CANCERBiología Molecular

Christian Esther Ibarra Estrada

Cáncer

Las células cancerosas se caracterizan por haber perdido su dependencia a factores de crecimiento, por lo cual adquieren una autonomía del medio y proliferan sin control de señales externas.

Las células normales crecen se dividen y mueren de manera ordenada. Los mecanismos de control de crecimiento y división celular son muy variados, pero están regulados por la expresión de los genes que se encuentran en el núcleo celular, los cuales trabajan de manera coordinada. El cáncer se desarrolla cuando la célula hace caso omiso a los mecanismos de control de crecimiento, proliferación y muerte como resultado comienza a dividirse y proliferar de manera anormal. Esta única célula genera miles de millones de células, igualmente alteradas, que constituyen un tumor maligno.

El cáncer se debe a una proliferación descontrolada de 1 sola célula extraña se

dice que es MONOCLONAL.

Desarrollo del Cáncer

Homeostasis de los tejidos

Anomalías Fenotípicas

Proliferación Celular

Oncogenes

Genes de supresión tumoral

Muerte celular

Genes apoptóticos

Genes antiapoptóticos

Pérdida de diferenciación Mayor movilidad Menor sensibilidad a fármacos Desregulación del ciclo celular

Ciclo celular Las fases G1 y G2 son puntos de control del ciclo

celular en los cuales la célula evalúa si se encuentra lista para continuar, efectúa las correcciones necesarias: crecimiento, corrección, o finalización de la síntesis de DNA.

La progresión de la célula por las distintas fases del ciclo celular es dirigida por un complejo enzimático: CICLINA DEPENDIENTE DE CINASAS (CDK): subunidad reguladora y PCNA (Proliferating cell nuclear antigen ) componente del complejo enzimatico de la polimerasa delta del DNA. Una alteración en uno de estos 2 componentes podría conducir a la desregularización del ciclo celular, proliferación anormal y eventualmente el desarrollo de enfermedades.

Proceso de transformación de una célula normal a una célula cancerosa:

CARCINOGENESIS.

Debido a que las células transformadas no responden a las señales normales que conducirán a su muerte después de ciertas divisiones adquieren una característica de inmortalidad. Esta se atribuye a la presencia de telomerasas (control de la duración de la vida).

Células malignas tienen complementos cromosómicos anormales “Aneuploidia”. Cuando el contenido cromosómico se altera se activa una vía que conduce a la autodestrucción (Apoptosis).

Las células cancerígenas pierden de mecanismo de inhibición de su proliferación, que en las células normales se detiene en cuanto a 2 o mas células entran en contacto (monocapa). Las células malignas pierden esta inhibición y crecen una encima de otra y se introducen en tejidos circundantes, formando tumores.

Determinación tumoral según su clasificación con tejidos embrionarios

CARCINOMAS: si derivan del endodermo; epitelio intestinal, o del ectodermo; epitelio neuronal y piel.

SARCOMAS: si derivan del mesodermo; precursores de músculos, sangre, tejido conectivo.

TUMORES BENIGNOS: las células que componen el tumor se semejan a las normales y pueden funcionar como ellas. Una capsula fibrosa delimita su extensión.

TUMORES MALIGNOS: sus células crecen y se dividen mas rápido que las normales, no mueren en el tiempo previsto. Adquieren la capacidad de metastatizar.

La formación de un tumor requiere que la célula que inicia el cáncer sea capaz de experimentar un gran numero de divisiones celulares.

Tumores sólidos mas comunes: mama, colon, próstata, pulmón, experimentan un nivel alto de división celular.

Todos estos cambios estan dirigidos por el mal funcionamiento de ciertos grupos de genes: ONCOGENES, GENES SUPRESORES DE TUMORES, GENES DE REPARACION DEL DNA.

ONCOGEN

Promueve la proliferación de las células y normalmente se activa en primeras etapas del desarrollo embrionario, disminuyendo su función posteriormente. Cuando este esta alterado en su estructura o en su expresión , mantiene una actividad sostenida donde no necesita de estímulos específicos para la progresión del ciclo celular. La células aumenta su tasa de proliferación y pasa sus características a sus células hijas. Un oncogén requiere solo de un evento mutacional para contribuir al desarrollo del cáncer, se dice que actúa de manera dominante.

Protooncogen con capacidad de corromper las propias actividades celulares y conducir a un estado maligno.

Protooncogen puede convertirse en oncogen por:

Gen que puede mutar alterando sus propiedades para que no funcione de forma normal.

Gen que puede duplicarse una o mas veces.

Nuevo ordenamiento cromosómico que mueva la secuencia de DNA.

Protooncogen Neoplasia (s) Lesión

ABL Leucemia mielogena crónica

Translocacion

BCL-2 Linfoma de células B Translocacion

CYCD1 Carcinoma mamario Translocacion

L-MYC Carcinoma de pulmón

Amplificación

H-RAS Carcinoma de colon, pulmón, páncreas; melanoma (cáncer de piel)

Mutaciones puntuales

K-RAS Leucemia mieloide aguda y linfoblastica, carcinoma tiroideo; melanoma

Mutaciones puntuales

N-RAS Carcinoma de vías genitouterinas y tiroides; melanoma

Mutaciones puntuales

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Ejercen un control sobre la proliferación de las células, ya sea deteniendo la progresión del ciclo celular o activando rutas que permitan la muerte programada, la perdida de la función es asociada con el cáncer.

Gen Tumor primario Función Propuesta Síndrome heredado

APC Colorrectal Se une con la catenina beta y actúa como factor de transcripción

Poliposis adenomatosa familiar

ARF Melanoma Activación del p53 (antagonista de MDM2)

Melanoma familiar

BRCA1, BRCA2 Mamario Reparación del DNA Cáncer mamario familiar

P16 (MTS1) Melanoma Inhibidor de CDK Melanoma familiar

TP53 Sarcomas, linfomas, etc.

Factor de transcripción (ciclo celular y apoptosis)

Síndrome de Li-Fraumeri

PTEN Mamario, tiroideo Fosfatasa PIP3 Enfermedad de Cowden

RB Retiniano Se une con E2F (regula la transcripción del ciclo celular)

Retinoblastoma

Importancia en la genética oncogénica: aun cuando un gen CRUCIAL como RB, TP53 carezcan de mutaciones o deleciones la función de ese gen puede afectarse por alteraciones en otros genes cuyos productos sean parte de las mismas vías que el gen crucial.

GENES DE REPARACION DEL DNA

Cuando el DNA es dañado existen mecanismos para repararlo, pero en las células cancerosas No es posible y se transmite a las células hijas. Las proteínas de reparación del DNA, mantienen su estructura, integridad, y aseguran que estas condiciones se transmitan a la siguiente generación. Estas proteínas actúan a diferentes niveles del ciclo celular.

Se necesitan 2 eventos mutacionales en los genes que codifican las proteínas de reparación del DNA para se presente un desarrollo tumoral.

Las células cancerosas son difíciles de distinguir de las normales al principio de la carcinogesis; ero al paso del tiempo estas células adquieren una serie de cambios que les brinda ventajas respecto a las demás, que permiten poco a poco desplazar a las células normales.

Aunque hay muchos tipos de cáncer todos comienzan debido a un tipo descontrolado de células anormales.

En algunos casos el tumor primario migra a nuevas partes del cuerpo donde produce tumores secundarios : METASTASIS.

La información para definir el proceso de carcinogénesis proviene fundamentalmente de estudios experimentales de inducción de cáncer en animales. Mostrando que ciertas sustancias eran capaces de provocar tumores malignos por si solas.

Estudios con microseries de DNA mostraron que el perfil de expresión genética puede suministrar información sobre las propiedades del tumor:

La progresión del tumor se relaciona con un cambio en la expresiones de genes particulares.

Se puede distinguir tipos de cáncer con base a su perfil de expresión genética.

El perfil de expresión puede rebelar la agresión probable (letalidad) del tumor.

Perfil de expresión puede arrogar indicios sobre la forma terapéutica de inducir la regresión del tumor.

Factores de Riesgo

El cáncer no tiene causa única es el resultado e la interacción de varios factores de riesgo, que son cualquier cosa que pueda aumentar la probabilidad de una persona para desarrollar cáncer.

FACTORES VINCULADOS AL ESTILO DE VIDA

ANTECEDENTES FAMILIARES Y FACTORES HEREDITARIOS

INFECCIONES CRONICAS

EXPOSICION A AGENTES FISICOS O QUIMICOS

El cáncer de colon un modelo de estudio de la carcinogénesis humana

Los tumores de colon representan unos de los pocos modelos en seres humanos en los que se han podido estudiar los cambios genéticos que lleva a una acumulación de anormalidades cromosómicas que tiene como resultado alteraciones funcionales en las propiedades mas fundamentales del epitelio colorrectal.

Secuencia de cambios genéticos:

1. Pólipo adenomatoso

2. Displasia

3. Cáncer

La APC (gen de la poliposis adenomatosa coli) es un gen supresor tumoral cuyas mutaciones conducen a un truncamiento prematuro de la proteína APC produciendo errores funcionales en el desarrollo de la poliposis adenomatosa familiar, síndrome autosomico donde se desarrollan miles de adenomas de colon y recto en segunda y tercer etapa de vida.

El hallazgo de muchos sitios distintos de cáncer, comparten los mismos defectos genéticos alteración en TP53, Rb, o RAS eleva la esperanza de que muchas neoplasias puedan tratarse con un medio común.

Métodos para combatir el cáncer:

Quimioterapias, radiación, matan grandes cantidades de células normales junto con las cancerosas tienden a causar efectos, utilidad curativa limitada para estados mas avanzados de cáncer.

Se espera que las estrategias de FUERZA BRUTA sean sustituida por TRATAMIENTOS DIRIGIDOS, basados en la información sobre biología molecular del cáncer. Atacando solo células cancerosas, dejando intactas a las células normales.

Quimioterapia y Radiación:

Inmunoterapia: