hautnah 2014 · 13:8–11DOI 10.1007/s12326-014-0102-8© Springer-Verlag Wien 2014

P.-G. SatorHautabteilung, Krankenhaus Hietzing, Wien

Biologika in der Psoriasistherapie

Die Fortschritte bei der Behandlung der Psoriasis dürfen nicht den Eindruck ver-mitteln, dass alle Probleme und Fragen der Psoriasis gelöst sind.

Die Psoriasis (. Abb. 1) ist mit ihren verschiedenen klinischen Formen eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen der Haut und zeigt eine Prävalenz von 1,5–2% in den industria-lisierten Ländern. Sie tritt bei der wei-ßen Bevölkerung deutlich häufiger auf als bei anderen ethnischen Gruppen. Die Krankheit zeigt sich bei Männern gering-fügig öfter als bei Frauen und kann auf-grund des unterschiedlichen Lebensalters bei der Erstmanifestation in zwei Typen eingeteilt werden:F  Typ I („early onset“) ist die früh ma-

nifestierte Psoriasis, d. h. Erkran-kungsbeginn vor dem 40. Lebensjahr,

F  Typ II („late onset“) ist die spät mani-festierte Psoriasis mit einer Erstmani-festation nach dem 40. Lebensjahr.

Die Typ-I-Psoriasis ist meist mit F  einem schwereren Verlauf, F  einer deutlichen Assoziation zu HLA-

Cw6, F  schlechterem Ansprechen auf die

Therapie und F  stärkerer familiärer Belastung

verbunden als Typ II.Pathogenetisch zeigt sich eine kom-

plexe immunologische Reaktion der Haut mit einer ausgeprägten entzündli-chen Komponente und einer epiderma-len Hyperproliferation mit einer gestör-ten Differenzierung der Keratinozyten. Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung, bei der genetische Faktoren und Umwelteinflüsse, wie F  Infekte,

F  Stress, F  Rauchen, F  Einnahme bestimmter Medikamente,

zusammenwirken. Derzeit wird von einem komplexen Zusammenspiel ver-schiedener genetischer Faktoren ausge-gangen. Aktuelle Studien zeigen eine As-soziation mit genetischen Variationen, die bei der Psoriasis wichtige Zytokinwe-ge betreffen, wie z. B. Tumornekrosefak-tor(TNF)-α und Interleukin(IL)-23.

Die Psoriasis wird heute als systemi-sche Erkrankung aufgefasst. Es handelt sich nicht allein um eine Erkrankung der Haut, sondern sie ist mit einer Reihe von Komorbiditäten assoziiert. Etwa ein Drit-tel der Psoriasispatienten leidet auch an einer Psoriasisarthritis. Auch die Präva-lenz von kardiometabolischen Erkran-kungen wie Herzkrankheiten, Überge-wicht, metabolisches Syndrom und Dia-betes mellitus, aber auch von Lymphomen und Depressionen ist bei Psoriatikern im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung deutlich erhöht. Es findet sich auch eine erhöhte Mortalität mit einer um etwa 3–4 Jahre verkürzten Lebenserwartung.

Die Erkrankung bedeutet für die be-troffenen Menschen eine meist jahrzehn-telange Beeinträchtigung vieler Aspekte des täglichen Lebens, verbunden mit F  einem großen persönlichen Aufwand, F  einer erheblichen Stigmatisierung

und F  sozialer Ausgrenzung.

Die sozioökonomischen Folgen sind ge-kennzeichnet durch F  die Chronizität der Erkrankung, F  eine daraus folgende Einschränkung

der Produktivität der Erkrankten so-wie auch durch

F  die nicht unerheblichen Therapie-kosten.

D Psoriasis beeinträchtigt nicht nur den Betroffenen selbst, sondern hat durch ihre Häufigkeit und die Komorbiditä-ten auch volkswirtschaftliche Folgen.

Daraus ergibt sich die Herausforderung, durch eine effiziente Therapie nicht nur die Psoriasis, sondern auch das Risiko der Begleiterkrankungen zu senken.

Therapie

Zur Behandlung der Psoriasis steht ein breites Spektrum von verschiedenen Stra-tegien zur Verfügung, die individuell auf jeden einzelnen Patienten zugeschnitten werden müssen. Jedoch besonders unter dem Aspekt, dass es sich bei der Psoriasis um eine Systemerkrankung handelt, ha-ben die Biologika in den letzten Jahren die Therapie der Erkrankung revolutioniert. Sie sind nicht nur in der Lage die Haut-manifestationen der Erkrankung zu min-dern, sondern können auch die Komor-biditäten günstig beeinflussen und somit die Lebensqualität der Patienten steigern. Die se gentechnisch hergestellten Thera-peutika greifen spezifisch an bestimmten Stellen von immunologischen Abläufen ein und blockieren bzw. verändern hier-mit diese immunologischen Reaktionen.

In Österreich zugelassene Präparate

Derzeit gibt es in Österreich vier Prä-parate, die zur Behandlung der Psoria-sis der Haut zugelassen sind. Drei gehö-ren zu der Gruppe der TNF-α-Blocker (Infliximab, Etanercept, Adalimumab). Bei einem Präparat handelt es sich um

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einen Interleukin(IL)-12/23-Antagonis-ten (Ustekinumab).

Die Biologika werden bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoria-sis eingesetzt, bei denen andere systemi-sche Therapien keinen ausreichenden Be-handlungserfolg gezeigt haben bzw. diese nicht vertragen wurden oder die Patienten die se aus gesundheitlichen Gründen nicht erhalten dürfen.

Vor Einleitung einer Biologikatherapie sollten schwere akute oder aktive chroni-sche Infektionen wie z. B. eine Tuberku-lose ausgeschlossen werden. Auch Patien-ten mit einer mittelschweren bis schweren Herzinsuffizienz sollten die TNF-α-Blo-cker nicht erhalten. Besondere Vorsicht ist außerdem bei Patienten geboten, die an weiteren Erkrankungen wie Maligno-men oder multipler Sklerose leiden. Hier müssen Nutzen und Risiken der Thera-pien sorgsam gegeneinander abgewogen werden.

Folgende Präparate stehen zur Verfügung:

InfliximabInfliximab (Remicade®) ist ein chimä-rer (Maus/Mensch) monoklonaler Anti-körper gegen TNF-α. Es ist ein Immung-lobulin(Ig)G1 mit humanen Sequenzen in den konstanten Regionen und muri-nen Sequenzen in den komplementari-tätsbestimmenden Regionen der leich-ten und schweren Ketten. Es bindet spe-zifisch sowohl an lösliches als auch trans-membranöses und rezeptorgebundenes TNF-α. Seine Serumhalbwertszeit be-trägt 8–9,5 Tage. Die Eliminationszeit beträgt bis zu 6 Monate. Es ist seit dem Jahr 2005 für die Psoriasis vulgaris und seit dem Jahr 2004 für die Psoriasisarth-ritis zugelassen. Infliximab wird intrave-

nös verabreicht mit einer Einzeldosis von 5 mg/kg KG bei der Psoriasis vulgaris. Die Verabreichungszeitpunkte sind Woche 0, Woche 2 und 6 und danach regelmäßig al-le 8 Wochen.

EtanerceptEtanercept (Enbrel®) ist ein humanes, re-kombinantes Fusionsprotein aus dem p75-TNF-Rezeptor-2 und der Fc-Domä-ne des IgG1. Als löslicher Rezeptor bindet und neutralisiert Etanercept freies TNF-α. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 4–5 Tage. Etanercept ist seit dem Jahr 2004 für die Psoriasis vulgaris, seit dem Jahr 2002 für die Psoriasisarthri-tis und seit dem Jahr 2008 für die Psoriasis vulgaris bei Kindern zugelassen. Etaner-cept wird subkutan verabreicht. Die Do-sis bei der Behandlung der Plaque-Pso-riasis beträgt 25 mg zweimal wöchentlich oder alternativ einmal 50 mg wöchentlich. Bei hoher Aktivität können initial 50 mg zweimal wöchentlich bis zu 12 Wochen verabreicht werden. Bei Kindern beträgt die Dosierung 0,8 mg/kg KG einmal wö-chentlich.

AdalimumabAdalimumab (Humira®) ist ein rekom-binanter, vollständig humaner, mono-klonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch TNF-α bindet. Adalimumab bindet so-wohl lösliches als auch membrangebun-denes TNF-α. Die Halbwertszeit beträgt etwa 14 Tage. Es ist seit dem Jahr 2007 für die Plaque-Psoriasis und seit dem Jahr 2005 für die Psoriasisarthritis zuge-lassen. Es wird subkutan verabreicht mit einer einmaligen Dosis von 80 mg am Behandlungsbeginn, gefolgt von 40 mg eine Woche später und dann 40 mg jede 2. Woche.

UstekinumabUstekinumab (Stelara®) ist ein rekombi-nanter vollständig humaner IgG1-Anti-körper. Er bindet mit hoher Spezifität und Affinität die gemeinsame p40-Unterein-heit der Zytokine IL-12 und IL-23. Somit unterbleibt die Ausreifung und Expansion von Th1- und Th17-Zellen. Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 20 Ta-gen. Es ist seit dem Jahr 2009 für die Be-handlung der Psoriasis vulgaris und seit dem Jahr 2013 für die Psoriasisarthritis zugelassen. Es wird mit einer Dosis von 45 mg subkutan verabreicht. Für Patien-ten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg steht eine Injektion mit 90 mg zur Verfügung. Das Verabreichungsinter-vall beträgt Woche 0, Woche 4 und dann alle 12 Wochen.

Therapieerfolg und -anpassung

Ein Therapieerfolg sollte nach 3 bis 4 Mo-naten evaluiert werden. Folgende Mög-lichkeiten einer Therapieanpassung ste-hen zur Verfügung: F  Dosissteigerung, F  Verminderung der Dosierungs-

intervalle, F  Kombination mit einem topischen

Medikament, F  Kombination mit einem systemischen

Medikament und F  Wechsel der Therapie.

Wichtig ist festzuhalten, dass beim Versa-gen eines Biologikums ein anderes durch-aus wirksam sein kann und eine Umstel-lung Sinn macht.

Therapierisiko

Für alle Präparate liegen mittlerweile Langzeitdaten vor, die ein günstiges Nut-zen/Risikoprofil für die kontinuierliche Therapie zeigen.

D Biologika werden seit über 10 Jahren in der Dermatologie, Gastro-enterologie und Rheumatologie mit starker Wirksamkeit und gutem Verträglichkeitsprofil eingesetzt.

Umfangreiche Daten aus Studien und Registern zeigen keinen Anstieg der Ge-samthäufigkeit maligner Erkrankungen

Abb. 1 9 Psoriasis ist mit ihren verschiede-nen klinischen Formen eine der häufigsten chronisch-entzünd-lichen Erkrankungen der Haut©

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und auch die Lymphominzidenz ent-spricht jener einer vergleichbaren Popu-lation. Es zeigt sich auch kein erhöhtes Ri-siko für schwerwiegende Infektionen. Ein eventuelles Risiko ist bereits durch die Grunderkrankung selbst sowie durch die Basistherapien erhöht.

Neue Therapieansätze

Um Patienten mit speziellen Erfordernis-sen und Komorbiditäten gerecht zu wer-den und den Therapieerfolg zu optimie-ren, ist eine zunehmende individualisier-te Behandlung der Erkrankung notwen-dig, aber auch zunehmend möglich. Zahl-reiche neue Therapieansätze sind in Ent-wicklung. Im Folgenden werden einige in-teressante Gruppen herausgegriffen, bei denen sich sehr vielversprechende Daten abzeichnen.

Small moleculesViele Daten gibt es zu den sog. Januski-naseinhibitoren (JAK-Inhibitoren). Sie sind oral verabreichte Medikamente, die auf folgende Weise wirken: Zytokine be-einflussen unterschiedliche intrazellulä-re Signalwege. Vielen Zytokinrezeptoren fehlt jedoch eine intrinsische Kinaseakti-vität. Sie sind stattdessen mit Tyrosinki-nasen, wie z. B. JAK, assoziiert, die extra-zelluläre Signale zum Nukleus weiterlei-ten können. Die JAK-Inhibitoren blockie-ren die Autophosphorylierung und Akti-vierung der JAK. Dadurch wird die Gen-transkription im Nukleus verhindert und in Folge die Aktivität von verschiedenen Zytokinen blockiert.

Tasocitinib. Ein Beispiel ist Tasociti-nib, das eine Präferenz für JAK vom Sub-typ 3 besitzt. Dadurch werden IL-2, IL-4, IL-15 und IL-21 blockiert. Es laufen Stu-dien für zahlreiche Indikationen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, Psoriasisarthritis, Nierentransplantation und Psoriasis. Die Daten für Psoriasis sind sehr vielverspre-chend. Interessant sind auch die Arbeiten einer topischen Anwendung von Tasoci-tinib, die erfolgversprechend erscheinen.

Da diese Substanzen mehrere Zytokine inhibieren, dürften sie auch bei Patienten wirken, die auf andere Substanzen nicht ansprechen.

IL-17-Inhibitor

Brodalumab. Ein Beispiel ist die Subs-tanz Brodalumab, ein humaner anti-IL-17 monoklonaler Antikörper, der sich gegen den IL-17-Rezeptor richtet, einen trans-membranen Rezeptor an z. B. Epithelzel-len, Endothelzellen, Fibroblasten, Chon-drozyten, Synovialzellen, Monozyten, neutrophilen Granulozyten und Lym-phozyten. Th17–Zellen und ihr IL-17 sind bei der Psoriasis dysreguliert und spielen daher eine Rolle. Derzeit läuft eine Phase-III-Studie. Die bisherigen Daten zeigen in unterschiedlichen Dosierungen ein fulmi-nantes Ansprechen der Patienten, bereits nach wenigen Wochen.

Secukinumab. Eine weitere Substanz ist Secukinumab, ein voll humaner IgG1-monoklonaler Antikörper gegen IL-17A. Es ist die erste Substanz aus dieser Grup-pe zu der es Phase-III-Daten gibt. In der FIXTURE-Studie wurde die Überlegen-heit zu Etanercept gezeigt. Die Patienten sprachen früher und länger an. Secukinu-mab wird demnächst erhältlich sein.

Fazit für die Praxis

Bei Patienten mit schwerer Psoriasis be-steht nicht nur ein erhöhtes Risiko für Ko-morbiditäten, sondern herkömmliche Systemtherapien weisen oft eine Limita-tion in der Langzeittherapie auf. Die Bio-logika stellen daher eine wertvolle Er-weiterung des therapeutischen Arma-mentariums dar. Umfangreiche Daten aus aktuellen klinischen Studien und Re-gistern weisen die Biologika bei korrek-ter Anwendung nicht nur als sehr wirk-sam, sondern auch als sehr sicher aus. Sie führen nicht nur zu einer langfristigen adäquaten Kontrolle der Krankheitsak-tivität, sondern auch zu einer Reduktion der Komorbiditäten.

Korrespondenzadresse

Dr. P.-G. SatorHautabteilung, Krankenhaus HietzingWolkersbergenstr. 1, 1130 WienÖsterreichpaul.sator@wienkav.at 

Zusammenfassung · Abstract

hautnah 2014 · 13:8–11DOI 10.1007/s12326-014-0102-8© Springer-Verlag Wien 2014

P.-G. Sator

Biologika in der Psoriasistherapie

ZusammenfassungBei Patienten mit schwerer Psoriasis besteht nicht nur ein erhöhtes Risiko für Komorbidi-täten, sondern herkömmliche Systemthera-pien weisen oft eine Limitation in der Lang-zeittherapie auf. Die Biologika stellen daher eine wertvolle Erweiterung des therapeuti-schen Armamentariums dar. Umfangreiche Daten aus aktuellen klinischen Studien und Registern weisen die Biologika bei korrekter Anwendung nicht nur als sehr wirksam, son-dern auch als sehr sicher aus. Sie führen nicht nur zu einer langfristigen adäquaten Kont-rolle der Krankheitsaktivität, sondern auch zu einer Reduktion der Komorbiditäten.

SchlüsselwörterKomorbidität · Small molecules · Interleukin-17 · Tumornekrosefaktor · Hauterkrankung

Biologics for psoriasis therapy

AbstractPatients with severe psoriasis not only have an increased risk of comorbidities but the routinely used systemic therapies also often show limitations in long-term therapy. There-fore, biologics represent a valuable addition to the therapeutic armamentarium. Extensive data from recent clinical studies and registries demonstrate that the correct use of biolog-ics is not only very effective but also very safe. Their use leads to adequate long-term con-trol of the disease activity and furthermore seems to reduce comorbidities.

KeywordsComorbidity · Small molecules · Interleukin 17 inhibitor · Tumor necrosis factor · Skin disease

Einhaltung ethischer Richtlininen

Interessenkonflikt.  P.-G. Sator gibt an, dass kein Inte-ressenkonflikt besteht. 

Der Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.©

 Priv

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