4. Immunosurveillance kanker Mekanisme yang digunakan oleh tubuh untuk bereaksi melawan setiap antigen yang diekspresikan oleh neoplasma disebut Immunosurveillance. Fungsi primer dari sistem imun adalah untuk mengenal dan mendegradasi antigen asing (nonself) yang timbul dalam tubuh. Dalam immunosurveillance, sel mutan dianggap akan mengekspresikan satu atau lebih antigen yang dapat dikenal sebagai nonself. Sel mutan dianggap sering timbul dalam tubuh manusia dan tetapi secara cepat dihancurkan oleh mekanisme imunologis. Pada tikus yang kehilangan imunitas seluler dan terpapar agen onkogenik akan lebih cepat timbul tumor. Ini dianggap merupakan bukti mekanisme immunosurveillance. Sel NK, CTL (Cytotoxic T- Lymphosite) dan makrofag ternyata paling berperan dalam immunosurveillance tumor, setelah mengenal sel kanker sebagai sel asing, ketiga sel imun tersebut akan menghancurkan sel kanker. Sel CTL dan sel NK melakukan cara sitotoksisitas yang sama yaitu dengan mengeluarkan perforin, sedangkan makrofag menggunakan cara fagositosis.9,7,8,234.1. Peranan sistem imun seluler terhadap sel kanker Pada pemeriksaan patologi-anatomi tumor, sering ditemukan infiltrat selsel yang terdiri atas sel fagosit mononuklear, limfosit, sedikit sel plasma dan sel mastosit. Meskipun pada beberapa neoplasma, infiltrasi sel mononuclear merupakan indikator untuk prognosis yang baik, pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis. Sistem imun yang nonspesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi polimorfonuklear, sel NK. Aktivasi sel T melibatkan sel Th dan CTL. Sel Th penting pada pengerahan dan aktivasi makrofag dan sel NK..8,23a) Sitotoksitas melalui sel T Subpopulasi limfosit T, limfosit T-helper dan T-sitotoksik sama-sama berperan dalam mengeliminasi antigen tumor. Sel yang mengandung antigen tumor akan mengekspresikan antigennya bersama molekul MHC kelas I yang kemudian membentuk komplek melalui T-cell Receptor (TCR) dari sel Tsitotoksik (CD8+), mengaktifasi sel T-sitotoksik untuk menghancurkan sel tumor tersebut. Sebagian kecil sel tumor juga mengekspresikan antigen tumor bersama molekul MHC kelas II, sehingga dapat dikenali dan membentuk komplek dengan limfosit T-helper (Sel T CD4+) dan mengaktivasi sel T-helper terutama subset Th1untuk mensekresi limfokin IFN dan TNF dimana keduanya akan merangsang sel tumor untuk lebih banyak lagi mengekspresikan molekul MHC kelas I, sehingga akan lebih mengoptimalkan sitotoksisitas dari sel T-sitotoksik (CD8+). Konsep ini diaplikasikan dalam pengobatan tumor menggunakan Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL), yaitu sel-sel mononuklear yang berinfiltrasi menuju ke sekitar jaringan tumor padat karena adannya reaksi inflamasi, sel tersebut diperbanyak secara kultur in vitro dengan penambahan IL-2.27b) Sel Natural Killer Sel NK berukuran sedikit lebih besar dari pada sel limfosit kecil, berjumlah 10-15% limfosit darah perifer. Secara morfologi sel NK termasuk dalam populasi Large Granular Lympocyte (LGL). Granular Ini terdiri atas granula sitotoksik dari sitoplasma yang dikeluarkan saat aktivitas sitotoksik. Sel NK dapat berperan dalam respon imun spesifik maupun non spesifik. Sel NK merupakan sel efektor terhadap sitotoksisitas spontan berbagai jenis sasaran, tidak memiliki sifat klasik dari makrofag, granulosit maupun CTL dan sitotoksisitasnya tidak tergantung pada MHC. Mekanisme lisis yang digunakan sama dengan yang dilakukan oleh CTL yaitu dengan mengeluarkan perforin dan granzym yang menyebabkan sel kanker lisis, mengeluarkan IFN sehingga meningkatkan kerja fagositosis makrofag, melakukan recognition dengan sel kanker dengan perantara FAS Ligan terhadap sel kanker yang telah diopsonisasi sehingga sel kanker diprogram apoptosis.26,27Kemampuan sel ditingkatkan oleh IFN ,TNF, IL-2, IL-12, sehingga peran anti tumor sel NK bergantung pada rangsangan yang terjadi secara bersamaan pada sel T dan makrofag yang memproduksi sitokin tersebut. IFN mengubah sel pre-NK menjadi sel NK. Aktivitas sel NK sering dihubungkan dengan prognosis karena sel NK mempunyai peran penting dalam mencegah metastasis dengan mengeliminasi sel tumor dalam sirkulasi. Hal ini dibuktikandengan adanya penelitian yang mengungkapkan bahwa 90%-99% sel tumor yangdimasukkkan intravena akan hilang dalam 24 jam.26,274.2.Peranan sistem imun humoral terhadap sel kankerImunitas humoral lebih sedikit berperan dari pada imunitas seluler dalam proses penghancuran sel kanker, tetapi tubuh tetap membentuk antibodi terhadap antigen tumor. Dua mekanisme antibodi diketahui dapat menghancurkan target kanker yaitu :a) Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC)Pada ADCC antibodi IgG spesifik berikatan terhadap Tumor Associated Antigen (TAA) dan sel efektor yang membawa reseptor untuk bagian Fc dari molekul Ig. Antibodi bertindak sebagai jembatan antara efektor dan target. Antibodi yang terikat dapat merangsang pelepasan superoksida atau peroksida dari sel efektor. Sel yang dapat bertindak sebagai efektor disini adalah limfosit null (sel K), monosit, makrofag, lekosit dan fragmen trombosit. Ini akan mengalami lisis optimal dalam 4 sampai 6 jam. 7,9,27b) Complement Dependent CytotoxicityPengikatan antibodi ke permukaan sel tumor menyebabkan rangkaian peristiwa komplemen klasik dari C.1,4,2,3,5,6,7,8,9. Komponen C. Akhir menciptakan saluran atau kebocoran pada permukaan sel tumor. IgM lebih efisien dibanding IgG dalam merangsang proses complement dependent citotoxicity.7

Sumber: 7. Herberman RB, Santoni A. Regulation of Natural Killer Cell Activity. In : Mihich E, eds. Biological Respond in Cancer Progress Toward Potential Application Vol 2, New York : Plenum Press, 2004: 121-37.8. Stites DP, Terr AI, Parslow TG. Medical Immunology 9th ed . International Edition London : Apleton and Lange A Simon Co ; 2002 : 65-9,147,631-7.9. Disaia PJ, Creasman WT, Tumor Immunology, Host Defense Mechanism and Biologic Therapy. In : Clinical Gynecology Oncology, Ed IV, Philadelphia L: Mosby, 1997: 534-75.23. Montenarh M. Humoral Imun Response Against The Growth Suppresor P 53 In Shoenfeld Y. Editors. Human Malignancies In Cancer and Autoimmunity 1 st ed . Amsterdam : Elsevier Science B.V , 2000 : 193-4.26. Thornthwaite JT . My Discovery of The Natural Killer Cell. Sept 200527. Andrei I, Chapoval AI, Fuller JA, Kremlev SG, Kamda SJ and Evan R Combination Chemoteraphy and IL 15 Adsministration Induce Permanen Tumor Regression in a mouse lung tumor model : NK and T cell Mediated Effects Antagonized By B cell: The American Assotiation of Immunologist, 1998 August : 6978-6983.

5.c. Etiologi Ada 3 pengaruh penting pada kanker payudara :1. Faktor genetikFaktor genetik berpengaruh dalam peningkatan terjadinya kanker payudara. Pada percobaan tikus dengan galur sensitif kanker, melalui persilangan genetik didapatkan tikus yang terkena kanker. Ada faktor turunan pada suatu keluarga yang terkena kanker payudara. Kelainan ini diketahui terletak dilokus kecil di kromosom 17q21 pada kanker payudara yang timbul saat usia muda.17,182. HormonKelebihan hormon estrogen endogen atau lebih tepatnya terjadi ketidak seimbangan hormon terlihat sangat jelas pada kanker payudara. Banyak faktor resiko yang dapat disebutkan seperti masa reproduksi yang lama, nulipara, dan usia tua saat mempunyai anak pertama akan meningkatkan estrogen pada siklus menstruasi. Wanita pasca menopause dengan tumorovarium fungsional dapat terkena kanker payudara karena adanya hormon estrogen berlebihan. Suatu penelitian menyebutkan bahwa kelebihan jumlah estrogen di urin, frekwensi ovulasi, dan umur saat menstruasi dihubungkan dengan meningkatnya resiko terkena kanker payudara.19,20 Epitel payudara normal memiliki reseptor estrogen danprogesteron. Kedua reseptor ditemukan pada sebagian besar kanker payudara. Berbagai bentuk growth promoters (transforming growth factor-alpha/epitehlial growth factor, platelet-derived growth factor), fibroblast growth factor dan growth inhibitor disekresi oleh sel kankerpayudara manusia. Banyak penelitian menyatakan bahwa growth promoters terlibat dalam mekanisme autokrin dari tumor. Produksi GF tergantung pada hormon estrogen, sehingga interaksi antara hormondisirkulasi, reseptor hormon pada sel kanker dan GF autokrinmerangsang sel tumor menjadi lebih progresif.17,213. Faktor lingkungan dan gaya hidupPengaruh lingkungan diduga karena berbagai faktor antara lain : alkohol, diet tinggi lemak, dan infeksi virus. Hal tersebut mungkin mempengaruhi onkogen dan gen supresi tumor dari kanker payudara.17,18Sumber:17. Wunderlich JR, Restifo NP. Essentials Of Immunology . Cancer: Principles & Practice of Oncology, Fifth Edition Vincent T. DeVita, Jr. M.D, Samuel Hellman, M.D, Steven A. Rosenberg, M.D. Ph.D. Philadelphia, 2006; 3 : 47-75.18. Harris JR, Lippman ME, Morrow M . Disease of the Breast, 2 nd ed . Lippincott William and Wilkins, Philadelpia, 2000.21. Junqueira LC, Arneiro j, Kelley RO. Basic Histology. 8th ed. Prentice Hall International inc London,1999 : 423-46.

5.f. Manifestasi KlinisMassa tumorSebagian besar bermanifestasi sebagai massa mammae yang tidak nyeri. Sering kali ditemukan secara tidak sengaja. Lokasi bias di kuadran mana saja dengan konsistensi agak keras, batas tidak tegas, permukaan tidak licin, mobilitas kurang.Perubahankulita. Tandalesung :ketika tumor mengenai ligament glandula mammae, ligament memendek hingga kulit setempat menjadi cekung disebut tanda cekungb. Perubahan kulit jeruk (peaudorange) :ketika vasa limfatik subkutis tersumbat sel kanker, hambatan drainase limfe menyebabkan udem kulit, folikel rambut tenggelam ke bawah tampak sebagai tanda kulit jeruk.c. Nodul satelit kulit :ketika sel kanker di dalam vasa limfatik subkutis masing masing membentuk nodul metastasis, disekitar lesi primer dapat muncul banyak nodul tersebar, secara klinis disebut tanda satelit.d. Invasi, ulserasi kulit : ketika tumor menginvasi kulit, terlihat tanda berwarna kemerahan atau gelap. Lokasi dapat berubah menjadi iskemik, ulserasi membentuk bunga terbalik.e. Perubahani nflamatorik :tampil sebagai keseluruhan kulit mammae berwarna merah bengkak, mirip peradangan, dapat disebut juga tanda peradangan. Tipe ini sering pada kanker mammae waktu hamil atau laktasi.Perubahan papilla mammaea. Retraksi,distorsi papilla mammae : umumnyaakibat tumor menginvasi jaringan sub papilarb. Secret papilar :sering karna karsinoma dalam duktus besar atau tumor mengenai duktus besar.c. Perubahan eksematoid :merupakan manifestasi spesifik (paget) klinis tampak aerola, papilla mammae tererosi, berkusta, secret, deskuamasi sangat mirip eksim.Perubahan kelenjarlimfe regionalPembesaran kelenjar limfe biasadisebut sebagai karsinoma mammae tipe tersembunyi.

Sumber: de Jong W. Buku Ajar Ilmu Bedah. 2005. Jakarta: EGC

6.c. Tumor Phyloidesa. DefinisiSuatu neoplasma jinak yang bersifat invasive secara local. Pertumbuhannya cepat dan dapat ditemukan dalam ukuran yang besar. Bentuk bulat atau oval, batas tegas, besar > 5, permukaan dapat berbenjol-benjol, tidak melekat dengan kulit atau m.pektoral sangat mobil dalam korpus mamma, tidak ada metastase. b. EpidemiologiMengenai pada semua usia, tetapi kebanyakan pada usia 45 tahun. c. Diagnose Ultrasonography, mammography dan pemeriksaan klinis serta pemeriksaan fisik dapat digunakan untuk mengetahui ukuran tumor tersebut. Tumor yang masih kecil karakteristiknya mirip dengan fibroadenoma mamae, tetapi jika ukurannya sudah besar, bisa terlihat adanya tekanan pada kulit sekitar seperti hemoragik superfisial dan nekrosis.d. TerapiPenanggulangan terhadap tumor tersebut adalah eksisi luas. Jika tumor sudah besar, biasanya perlu dilakukan mastektomi simpleks. Radikal mastektomi sekarang tidak diaplikasikan karena adanya kecenderungan untuk bermetastase secara hematogen.Sumber: Stamatakos E. Phyloides tumor of the breast: a rare neoplasm, though not that innocent. International Seminars in Surgical oncologi. 2009. Biomed central.

9. Usia Menarche dengan Ca MammaeBerdasarkan hasil penelitian diperoleh bahwa ada hubungan umur menstruasi pertama dengan kejadian kanker payudara. Dan didalam hasil penelitian juga dinyatakan bahwa ibu yang mempunyai riwayat umur menstruasi pertama > 12 tahun berisiko 6,68 kali lebih tinggi untuk tidak menderita kanker payudara dibandingkan dengan ibu yang mempunyai riwayat umur menstruasi pertama < 12 tahun. Hal ini sesuai dengan pernyataan USCF (2006) bahwa Wanita yang mengalami haid pertama pada umur kurang dari 12 tahun maka durasi eksposur estrogen makin panjang dan risiko terkena kanker payudara sedikit lebih tinggi. Pada saat seorang wanita mengalami haid pertama, maka dimulailah fungsi siklus ovarium yang menghasilkan estrogen. Jurnlah eksposur estrogen dan progesterone pada seorang wanita selama masa hidupnya dipercaya merupakan faktor risiko. Lebih lama seorang wanita terekspos, maka risiko untuk terkena kanker payudara lebih tinggi pula. Selain saat mulai terekspos, maka keteraturan siklus menstruasi juga ikut berperan. Keteraturan siklus menggambarkan frekuensi eksposur, jadi semakin cepat seorang wanita mengalami haid yang teratur sejak haid pertamanya, maka wanita tersebut mendapatkan eksposur yang lebih tinggi dibandingkan wanita yang keteraturan haidnya lambat atau memiliki siklus menstruasi yang panjang (Lanfranchi, 2005).Sumber: Lanfranchi A and Brind J, 2005 Breast Cancer : Risk and Prevention, The Edition, Pounghkeepsie, New York.

14. Gaya Hidup dengan Ca Mammae1,2,31. Diet yang mengandung fitoestrogen: fitoestrogen adalah estrogen yang ditemukan dalam makanan nabati seperti kacang kedelai, tofu, gandum,buah-buahan dan sayuran. Kata Phyto berasal dari bahasa latin yang berarti tumbuh-tumbuhan. Pemberian diet yang kaya fitoestrogen merupakan cara untuk mengurangi insiden kanker payudara. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa wanita yang diberikan diet tinggi fitoestrogen, termasuk vegan, dan wanita yang banyak mengkonsumsi kedelai dan produk olahannya, mempunyai resiko kanker payudara yang lebih rendah. Kebanyakan fitoestrogen tidak disimpan dalam tubuh, tetapi langsung dipecah. Fitoestrogen merupakan estrogen yang lemah, tetapi dapat mencegah ikatan antara estrogen manusia yang lebih kuat dengan reseptornya. Jika estrogen yang lemah berikatan dengan reseptor estrogen, sebagai pengganti estrogen yang kuat, maka akan mengurangi proses pembelahan sel payudara. Wanita yang diberikan diet tinggi fitoestrogen juga akan mengekskresi estrogen lebih banyak didalam urinnya, dan mempunyai kadar estrogen dalam darah lebih rendah. Beberapa studi menunjukkan bahwa wanita yang diberikan diet tinggi fitoestrogen mempunyai waktu menstruasi lebih panjang, karena itu siklus menstruasinya lebih sedikit. Semua faktor tersebut diatas dapat mengurangi resiko terjadinya kanker payudara.2. Olah raga: beberapa penelitian menunjukkan bahwa wanita yang berolah raga secara teratur mempunyai resiko kanker payudara lebih rendah. Hal tersebut didukung beberapa data yang menunjukkan kadar estrogen dalam sirkulasi darah yang lebih rendah pada wanita yang berolah raga secara teratur. Lemak tubuh biasanya berkurang pada wanita yang berolah raga dan disertai penurunan kadar estrogen dalam tubuh.Waktu menstruasi yang lebih panjang akan menyebabkan jumlah siklus menstruasi yang lebih sedikit sepanjang hidup, akibatnya paparan estrogen pada tubuh juga lebih sedikit sepanjang hidupnya.Sumber: 1. Lacey M, Bohday J, Fonseka S, Ullah A & Whitehead SA.2005. Doseresponse effects on phytoestrogens on the activity and expression of 3b-hydroxsteroid dehydrogenase and aromatase in human granulosa-luteal cells. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology; 96: 279286.2. Position of the American Dietetic Association:Vegetarian Diets. 2009. Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION;109: 1266-82.3. Clark R. A., Snedeker S., Devine C., 2002. Estrogen and Breast Cancer Risk: What Factors Might Affect a Womans Exposure to Estrogen?. Fact sheet of the Cornell University Program on Breast Cancer and Environmental Risk Factors in New York State (BCERF);10:1-4.