1

BILAG I

PRODUKTRESUME

2

1. LÆGEMIDLETS NAVN

TRISENOX 1 mg/ml, koncentrat til infusion, opløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml TRISENOX indeholder 1 mg Arseniktrioxid

Hjælpestoffer, se 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusion, opløsningSteril, klar, farveløs, vandig opløsning.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

TRISENOX er indikeret til induktion af remission og konsolidering hos voksne patienter medrecidiverende/refraktær akut promyelocyt leukæmi (APL), kendetegnet ved tilstedeværelsen aft(15;17) translokationen og/eller tilstedeværelsen af genet Promyelocytiskleukæmi/Retinoinsyrereceptor-alfa (PML/RAR-alfa). Den tidligere behandling skal have omfattet etretinoid samt kemoterapi.

Responsraten for andre akutte myelogene leukæmi-undertyper over for TRISENOX er ikke undersøgt.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

TRISENOX skal indgives under vejledning af en læge, som har erfaring i behandling af akut leukæmi.Samme dosis anbefales til børn, voksne og ældre.

Induktionsbehandlingskema: TRISENOX skal indgives intravenøst i en fast dosis af 0,15 mg/kg/dagindgivet daglig, indtil knoglemarven er fri for leukæmiceller (mindre end 5% stamceller i cellulærknoglemarv med tegn på leukæmiceller). Hvis der ikke er opnået knoglemarvsremission inden 50dage, skal doseringen seponeres. Doseringen kan indgives af en læge med erfaring i behandling afakut leukæmi, så længe den særlige monitorering, der er beskrevet under 4.4, følges.

Konsolideringsskema: Konsolideringsbehandling skal begynde 3 til 4 uger efter afslutning afinduktionsterapien. TRISENOX Doseringen kan indgives intravenøst i en dosis på 0,15 mg/kg/dag i25 doser indgivet 5 dage om ugen, efterfulgt af 2 dages pause, gentaget i 5 uger. Doseringen kanindgives af en læge med erfaring i behandling af akut leukæmi, så længe den særlige monitorering, derer beskrevet under 4.4, følges.

Indgivelsesmåde

TRISENOX skal indgives intravenøst over 1-2 timer. Infusionsvarigheden kan forlænges op til 4timer, hvis der observeres vasomotoriske reaktioner. Der er ikke behov for et centralt venekateter.Patienterne skal indlægges i behandlingens begyndelse på grund af sygdomssynptomer og for at sikretilstrækkelig overvågning.

4.3 Kontraindikationer

3

Overfølsomhed over for arsenik eller et af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Klinisk ustabile patienter med akut promyelocyt leukæmi (APL) er specielt udsat for høj risiko og vilkræve hyppigere monitorering af elektrolyt- og glykaeminiveauer samt hyppigere hæmatologiske,hepatiske, renale og koagulationsparameteranalyser.

Leukocyt-aktiveringssyndrom (retinoinsyre-lignende differentieringssyndrom): Femogtyveprocent af patienter med APL, behandlet med TRISENOX, har oplevet symptomer svarende til etsyndrom, der kaldes retinoinsyre-APL (RA-APL) eller differentieringssyndrom, kendetegnet vedfeber, dyspnø, øget vægt, pulmonære infiltrater og pleura- eller perikardieeffusioner, med eller udenleukocytose. Dette syndrom kan være livstruende. Behandling af syndromet er ikke blevet nøjeundersøgt, men højdosis steroider, givet ved første mistanke om RA-APL syndromet, synes atmindske tegn og symptomer. Ved de første tegn, der kan tyde på syndromet (uforklarlig feber, dyspnøog/eller øget vægt, abnorme stetoskopfund på brystet eller røntgenabnormaliteter), påbegyndes strakshøjdosis steroid (dexamethasone 10 mg intravenøst to gange om dagen) uden hensyntagen tilleukocyt-tællingen og fortslttes i mindst 3 dage eller længdere, indtil symptomerne er bragt til ophør.De fleste patienter vil ikke have behov for at afslutte TRISENOX-terapi under behandling af RA-APLsyndromet. Det anbefales, at der ikke føjes kemoterapi til behandling med steroider, da der ikke ernogen erfaring med indgivelser af både steroider og kemoterapi under behandling afleukocytaktiveringssyndromet som følge af TRISENOX.

Elektrokardiogram (EKG)-anormalier: Arsenik-trioxid kan forårsage forlænget QT-interval ogkomplet atrieventrikulær blokering. QT-forlængelse kan føre til en ventrikelarytmi af typen torsade depointes, hvilket kan få dødelig udgang. Tidligere behandling med antracykliner kan øge risikoen forQT-forlængelse. Risikoen for torsade de pointes er relateret til omfanget af QT-forlængelsen, samtidigindgivelse af QT-forlængende lægemidler (så som klasse Ia og III antiarrytmika (f.eks.. quinidin,amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsychotika (f.eks. thioridazin), antidepressiva (f.eks. amitriptylin),visse macrolider (f.eks. erythromycin), visse antihistaminer (f.eks. terfinadin og astemizol), vissequinolon-antibiotika (f.eks. sparfloxacin), og andre individuelle lægemidler, der er kendt for at øgeQT-intervallet (f.eks. cisaprid)), torsade de pointes i anamnesen, tidligere forlængelse af QT-intervallet, hjertestop, indgivelse af kaliumsænkende diuretika, amfotericin B, eller andre tilstande,som medfører hypokaliaemia eller hypomagnesi. Ved kliniske forsøg oplevede 40% af patienter, somblev behandlet med TRISENOX, mindst en QT-korrigeret (QTc) intervalforlængelse på mere end500 msek. Forlængelse af QTc blev observeret mellem 1 og 5 uger efter TRISENOX-infusionen ogvendte derefter tilbage til baseline efter 8 uger efter TRISENOX-infusionen. En patient (som modtogflere lægemidler samtidig, inklusive amphotericin B), fik asymptomatisk torsade de pointes underinduktionsterapi på grund af recidiverende APL med arsenik-trioxid.

Anbefalinger for EKG og elektrolyt-monitorering: Inden behandling med TRISENOX indledes,skal der tages et 12-aflededet EKG, og serumelektrolytter (kalium, kalcium og magnesium) samtkreatinin skal bedømmes; tidligere elektrolyt-anomalier skal korrigeres, og om muligt skal behandlingmed lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, seponeres. Patienter med risiko-faktorer forQTc-forlængelse eller risikofaktorer for torsade de pointes bør observeres med kontinuerlighjerteovervågning (ECG). For (QTc) på mere end 500 msek., skal der gennemføres korrigerendeforanstaltninger, og QTc skal revurderes med serielle EKG'er, inden behandling med TRISENOXovervejes. Under behandling med TRISENOX skal kaliumkoncentrationerne holdes på over 4 mEq/l,og magnesium koncentrationerne skal holdes over 1,8 mg/dl. Patienter, der når et absolut QT-interval> 500 msek. skal revurderes, og der skal træffes omgående forholdsregler for at korrigere eventuellesamtidigt forekommende risikofaktorer, og forholdet mellem risiko og fordele ved at fortsætte kontraseponere behandlingen med TRISENOX skal vurderes. Hvis der optræder symptomer i form afsynkoper, hurtig eller uregelmæssig puls, skal patienten indlægges og observeres konstant,serumelektrolytter skal bestemmes, og TRISENOX-terapi bør afbrydes midlertidigt, indtil QTc-intervallet vender tilbage til under 460 msek., elektrolytanomalierne er korrigeret, og synkoper oguregelmæssig puls ophører. Der foreligger ingen data om virkningerne af TRISENOX på QTc under

4

infusionen. Der skal tages elektrokardiogram to gange ugentlig, og endnu hyppigere for kliniskustabile patienter, under induktion og konsolidering.

Dosis-modifikation: TRISENOX-terapi skal afbrydes, justeres eller seponeres for behandlingensplanlagte afslutning, når som helst der måtte observeres en toxicitetsgrad på 3 eller eller derover iht.National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, Version 2, dersom dette vurderes at have relationtil TRISENOX-behandlingen. Patienter, der oplever sådanne reaktioner, der betragtes som relateret tilTRISENOX, må kun genoptage behandligen efter løsning af den toksiske forekomst eller efter at værevendt tilbage til baseline-status for den anomali, der forårsagede afbrydelsen. I sådanne tilfælde skalbehandlingen genoptages ved 50% af den foregående daglige dosis. Dersom den toksistk hændelseikke gentages inden for 3 dage efter genoptagelse af behandlingen med den reducerede dosis, kan dendaglige dosis øges tilbage til 100% af den oprindelige dosis. Patienter, der oplever en gentagelse aftoxiciteten, skal tages ud af behandlingen.

Laboratorieanalyser: Patientens elektrolyt- og glykaeminiveauer samt hæmatologiske, hepatiske,renale og koagulationsparameteranalyser skal kontrolleres mindst to gange om ugen og oftere forklinisk ustabile patienter under induktionsfasen og mindst ugentligt under konsolideringsfasen.

Patienter med nyre- eller leversvigt: Sikkerheden og effektiviteten af TRISENOX hos patienter mednyre- og leversvigt er ikke undersøgt. Særlig forsigtighed er nødvendig hos patienter med nyresvigt,som får TRISENOX, da udskillelse igennem nyrerne er den væsentligste mekanisme til eliminering afarsenik.

Anvendelse til børn: Der er begrænsede kliniske data på brugen af TRISENOX til børn. Ud af 7patienter under 18 år (område 5 til 16 år), behandlet med TRISENOX i den anbefalede dosis af0,15 mg/kg/dag, opnåede 5 patienter en komplet respons. Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriskepatienter under 5 år er ikke undersøgt.

Ældre patienter: Der foreligger begrænsede kliniske data vedrørende anvendelsen af TRISENOX iden ældre population. Ældre patienter er udsat for større risiko for nedsat nyrefunktion. Da udskillelsevi anyrerne er den væsentligste udskillelsesvej for arsenik, skal der udvises ekstra forsigtighed hosdisse patienter.

Hyperleukocytose: Behandling med TRISENOX er blevet sammenkædet med udviklingen afhyperleukocytose (≥ 10 x 103/�l) hos nogle patienter. Der syntes ikke at være nogen forbindelseimellem baselinie-antallet af hvide blodlegemer (WBC) og udviklingen af hyperleukocytose, ligesomder ikke syntes at være en korrelation imellem baselinie WBC-tal og top-WBC-tal. Hyperleukocytoseblev aldrig behandlet med yderligere kemoterapi og ophørte ved fortsættelse af TRISENOX. WBC-talunder konsolidering var ikke så høje som under induktionsbehandling og var <10 x 103/�l, medundtagelse af en patient, som havde et WBC-tal på 22 x 103/�l under konsolidering. Tyve patienter(50%) oplevede leukocytose, men hos alle disse patienter var WBC-tallet faldende eller havdenormaliseret sig på tidspunktet for knoglemarvsremissionen, og cytotoksisk kemoterpi ellerleukoferese var ikke påkrævet.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke gennemført nogen formel vurdering af farmakokinetiske interaktioner imellemTRISENOX og andre terapeutiske lægemidler. QT/QTc-forlængelse må forventes under behandlingmed TRISENOX, og torsade de pointes og komplet hjerteblok er rapporteret. Patienter, som får ellersom har fået lægemidler, som vides at bevirke hypokaliaemi eller hypomagnesiaemi, såsom diuretikaeller amphotericin B, kan være udsat for en højere risiko for torsade de pointes. Forsigtighed tilrådes,når TRISENOX indgives sammen med andre lægemidler, som vides at forårsage QT/QTc-intervalforlængelse såsom makrolid-antibiotika, det antipsykotiske stof thioridazine, eller lægemidlersom er kendt for at forårsage hypokaliaemi eller hypomagnesiaemi. Yderligere information om QT-forlængende lægemidler kan ses i Afsnit 4.4. Indvirkningen af TRISENOX på effektiviteten af andreantileukæmi-lægemidler er ukendt.

5

4.6 Graviditet og amning

Arseniktrioxid har vist sig embryotoksisk og teratogent ved dyreforsøg (se 5.3). Der er ikke foretagetnogen studier hos gravide, der anvender TRISENOX. Hvis dette lægemiddel anvendes undergraviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun tager lægemidlet, bør patienten informeres omden mulige skade på fostret. En patient, som blev gravid under indtagelse af arseniktrioxid, havde enmislykket graviditet. Mænd og kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv prævention underbehandling med TRISENOX.

Arsenik udskilles i modermælk. På grund af muligheden for alvorlige bivirkninger af TRISENOX hosbørn, der ammes, skal amningen ophøre forud for og under behandlingen.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Der forekom bivirkninger hos 37% af patienterne ved kliniske forsøg. De mest almindeligtrapporterede reaktioner var hyperglykaemi, hypokaliaemi, neutropeni og øget alanin-aminotransferase(ALT).

Leukocytose optrådte hos 50% af patienter med APL, vurderet ud fra en hæmatologisk bedømmelsefrem for fra indberettede bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger (AB)var almindeligt forekommende (1-10%) og ikke uventet i dennepopulation. De alvorlige bivirkninger (AB), der kunne henføres til TRISENOX, inkluderede APL-differentieringssyndrom (3), leukocytose (3), forlænget QT-interval (4, 1 med torsade de pointes),atrieflimmer/atrieflagren (1), hyperglykaemia (2) og en række forskellige alvorlige bivirkninger irelation til blødninger, infektioner, smerte, diare, kvalme.

Der var generelt en tendens til, at behandlingskrævende bivirkninger aftog med tiden, måske på grundaf en forbedring af den tilgrundliggende sygdomsproces. Patienter udviste tendens til at tolererekonsolidering og vedligeholdelse med mindre toxicitet end i induktionen. Dette skyldes sandsynligvisen sammenblanding af bivirkninger med den ukontrollerede sygdomsproces tidligt ibehandlingsforløbet og de myriader af samtidige lægemidler, som er påkrævet for at kontrolleresymptomer og morbiditet.

Nedenstående tabel rummer de bivirkninger, der forekom hos de 107 patienter, der blev behandlet medTRISENOX under kliniske forsøg.

6

Systemorgan-klasse Almindeligt forekommende* Usædvanlige**Blod- og lymfesystemlidelser Neutropenia

ThrombocytopeniaFebril neutropeniaLeucocytoseLeucopenia

Stofskifte- ogernæringslidelser

HyperglycaemiaHypokalaemia

HypermagnesaemiaHypernatraemiaKetoacidose

Lidelser i nervesystemet ParaesthesiaHjertelidelser Pericardieeffusion

TachycardiaKarlidelser VasculitisRespiratoriske, thorakale ogmediastinale lidelser

DyspnøPleuritis-smerter

HypoxiaPleuraleffusionPulmonær alveolær blødning

Gastrointestinale lidelser Abdominale smerter øverstDiarré

Lidelser i hud & subkutantvæv

ErytemPruritus

Muskuloskeletale, bindevæds-og knoglelidelser

ArthralgiaKnoglesmerter

RygsmerterSvære knoglesmerterMyalgiaSmerter i lemmer

Generelle lidelser og tilstandepå indgivelsesstedet

TræthedPyrexia

BrystsmerterSvær træthedSmerter

Undersøgelser ALT forøgetAspartat-aminotransferase øgetEKG QT forlænget

Biopsi knoglemarv anormalBlod bilirubin øgetBlod magnesium mindsket

*Almindeligt >1/100 og <1/10**Ualmindeligt >1/1,000 og <1/100

Under TRISENOX.behandlingen havde 13 af de 52 patienter i APL-studierne et eller flere symptomerpå APL-differentieringssyndrom karakteriseret ved feber, dyspnø, vægtforøgelse, pulmonæreinfiltrater og pleurale eller pericardiala effusioner med eller uden leukocytose (se Afsnit 4.4).Syvogtyve patienter havde leukocytose (WBC �10 x 103/�l) under induktion, hvoraf 4 havde værdierover 100,000/�l. Baselinie-antal af hvide blodlegemer (WBC) korrelerede ikke med udvikling afleukocytose under studiet, og WBC-tal under konsolideringesterapien var ikke så høje som underinduktion. I disse studier blev leukocytose ikke behandlet med kemoterapeutika. Lægemidler, deranvendes til at sænke antallet af hvide blodlegemer, forværrer ofte toxiciteten i forbindelse medleukocytose, og ingen standardbehandling har vist sig effektiv. En patient behandlet under et“compassionate use program” døde af cerebral infarkt på grund af leukocytose efter behandling medkemoterapeutika for at sænke WBC-tallet. Observation er den anbefalede forholdsregel, kun medintervention i særlige tilfælde.

Mortaliteten i de centrale studier vedrørende dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) associeretblødning var meget almindelig (> 10%), hvilket stemmer overens med den tidlige mortalitet, der errapporteret i litteraturen.

Arseniktrioxid kan forårsage QT-intervalforlængelse. QT-forlængelse (se Afsnit 4.4) kan føre til enventrikulær arytmi af torsade de pointes-typen, som kan være fatal. Risikoen for torsade de pointes errelateret til sværhedsgraden af QT-forlængelsen, samtidig indgift af QT-forlængende lægemidler,torsade de pointes i anamnesen, allerede eksisterende QT-intervalforlængelse, kongestivt hjertestop,indgift af kaliumsænkende diuretika, eller andre konditioner, som resulterer i hypokaliaemi ellerhypomagnesiaemi. En patient (som modtog flere lægemidler samtidig, inklusive amphotericin B) fik

7

en asymptomatisk, spontant ophørende episode af torsade de pointes under induktionsterapi for APL-relaps med arseniktrioxid. Hun fortsatte med konsolidering uden yderligere tegn på QT-forlængelse.

Perifer neuropati, karakteriseret ved parestesi/dysesthesi, er en almindelig og velkendt effekt af arseniki miljøet. Kun 2 patienter ophørte med behandling på et tidligt tidspunkt på grund af denne bivirkning,og én fortsatte med at tage yderligere TRISENOX efter en efterfølgende protokol. 44% af patienterneoplevede symptomer, der kunne forbindes med neuropati; de fleste var milde til moderate og varreversible efter ophør af behandling med TRISENOX.

4.9 Overdosering

Hvis der opstår symptomer, der tyder på alvorlig akut arsenik-toxicitet (f.eks. kramper,muskelsvækkelse og konfusion), skal TRISENOX øjeblikkeligt seponeres, og chelat-terapi skalovervejes. En konventionel protokol for akut arsenikforgiftning omfatter dimercaprol indgivet i endosis af 3 mg/kg intramuskulært hver 4. time, indtil den umiddelbare livstruende toxicitet erforsvundet. Derefter kan der gives penicillamine i en dosis af 250 mg oralt, op til en maximalhyppighed af fire gange om dagen (� 1 gram pr. dag). I tilfælde af koagulopati anbefales oralindgivelse af det kelerende middel dimercaptosuccinsyresuccimer (DCI) 10 mg/kg eller 350 m2 hver 8.time i 5 dage og derefter hver 12. time i to uger.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre neoplastiske midler, ATC-kode: L01XX27

Virkemekanisme: TRISENOX's virkemekanisme er ikke helt klarlagt. Arsenik-trioxid fremkaldermorfologiske ændringer og deoxyribonukleinsyre (DNA)-fragmenteringsegenskaber, som erkarakteristisk for apoptose ved NB4-humane promyelocyt leukæmi-celler in vitro. Arsenik-trioxidskader og nedbryder også fusionsproteinet PML/RAR-alfa.

Kliniske afprøvninger: TRISENOX er blevet undersøgt hos 52 APL-patienter, som tidligere er blevetbehandlet med anthracycline og retinoid, i to åbne, enkeltstrengede, ikke-komparative studier. Det enevar et klinisk forsøg, som kun involverede én undersøger (n=12), og det andet var et multicenterforsøgmed 9 institutioner (n=40). Patienter i det første forsøg modtog en gennemsnitlig dosis TRISENOX på0,16 mg/kg/dag (område 0,06 til 0,20 mg/kg/dag), og patienter i multicenterforsøget modtog en fastdosis på 0,15 mg/kg/dag. TRISENOX blev indgivet intravenøst over 1 til 2 timer, indtil knoglemarvenvar fri for leukæmiceller, op til maksimalt 60 dage. Patienter med komplet remission fikkonsolideringsterapi med TRISENOX i yderligere 25 doser over en 5-ugers periode.Konsolideringsterapien påbegyndtes 6 uger (område, 3-8) efter induktion i enkeltinstitutionsforsøgetog 4 uger (område, 3-6) i multicenterforsøget. Komplet remission (CR) blev defineret som fravær afsynlige leukæmiceller i knoglemarven og perifer restituering af blodplader og hvide blodlegemer.

Patienter i enkeltcenterstudiet havde relaps efter 1-6 forudgående terapiregimer, og 2 patienter havderelaps efter stamcelletransplantation. Patienter i multicenterforsøget havde relaps efter 1-4forudgående terapiregimer, og 5 patienter havde relaps efter stamcelletransplantation.Gennemsnitsalderen i enkeltcenterforsøget var 33 år (aldersområde 9 til 75). Gennemsnitsalderen imulticenterforsøget var 40 år (aldersområde 5 til 73).

8

Resultaterne er opsummeret i tabellen nedenfor.

EnkeltcenterforsøgN=12

MulticenterforsøgN=40

TRISENOX dosis,mg/kg/dag(Middelværdi, område)

0,16 (0,06 - 0,20) 0,15

Komplet remission 11 (92%) 34 (85%)Tid til knoglemarvs-remission (middelværdi)

32 dage 35 dage

Tid til CR (middelværdi) 54 dage 59 dage18-måneders overlevelse 67% 66%

Enkeltinstitutionsforsøget inkluderede 2 pædiatriske patienter (< 18 år gamle), som begge opnåedeCR. Multicenterforsøget inkluderede 5 pædiatriske patienter (< 18 år gamle), hvoraf 3 opnåede CR.Ingen børn under 5 år blev behandlet.

I en opfølgende behandling efter konsolidering fik 7 patienter i enkeltinstitutionsforsøget og 18patienter i multicenterforsøget yderligere vedligeholdelsesterapi med TRISENOX. Tre patienter fraenkeltinstitutionsforsøget og 15 patienter fra multicenterforsøget fik stamcelletransplantationer efterafslutning af TRISENOX. Kaplan-Meier middelvarigheden af CR for enkeltinstitutionsforsøget var 14måneder og blev ikke nået for multicenterforsøget. Ved sidste opfølgning var 6 af 12 patienter ienkeltinstitutionsforsøget i live med en middelopfølgningstid på 28 måneder (område 25 til 29). Imulticenterforsøget var 27 af 40 patienter i live med en middelopfølgningstid på 16 måneder (område9 til 25). Kaplan-Meier skøn for 18-måneders overlevelse for begge forsøg er vist nedenfor.

0 6 12 18 24 30 36Mdr.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

EnkeltcenterMulticenter

I risiko 12 40

Døde 6

13

18-mdr.67%66%

Cytogenetisk bekræftelse af konversion til en normal genotype og påvisning ved revers transcriptase –polymerasekædereaktion (RT-PCR) af PML/RAR� konversion til normal er vist i tabellen nedenfor.

9

Cytogenetik efter TRISENOX terapi

Enkeltcenter-pilotforsøg

N med CR = 11

MulticenterforsøgN med CR = 34

Konventionelcytogenetik[t(15;17)]

FraværendeTilstedeKan ikkeevalueres

8 (73%)1 (9%)

2 (18%)

31 (91%)0%

3 (9%)

RT-PCR for PML/-RAR�

NegativPositivKan ikkeevalueres

8 (73%)3 (27%)

0

27 (79%)4 (12%)3 (9%)

Der sås respons hen over alle testede aldersgrupper, varierende fra 6 til 75 år. Respons-hyppighedenvar ens for de to køn. Der er ingen erfaring med effekten af TRISENOX på varianten APLindeholdende t(11;17) og t(5;17) kromosomtranslokationer.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske parametre blev vurderet hos patienter med APL (n=12), Ondartet hæmatologisksygdom i fremskredet stadium (n=12), og massive tumorer i fremskredet stadium (n=22), som deltog iet af tre kliniske forsøg med TRISENOX efter enkeltdoser og flere intravenøse doser af 0,06 til0,30 mg/kg indgivet dagligt. I disse forsøg blev alene plasmakoncentrationer af total arsenik målt oganalyseret. Farmakokinetikken for trivalent arsenik, det aktive indholdsstof i TRISENOX, er ikkeblevet karakteriseret.

Graden af eksponering (som afbildet ved AUC, arealet under kurven) for arsenik syntes at øgesproportionalt med stigende dosis. Plasmakoncentrationerne af arsenik var størst nær afslutningen afinfusionen og aftog langsomt derefter. Med en daglig dosering syntes plasmakoncentrationer at nå etkonstant niveau på 8 til 10 dage.

Metabolisme: Arsenik oplagres hovedsagelig i lever, nyrer, hjerte, lunger, hår og negle. Trivalenteformer af arsenik methyleres i mennesker, og det meste udskilles i urin. Hos APL-patienter resulterededaglig indgift af 0,15 mg/kg/dag arseniktrioxid i en ca. fire gange forhøjet udskillelse af arsenik iurinen efter 2 til 4 uger med kontinuerlig dosering, sammenlignet med baselinie-værdier.

Udskillelse: Studier med radioaktivt mærket arseniktrioxif har vist, at efter oral indgift af 0,06 ngarsenik, blev ca. 60% af radioaktiviteten genfundet i urinen inden for 8 dage. Den gennemsnitligeplasmaeliminerings-t1/2-værdi i patienter, der fik TRISENOX, var 92 timer. Denne 92-timershalveringstid for plasmaeliminering er overensstemmende med den rapporterede 3 til 5 dagesurinudskillelses-halveringstid for arsenik.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Begrænsede reproduktionstoxiske studier af arsenik-trioxid på dyr indikerer embryotoxicitet ogteratogenicitet (neuralrørsdefekter, anophtalmia og microphtalmia) ved indgivelse 1-10 gange denanbefalede kliniske dosis (mg/m2). Der er ikke gennemført fertilitetsstudier med TRISENOX.Arseniksammensætninger påfører kromosom-afvigelser og morfologiske ændringer af pattedyrsceller

10

in vitro og in vivo. Der er ikke gennemført nogen formelle karcinogenitetsstudier af arseniktrioxid. vedintravenøs indgift. Dog er arseniktrioxid og andre uorganiske arseniksammensætninger kendt som encarcinogene for mennesker.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

natriumhydroxidsaltsyre som pH-justeringvand til injektion

6.2 Uforligeligheder

Da der ikke foreligger uforligelighedsundersøgelser, bør dette lægemiddel ikke blandes med andrelægemidler med undtagelse af dem, der er nævnt i punkt 6.6.

6.3 Opbevaringstid

2 år

Efter fortynding i intravenøse opløsninger er TRISENOX kemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved 15-30�C og i 48 timer ned nedkøling til 2 - 8�C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktetanvendes umiddelbart. Hvis det ikke anvendes umiddelbart, vil anvendelsesholdbarheden og –forholdene være at betragte som brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2- 8�C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og aseptiske forhold.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

6.5 Emballage (art og indhold)

Type I glasampul af borsilikat. Hver pakning indeholder 10 ampuller.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse

Klargøring af TRISENOX

ASEPTISK TEKNIK SKAL NØJE OVERHOLDES UNDER HELE HÅNDTERINGEN AFTRISENOX, DA DET IKKE INDEHOLDER NOGEN KONSERVERINGSMIDLER.

TRISENOX skal fortyndes med 100 til 250 ml 50 mg/ml (5%) glukoseinjektion, eller 9 mg/ml (0,9%)natriumchloridinjektion umiddelbart efter udtrækning fra ampullen. Kun til engangsbrug. Ikke-anvendte dele fra hver ampul skal bortskaffes forsvarligt. Gem ikke de ikke-anvendte portioner tilsenere indgift.

TRISENOX må ikke blandes med eller indgives i samme intravenøse slange samtidigt med andrelægemidler.

TRISENOX skal indgives intravenøst over 1-2 timer. Infusionsvarigheden kan øges op til 4 timer, hvisder observeres vasomotoriske reaktioner. Et centralt venekateter er ikke påkrævet.

Den fortyndede opløsning skal være klar og farveløs. Alle parenterale opløsninger skal nøje eftersesfor partikler og midfarvning forud for indgivelsen. Præparatet må ikke anvendes, hvis det indeholderfremmede partikler.

11

Procedure for korrekt bortskaffelse

Eventuelt ikke anvendt lægemidel,eventuelle genstande, der kommer i kontakt med produktet samtaffald skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cell therapeutics (UK) Limited1 Ropemaker StreetLondon EC2Y 9HT - UKStorbritannien

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSERNES NUMRE

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

12

BILAG II

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSEANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AFINDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

13

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FORBATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Galen Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5UA Det Forenede Kongerige B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

� BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AFMARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG

Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2). � ANDRE BETINGELSER

Indehaveren af denne markedsføringstilladelse skal underrette Europa-Kommissionen ommarkedsføringsplanerne for det lægemiddel, der er godkendt ved denne beslutning.

C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AFMARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme afslutte undersøgelseri henhold til nedennævnte oversigt. Resultaterne af undersøgelserne vil danne grundlaget for den årligerevurdering af benefit/risk-forholdet.

Kliniske aspekter:

Undersøgelse # Betegnelse Protokollenfremlægges

Undersøgel-sen planlagtindledt

De endeligeresultaterforventes atforeligge ogblivefremlagt

CTI-1073 At fremlægge en oversigt overinjektion af Trisenox(arseniktrioxid) i voksnecancerpatienter mednyrefunktionsnedsættelse.

november 2001 januar 2002 januar 2004

CTI-1064 Fase I-undersøgelse af injektion afTrisenox (arseniktrioxid) ipatienter med hepatocellulærtkarcinom.

november 2001 januar 2002 juli 2004

CALGB C9710 Randomiseret fase III-undersøgelse af tretinoin ogkemoterapi samtidig med elleruden arseniktrioxid (As2O3) somførste konsolideringsterapiefterfulgt af vedligeholdelse medintermitterende tretinoin plusmercaptopurin og methotrexat tilpatienter med ubehandlet akutpromyelocytær leukæmi.

november 2001 juni 1999 december 2004

14

NU 01H2 Fase II-undersøgelse afarseniktrioxid hos patienter medakut promyelocytær leukæmi(APL) i molekylær relaps.

november 2001 december2001

december 2003

T99-0077 En fase II-undersøgelse afarseniktrioxid ved fremskredenhormonresistent prostatacancer(kun farmakokinetiske egenskaberog EKG-resultater).

november 2001 september1999

december 2003

Randomiseret undersøgelse afATRA plus Trisenox versusATRA alene hos tidligereubehandlede patienter med APL.

marts 2002(udkast)

Skal aftales Skal aftales

Tværgruppebaseretfarmakokinetisk undersøgelse somsupplement til CALGB 9710 påudvalgte steder.

december 2001 Skal aftales Skal aftales

15

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

16

A. ETIKETTERING

17

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR ENSÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE

{EMBALLAGE ÆSKE}

1. LÆGEMIDLETS NAVN

TRISENOX 1 mg/ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsningArseniktrioxid

2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

En ml indeholder 1 mg arseniktrioxid

3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Andre ingredienser:natriumhydroxidhydrochlorsyrevand til injektion

4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE)

koncentrat til infusionsvæske, opløsning10 ampuller à 10 ml (10 mg/10 ml)

5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E)

Intravenøs anvendelse, kun enkelt anvendelseSkal fortyndes før anvendelse – Læs indlægssedlen før brug

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FORBØRN

Opbevares utilgængeligt for børn

7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER

8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}Læs indlægssedlen vedrørende det fortyndede produkts holdbarhed

9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Må ikke nedfryses

18

10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AFUBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cell Therapeutics (UK) Limited1 Ropemaker StreetLondon EC2Y 9HT - UKStorbritannien

12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/0/00/000/000

13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER

Lot: {nummer}

14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING

Receptpligtigt lægemiddel

15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

19

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDREEMBALLAGER

{AMPUL-MÆRKE}

1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E)

TRISENOX 1 mg/ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsningArseniktrioxidIntravenøs anvendelse

2. ANVENDELSESMÅDE

Kun til engangsbrug, skal fortyndes – jvf. brochure

3. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}

4. BATCHNUMMER

Lot: {nummer}

5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER

10 ml

20

B. INDLÆGSSEDDEL

21

INDLÆGSSEDDEL

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at anvende dette lægemiddel.- Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen.- Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek.- Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det

kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. Denne indlægsseddel fortæller:1. Hvad TRISENOX er, og hvad det anvendes til2. Hvad De skal gøre, før De begynder at anvende TRISENOX3. Hvordan De anvender TRISENOX4. Mulige bivirkninger5 Hvordan De opbevarer TRISENOX TRISENOX 1 mg/ml koncentrat til infusion, opløsningarsen-trioxid - Det aktive stof er arsenik-trioxid 1 mg/ml- De øvrige indholdsstoffer er natriumhydroxid, saltsyre og vand til injektion Indehaver af markedsføringstilladelsen: Cell Therapeutics (UK) Limited, 1 Ropemaker Street,London EC2Y 9HT-UK, Storbritannien Fremstilleren: Galen Limited, Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5UA-UK, Storbritannien 1. HVAD TRISENOX ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL TRISENOX er et koncentrat til infusion, opløsning. TRISENOX leveres i glasampuller som enkoncentreret, steril, klar, farveløs, vandig opløsning, som præpareres og opløses på hospitalet og givessom infusion i et blodkar. Hver æske indeholder 10 engangs-glasampuller. Hver ampul indeholder 10mg arsenitrioxid. TRISENOX anvendes til patienter med akut promyelocyt leukæmi (APL), hvissygdom ikke har responderet på andre behandlinger. APL er en unik type myeloid leukæmi, ensygdom, hvor der forekommer abnorme hvide blodlegemer og abnorm blødning og misfarvning. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT ANVENDE TRISENOX TRISENOX skal injiceres under overvågning af en læge, der har erfaring med behandlingen af akutleukæmi. Deres læge bør kontrollere Deres blod for at sikre, at De ikke har et lavt indhold af kaliumeller magnesium før Deres første dosis TRISENOX. De bør også have fået taget et 12-afledetelektrokardiogram før Deres første dosis. Blodprøverne bør gentages to gange ugentlig, mens De fårTRISENOX. De vil desuden få taget elektrokardiogrammer to gange om ugen. Hvis De er irisikogruppen for en bestemt type unormale hjerterytme (f.eks. torsade de pointes eller QTcforlængelse), vil Deres hjerte blive kontinuerligt observeret. De bør ikke anvende TRISENOX - Hvis De er overfølsom (allergisk) over for arsenik-trioxid eller et af de øvrige indholdsstoffer i

TRISENOX. Vær forsigtig med at anvende TRISENOX:- Hvis De oplever åndenød, feber, pludselig vægtforøgelse, besvimelse, ophobning af væske eller

palpitationer (kraftig hjertebanken, De kan mærke i brystet). Fortæl det straks til Deres læge,hvis De oplever nogen af disse symptomer.

22

- Hvis De tager en eller flere af forskellige typer lægemidler, der kan forårsage en ændring ihjerterytmen. Disse omfatter:

� visse former for antiarrytmika (lægemidler, der benyttes til at korrigere uregelmæssighjerterytme, f.eks. quinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)

� antipsychotika (f.eks.. thioridazin)� antidepressiva (f.eks. amitriptylin)� visse former for antibiotika (f.eks. erythromycin og sparfloxacin)� visse antihistaminer (f.eks.. terfinadin og astemizol)� eventuelle lægemidler, der medfører reduktion af magnesium eller kalium i blodet

(f.eks.. amphothericin B)� cisaprid (et lægemiddel, der benyttes til at lindre visse maveproblemer).

Hvis De tager anden medicin, der kan medføre en ændring af Deres hjerterytme. Virkningerneaf disse medikamenter på Deres puls kan forværres af TRISENOX. De skal huske at fortælleDeres læge om alle de medikamenter, De tager.

Hvordan man bruger TRISENOX sammen med mad og drikkevarer:- Der er ingen begrænsninger med hensyn til fødevarer og drikkevarer, mens De tager

TRISENOX. Graviditet Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen medicin. TRISENOX kan forårsage påfosteret ved anvendelse under graviditet. Hvis De kan blive gravid, skal De anvendes effektivprævention, mens De behandles med TRISENOX. Hvis De er gravid eller De bliver gravid underbehandlingen med TRISENOX, bør De spørge Deres læge til råds.

Mænd skal anvende effektiv prævention under behandlingen med TRISENOX Amning Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen medicin. Arsenik udskilles modermælkenhos TRISENOX-patienter, der ammer. På grund af muligheden for alvorlige bivirkninger afTRISENOX hos børn, der ammes, må De ikke amme, mens De får TRISENOX. Bilkørsel og betjening af maskiner: Effekten af TRISENOX på evnen til at føre motorkøretøj kendes ikke. Hvis De mærker ubehag ellerføler Dem utilpas efter en injektion af TRISENOX, bør De vente, indtil symptomerne forsvinder, førDe fører motorkøretøj eller betjener maskiner. Indtagelse af andre lægemidler: Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, skal De oplyse Deres læge eller apotekherom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. TRISENOX kan forårsage en ændringaf hjerteslaget, og denne ændring kan forstærkes a visse andre lægemidler. 3. HVORDAN DE ANVENDER TRISENOX Deres læge vil fortynde TRISENOX med 100 til 250 ml glukose (50 mg/ml) 5% injektion ellernatriumklorid (9 mg/ml) 0,9% injektion.

Deres læge vil infundere TRISENOX gennem en slange i et blodkar over 1-2 timer, men infusionenkan vare længere, hvis der forekommer bivirkninger som rødmen og svimmelhed.

23

Deres læge vil give Dem TRISENOX en gang om dagen som en enkelt infusion hver dag. I løbet afDeres første behandlingscyklus vil De blive behandlet hver dag i op til 50 dage maksimalt, eller indtilDeres læge bestemmer, at Deres sygdom er i bedring. Hvis Deres sygdom responderer på TRISENOX,vil De få yderligere en behandlingscyklus på 25 doser, en infusion hver ugedag i 5 uger. Deres lægebeslutter, nøjagtigt hvor længe De skal fortsætte på terapi med TRISENOX.

Hver TRISENOX-ampul må kun bruges en gang og indeholder ingen konserveringsmidler. Ubrugteportioner af hver ampul skal bortskaffes korrekt.

Ubrugte portioner må ikke gemmes til senere brug.

TRISENOX må ikke blandes med eller infunderes gennem samme slange som andrelægemiddelprodukter.

Hvis Deres læge giver Dem mere TRISENOX, end han/hun bør:

De kan opleve kramper, muskelsvaghed og konfusion. Hvis dette sker, skal behandlingen medTRISENOX omgående stoppes, og Deres læge vil behandle arsenik-overdosen. 4. HVLLKE MULIGE BIVIRKNINGER TRISENOX HAR Som alle andre lægemidler kan TRISENOX have bivirkninger. Mens De er under behandling med TRISENOX, kan de opleve nogle af følgende reaktioner: øget antalhvide blodlegemer, kvalme, opkastning, diarré, mavepine, træthed (mathed), ødem (væskeophobning),øget blodsukker, åndenød, hoste, udslæt eller kløe, hovedpine, ændring af hjerterytmen ellersvimmelhed. Andre bivirkninger, som ikke er nævnt ovenfor, kan også forekomme hos noglepatienter.

Hvis De oplever åndenød, feber, pludselig vægtforøgelse, besvimelse, ophobning af væske ellerpalpitationer (kraftig hjertebanken, De kan mærke i brystet), skal De omgående informere Deres læge. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør Deoplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER TRISENOX Opbevares utilgængeligt for børn Må ikke nedfryses Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på etiketten. Hvis det ikke anvendes umiddelbart efter fortynding, vil opbevaringstider og betingelser forud foranvendelse være Deres læges ansvar, og det vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2� - 8�C,medmindre fortyndingen har fundet sted i et sterilt miljø. Anvend ikke TRISENOX, hvis De bemærker, at der er fremmede partikler eller misfarvning i det. Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato}

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Følgende oplysninger er udelukkende beregnet for læge eller sygeplejerske:

24

Præparering af TRISENOX

ASEPTISK TEKNIK SKAL NØJE OVERHOLDES UNDER HELE HÅNDTERINGEN AFTRISENOX, DA DET IKKE INDEHOLDER NOGEN KONSERVERINGSMIDLER.

TRISENOX skal fortyndes med 100 til 250 ml 50 mg/ml (5%) glukoseinjektion, eller 9 mg/ml (0,9%)natriumchloridinjektion umiddelbart efter udtrækning fra ampullen. Kun til engangsbrug. Ikke-anvendte dele fra hver ampul skal bortskaffes forsvarligt. Gem ikke de ikke-anvendte portioner tilsenere indgift.

TRISENOX må ikke blandes med eller indgives i samme intravenøse slange samtidigt med andrelægemidler.

TRISENOX skal indgives intravenøst over 1-2 timer. Infusionsvarigheden kan øges op til 4 timer, hvisder observeres vasomotoriske reaktioner. Et centralt venekateter er ikke påkrævet.

Den fortyndede opløsning skal være klar og farveløs. Alle parenterale opløsninger skal nøje eftersesfor partikler og midfarvning forud for indgivelsen. Præparatet må ikke anvendes, hvis det indeholderfremmede partikler.

Efter fortynding i intravenøse opløsninger er TRISENOX kemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved 15-30�C og i 48 timer ned nedkøling til 2 - 8�C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktetanvendes umiddelbart. Hvis det ikke anvendes umiddelbart, vil anvendelsesholdbarheden og –forholdene være at betragte som brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2- 8�C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og aseptiske forhold.

Procedure for korrekt bortskaffelse

Eventuelt ikke anvendt lægemidel,eventuelle genstande, der kommer i kontakt med produktet samtaffald skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.