen. Houd vervolgens een film aan de buitenranden tussen twee vingers vast en plaats de film zo ver mogelijk links of rechts onder uw tong (zie figuur 3).

Figuur 3 Als uw arts u heeft verteld dat u twee films tegelijkertijd moet gebruiken, plaatst u de tweede film aan de andere kant onder uw tong. Zorg ervoor dat de films elkaar niet overlappen. Als uw arts u heeft verteld dat u een derde film moet gebruiken, plaatst u deze links of rechts onder uw tong nadat de eerste twee films zijn opgelost. Hoe plaatst u een film in uw wang (buccaal gebruik)? Drink wat water om uw mond te bevochtigen. Houd de film aan de buitenranden tussen twee vingers vast en plaats één film in uw rechter- of linkerwang (zie figuur 4).

124

Figuur 4 Als uw arts u heeft verteld dat u twee films tegelijkertijd moet gebruiken, plaatst u de andere film in uw andere wang. Zo zorgt u ervoor dat de films elkaar niet overlappen. Als uw arts u heeft verteld dat u een derde film moet gebruiken, plaatst u die in uw rechter- of linkerwang nadat de eerste twee films zijn opgelost. Heeft u te veel van dit middel gebruikt? Zoek dringende medische hulp als u of iemand anders te veel van dit middel heeft gebruikt. Een overdosering met dit middel kan ernstige en levensbedreigende problemen met ademen veroorzaken. Mogelijke verschijnselen van een overdosering zijn: zich slaperig en ongecoördineerd voelen met trage reflexen, wazig zien en/of niet goed kunnen spreken. Het kan zijn dat u niet helder kunt denken en veel trager ademt dan normaal. Bent u vergeten dit middel te gebruiken? Vertel het uw arts zo snel mogelijk als u een dosis bent vergeten. Als u stopt met het gebruik van dit middel Plotseling stoppen met de behandeling kan ontwenningsverschijnselen veroorzaken. Afhankelijk van uw toestand kan de dosis van dit middel verder worden verlaagd onder zorgvuldig medisch toezicht, totdat u er ten slotte mee kunt stoppen. Verander de behandeling op geen enkele manier en stop er niet mee zonder dat uw behandelend arts hiermee instemt. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. 4. Mogelijke bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Vertel het onmiddellijk aan uw arts of zoek dringende medische hulp als u bijwerkingen ondervindt, zoals: • zwelling van gezicht, lippen, tong of keel die problemen met slikken of ademen kan

veroorzaken of ernstige galbulten/netelroos. Dit kunnen tekenen zijn van een levensbedreigende allergische reactie;

125

• zich slaperig en ongecoördineerd voelen, wazig zien, niet goed kunnen spreken, niet goed of helder kunnen denken of veel trager ademen dan normaal;

• zich heel moe voelen, jeuk met geelverkleuring van uw huid of ogen. Dit kunnen verschijnselen van schade aan de lever zijn;

• dingen zien of horen die er niet zijn (hallucinaties). Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): - slapeloosheid - verstopping - misselijkheid - hevig zweten - hoofdpijn - abstinentiesyndroom Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij niet meer dan 1 op de 10 gebruikers): - gewichtsverlies - zwelling van handen en voeten - suf zijn, angst - zenuwachtig zijn - tintelingen - depressie - minder zin in seks - gespannen spieren - abnormaal denken - tranende ogen of andere traanstoornissen - blozen - hoge bloeddruk - migraine - loopneus - keelpijn en pijn bij het slikken - meer hoesten - maagpijn of andere klachten van de maag - diarree - roodheid van de mond - de lever werkt minder goed - veel winden laten - overgeven - huiduitslag - jeuk - galbulten - pijn - pijn in de gewrichten - pijn in de spieren - beenkrampen (kramp in de spieren) - problemen met een erectie krijgen of behouden - urineafwijking - buikpijn - rugpijn - zwakte - infectie - koude rillingen - pijn op de borst - koorts - griepachtige klachten - gevoel van algeheel ongemak - onopzettelijke verwonding door een gebrek aan alertheid of coördinatie

126

- flauwte - duizeligheid Bijwerkingen die soms voorkomen (bij niet meer dan 1 op de 100 gebruikers): - gezwollen klieren (lymfeklieren) - zenuwachtig zijn - trillen - abnormale dromen - hevige spierbewegingen - het gevoel dat uw lichaam, gedachten of emoties niet echt van u zijn (depersonalisatie) - verslaving aan geneesmiddelen - geheugenverlies - gebrek aan interesse - verstoorde aandacht - overdreven goed gevoel - stuipen - minder goed kunnen spreken - kleinere pupillen - problemen met plassen - wazig zien - oogontsteking of ooginfectie - snelle of trage hartslag - lage bloeddruk - hartkloppingen - hartaanval - drukkend gevoel op de borst - kortademigheid - astma - geeuwen - mondproblemen (zweertjes, blaasjes, doof gevoel, tintelingen, zwelling of pijn) - verkleuring van de tong, pijn aan de tong - puistjes (acne) - huidknobbel - haaruitval - droge of schilferende huid - ontsteking van de gewrichten - infectie van de urinewegen - afwijkende resultaten van bloedonderzoeken - bloed in de urine - abnormale zaadlozing - problemen met de menstruatie of vaginale problemen - niersteen - eiwit in de urine - pijn of problemen met plassen - gevoeligheid voor warmte of koude - hitteberoerte - allergische reactie - verlies van eetlust - gevoelens van vijandigheid - vergiftiging Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): - plotseling ontwenningssyndroom dat optreedt wanneer dit middel te snel na het gebruik van

illegale opiaten wordt gebruikt; - abstinentiesyndroom bij pasgeboren baby’s; - traag ademen of problemen met ademen;

127

- schade aan de lever met of zonder geelzucht; - dingen zien of horen die er niet zijn (hallucinaties); - zwelling van het gezicht en de keel of levensbedreigende allergische reacties; - daling van de bloeddruk bij het veranderen van houding van zitten of liggen naar staan, met

duizeligheid als gevolg; - irritatie of ontsteking in de mond, ook onder de tong. Verkeerd gebruik van dit middel door toediening via een injectie kan ontwenningsverschijnselen, infecties, andere huidreacties en mogelijk ernstige leverproblemen veroorzaken (zie ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’). Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 5. Hoe bewaart u dit middel? Buiten het zicht en bereik van kinderen en andere huisgenoten houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het zakje. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Bewaren beneden 25 °C. Dit middel kan gewild zijn bij personen die verslaafd zijn aan voorgeschreven geneesmiddelen. Bewaar dit middel op een veilige plek ter bescherming tegen diefstal. Bewaar het zakje op een veilige plek. Open het zakje nooit van tevoren. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht. 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel? - De werkzame stoffen in dit middel zijn buprenorfine en naloxon.

Elke film van 2 mg/0,5 mg bevat 2 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 0,5 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Elke film van 4 mg/1 mg bevat 4 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 1 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Elke film van 8 mg/2 mg bevat 8 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 2 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat). Elke film van 12 mg/3 mg bevat 12 mg buprenorfine (als hydrochloride) en 3 mg naloxon (als hydrochloridedihydraat).

- De andere stoffen in dit middel zijn macrogol, vloeibare maltitol, natuurlijke limoensmaak,

hypromellose, citroenzuur, acesulfaamkalium, natriumcitraat, zonnegeel (E 110) en witte inkt. Hoe ziet Suboxone eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Suboxone films voor sublinguaal gebruik van 2 mg/0,5 mg zijn oranje, rechthoekige films met een nominale afmeting van 22,0 mm × 12,8 mm, bedrukt met ‘N2’ in witte inkt.

128

Suboxone films voor sublinguaal gebruik van 4 mg/1 mg zijn oranje, rechthoekige films met een nominale afmeting van 22,0 mm × 25,6 mm, bedrukt met ‘N4’ in witte inkt. Suboxone films voor sublinguaal gebruik van 8 mg/2 mg zijn oranje, rechthoekige films met een nominale afmeting van 22,0 mm × 12,8 mm, bedrukt met ‘N8’ in witte inkt. Suboxone films voor sublinguaal gebruik van 12 mg/3 mg zijn oranje, rechthoekige films met een nominale afmeting van 22,0 mm × 19,2 mm, bedrukt met ‘N12’ in witte inkt. De films zijn verpakt in afzonderlijke zakjes. Verpakkingsgrootten: dozen met 7 × 1, 14 × 1 en 28 × 1 films. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 Ierland Fabrikant Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate, Portadown Craigavon BT63 5UA Verenigd Koninkrijk Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate, Dundalk Co. Louth A91 P9KD Ierland Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien Indivior Europe Limited Tél/Tel: 0800 780 41 e-mail: PatientSafetyRow@indivior.com

Lietuva Indivior Europe Limited Tel: 880030793 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

България Indivior Europe Limited Teл.: 00800 110 4104 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Luxembourg/Luxemburg Indivior Europe Limited Tél/Tel: 800 245 43 e-mail: PatientSafetyRow@indivior.com

Česká republika Indivior Europe Limited Tel: 800 143 737 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Magyarország Indivior Europe Limited Tel.: 6 800 19301 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Danmark Indivior Europe Limited Tlf: 80826653 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Malta Indivior Europe Limited Tel: 80062185 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

129

Deutschland Indivior Europe Limited Tel: 800 181 3799 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Nederland Indivior Europe Limited Tel: 0800 022 87 83 e-mail: PatientSafetyRow@indivior.com

Eesti Indivior Europe Limited Tel: 8000041004 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Norge Indivior Europe Limited Tlf: 80016773 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Ελλάδα Indivior Europe Limited Τηλ: 800 270 81 901 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Österreich Indivior Europe Limited Tel: 800 296551 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

España Indivior Europe Limited Tel: 900 994 121 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Polska Indivior Europe Limited Tel.: 0800 4111237 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

France Indivior Europe Limited Tél: 0800 909 972 e-mail: PatientSafetyFrance@indivior.com

Portugal Indivior Europe Limited Tel: 800 841 042 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Hrvatska Indivior Europe Limited Tel: + +0800 222 899 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

România Indivior Europe Limited Tel: 800 477 029 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Ireland Indivior Europe Limited Tel: 1800554156 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Slovenija Indivior Europe Limited Tel: 080080715 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Ísland Indivior Europe Limited Sími: 8009875 Netfang: PatientSafetyRoW@indivior.com

Slovenská republika Indivior Europe Limited Tel: 800110286 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Italia Indivior Europe Limited Tel: 800 789 822 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Suomi/Finland Indivior Europe Limited Puh/Tel: 0800417489 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Κύπρος Indivior Europe Limited Τηλ: 800 270 81 901 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Sverige Indivior Europe Limited Tel: 020791680 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

Latvija Indivior Europe Limited Tel: 800 05612 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

United Kingdom Indivior Europe Limited Tel: 0808 234 9243 e-mail: PatientSafetyRoW@indivior.com

130

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}. Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/